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1、阿维菌素的研究进展阿维菌素的研究进展浙江大学化学系浙江大学化学系陈关喜陈关喜2008.09 概概 述述1975年，日本年，日本Kitasato Institute（北里研究所）从土壤样（北里研究所）从土壤样品中分离得到品中分离得到 1株链霉菌，发现该菌株的发酵液有很高的驱肠株链霉菌，发现该菌株的发酵液有很高的驱肠道寄生虫活性，而且对哺乳动物的毒性很低，即使浓缩道寄生虫活性，而且对哺乳动物的毒性很低，即使浓缩8倍也倍也没有发现毒性。没有发现毒性。此后该菌株被送到美国此后该菌株被送到美国Merck（默克）公司进一步研究，（默克）公司进一步研究，1976年年Merck公司分离出一组具有驱虫活性的物质
2、，并将它公司分离出一组具有驱虫活性的物质，并将它命名为命名为Avermactin，中文名阿维菌素。，中文名阿维菌素。随着研究的深入，菌株的发酵单位从随着研究的深入，菌株的发酵单位从9mg/L提高到具有商提高到具有商业价值的业价值的500mg/L，1981年年Avermactin作为兽药投入市场，作为兽药投入市场，1985 年年Avermactin作为农药投入市场。最先进的菌株发酵单作为农药投入市场。最先进的菌株发酵单位已经超过了位已经超过了10000mg/L。Satoshi OhmuraPresident of the Kitasato InstituteProfessor of School
3、 of Pharmaceutical Sciences, Kitasato Universityv阿维菌素的发现及应用是继青霉素以来抗生素科学对人类阿维菌素的发现及应用是继青霉素以来抗生素科学对人类的又一巨大贡献的又一巨大贡献, 对全世界的农牧业生产起到了巨大的促对全世界的农牧业生产起到了巨大的促进作用。进作用。v我国从上世纪八十年代末开始阿维菌素的研究我国从上世纪八十年代末开始阿维菌素的研究 1996年登记了第一个阿维菌素原药，到目前为止，年登记了第一个阿维菌素原药，到目前为止，近近20家企业登记了阿维菌素原药家企业登记了阿维菌素原药 总产能达到总产能达到1000吨，占全球产量的吨，占全球产
4、量的80%强，预计在强，预计在未来的两年内产能达到未来的两年内产能达到1800吨吨 我国的最新研究成果显示，菌株的发酵单位已经超我国的最新研究成果显示，菌株的发酵单位已经超过了过了8500mg/L，达到国际先进水平。，达到国际先进水平。 阿维菌素的异构体阿维菌素的异构体阿维菌素的异构体阿维菌素的异构体AvermectinR1R2X-YA1aCH3C2H5CH=CHA1bCH3CH3CH=CHA2aCH3C2H5CH2-CH(OH)A2bCH3CH3CH2-CH(OH)B1aHC2H5CH=CHB1bHCH3CH=CHB2aHC2H5CH2-CH(OH)B2bHCH3CH2-CH(OH)其中：异
5、构体其中：异构体B1杀虫活性高、毒性低，在阿维菌素中的含量超杀虫活性高、毒性低，在阿维菌素中的含量超过过80%，特别是，特别是B1a杀虫活性最高杀虫活性最高 阿维菌素的分解与降解阿维菌素的分解与降解v 阿维菌素的光降解阿维菌素的光降解 v 阿维菌素的微生物降解阿维菌素的微生物降解 v 阿维菌素的水解阿维菌素的水解 阿维菌素的光降解阿维菌素的光降解 v阿维菌素在光照和氧气存在下很容易被分解，水中光降解半衰期为阿维菌素在光照和氧气存在下很容易被分解，水中光降解半衰期为12h；在土壤中，光照降解半衰期为；在土壤中，光照降解半衰期为21h；在环境中形成药膜后，太；在环境中形成药膜后，太阳光加速其分解，
6、导致半衰期仅为阳光加速其分解，导致半衰期仅为46h。v从经过光照射的阿维菌素中提取出从经过光照射的阿维菌素中提取出8,9-oxide Avermactin(即即8,9一氧一氧化物化物)，从阿维菌素化学结构上看的，从阿维菌素化学结构上看的C8=C9位置非常容易被氧化，因位置非常容易被氧化，因为为C8=C9是是1,3-二烯丙基碳，而且与一个醚基氧相连。二烯丙基碳，而且与一个醚基氧相连。v阿维菌素的光分解可能首先是发生氧化反应，即从非氧化态向氧化态阿维菌素的光分解可能首先是发生氧化反应，即从非氧化态向氧化态转变。其机理在于：当空气中的氧气受到紫外光等的能量激发时，处转变。其机理在于：当空气中的氧气受
7、到紫外光等的能量激发时，处于高能态，具有非常强的氧化性质，活性氧分子再经得失电子形成活于高能态，具有非常强的氧化性质，活性氧分子再经得失电子形成活性氧自由基，造成连锁反应，从而引起阿维菌素氧化降解。性氧自由基，造成连锁反应，从而引起阿维菌素氧化降解。阿维菌素光降解的对策阿维菌素光降解的对策避光保存避光保存添加抗氧化剂（比紫外光吸收剂能更好地抑添加抗氧化剂（比紫外光吸收剂能更好地抑制阿维菌素光分解），其中制阿维菌素光分解），其中BHA的作用最强，的作用最强，BHT也有很好的抗氧化作用。但是随着抗氧也有很好的抗氧化作用。但是随着抗氧化剂自身的氧化分解，其抑制效应会急速下化剂自身的氧化分解，其抑制效
8、应会急速下降。降。阿维菌素的微生物降解阿维菌素的微生物降解对其微生物降解报道甚少。有人从土壤中分离到一株对其微生物降解报道甚少。有人从土壤中分离到一株降解阿维菌素的菌株，研究了其降解特性、主要代谢降解阿维菌素的菌株，研究了其降解特性、主要代谢产物、降解机理产物、降解机理根据代谢产物的可能分子结构和已报道的阿维菌素降根据代谢产物的可能分子结构和已报道的阿维菌素降解途径，推测生物降解产物主要来自：解途径，推测生物降解产物主要来自：AC13位上齐墩果糖二糖基断裂，位上齐墩果糖二糖基断裂，C8至至C17位上的大环断裂位上的大环断裂和和C8a位上的杂环氧化；位上的杂环氧化；B. C13位上齐墩果糖二糖基
9、断裂和位上齐墩果糖二糖基断裂和C1位上酯键断裂。位上酯键断裂。 阿维菌素的水解阿维菌素的水解 浙江大学农药环境毒理研究所的研究表明浙江大学农药环境毒理研究所的研究表明 （未添加抗氧剂、紫外吸收剂、杀菌剂）（未添加抗氧剂、紫外吸收剂、杀菌剂）A. 阿维菌素在中性条件下比较稳定，水解很慢，在阿维菌素在中性条件下比较稳定，水解很慢，在酸性和碱性条件下水解很快，这可能与其分子中酸性和碱性条件下水解很快，这可能与其分子中具有酯具有酯(C1位位)和缩醛和缩醛(C13和和C4位位) 结构有关结构有关B. 水解速率随温度升高而加快水解速率随温度升高而加快阿维菌素在不同阿维菌素在不同pH缓冲液中的水解缓冲液中的
10、水解(25)阿维菌素在不同温度中的水解阿维菌素在不同温度中的水解(pH=7缓冲液缓冲液) 制剂进展制剂进展1 乳油乳油阿维菌素油膏、阿维菌素晶体阿维菌素油膏、阿维菌素晶体2 微乳剂微乳剂过渡品种过渡品种3 水乳剂、水分散剂水乳剂、水分散剂发展趋势、环保需求发展趋势、环保需求不仅要考虑光稳定性，还必须考虑水解、微生物降解稳定性不仅要考虑光稳定性，还必须考虑水解、微生物降解稳定性4 复配制剂复配制剂 协同作用、抗药性、稳定性协同作用、抗药性、稳定性5 包覆制剂包覆制剂蛋白质、聚合物、无机物包覆，微胶囊蛋白质、聚合物、无机物包覆，微胶囊缓释、防光降解、防水解缓释、防光降解、防水解 阿维菌素的衍生物阿
11、维菌素的衍生物伊维菌素伊维菌素 多拉菌素多拉菌素埃玛菌素埃玛菌素 伊维菌素伊维菌素 vMerck公司开发了伊维菌素公司开发了伊维菌素(Ivermactin, IVM ) , 1981年，年，IVM作为动物抗寄生虫药首先在法国上市，之后作为动物抗寄生虫药首先在法国上市，之后IVM迅速迅速成为使用最广泛的抗寄生虫药成为使用最广泛的抗寄生虫药, 也是目前使用最为广泛的也是目前使用最为广泛的阿维菌素类药物。阿维菌素类药物。v与阿维菌素相比与阿维菌素相比, 伊维菌素的杀虫活性基本不变伊维菌素的杀虫活性基本不变, 但对哺但对哺乳动物的机体组织有更强的渗透性和安全性乳动物的机体组织有更强的渗透性和安全性,
12、持效期更长持效期更长, 特别适用于一般口服驱虫剂难以到达的肌肉、器官和特殊特别适用于一般口服驱虫剂难以到达的肌肉、器官和特殊组织中的寄生虫防治。组织中的寄生虫防治。v伊维菌素由于伊维菌素由于C22=C23双键加氢还原成饱和状态后双键加氢还原成饱和状态后, 具有具有较强的稳定性和抗氧化能力较强的稳定性和抗氧化能力, 因而药效更加可靠。同时因而药效更加可靠。同时, 伊维菌素的毒性只有阿维菌素伊维菌素的毒性只有阿维菌素B1的一半左右。的一半左右。 多拉菌素多拉菌素 v1993年美国辉瑞公司年美国辉瑞公司( Pfizer) 利用突变的阿维菌素链霉利用突变的阿维菌素链霉菌生物合成了多拉菌素菌生物合成了多
13、拉菌素(Doramectin, DOR) 。v多拉菌素是新大环内脂类抗生素阿维菌素的第多拉菌素是新大环内脂类抗生素阿维菌素的第3代衍生物代衍生物, 它与伊维菌素的驱虫机制相同。它与伊维菌素的驱虫机制相同。v多拉菌素是利用突变生物合成方法在多拉菌素是利用突变生物合成方法在C25 位连接上环已基位连接上环已基, 即得到即得到25-环己基环己基- 5-O-脱甲基脱甲基-25-脱脱( 1-甲基丙酸甲基丙酸) 阿阿维菌素维菌素B1。v多拉菌素伊维菌素类产品比较多拉菌素伊维菌素类产品比较, 其抗寄生虫范围更广泛、其抗寄生虫范围更广泛、效果更好效果更好, 而且预防寄生虫再感染的有效时间更长，是目而且预防寄生
14、虫再感染的有效时间更长，是目前世界上效果最好、最有开发潜力的兽用抗寄生虫新药。前世界上效果最好、最有开发潜力的兽用抗寄生虫新药。 埃玛菌素埃玛菌素v在研究多拉菌素的制备过程中发现，通过直接在阿维菌素在研究多拉菌素的制备过程中发现，通过直接在阿维菌素产生菌的发酵生产工艺中添加某些特定的羧酸或其衍生物产生菌的发酵生产工艺中添加某些特定的羧酸或其衍生物的方法，的方法， 就有可能获得与阿维菌素有关的新化合物，现就有可能获得与阿维菌素有关的新化合物，现已探明，这些新化合物具有较高的杀寄生虫活性。已探明，这些新化合物具有较高的杀寄生虫活性。v从这些化合物出发，可以采用传统的化学结构改造反应更从这些化合物出
15、发，可以采用传统的化学结构改造反应更进一步地制备其衍生物进一步地制备其衍生物, 对对C4-位的改造研究较多位的改造研究较多, 其成其成功的衍生物也比较多。功的衍生物也比较多。v19941996 年年, Merck 公司从公司从60 多种多种AVM结构改造产结构改造产物中物中, 根据药物的临床疗效、药代动力学特征和药物的奶根据药物的临床疗效、药代动力学特征和药物的奶血分配特性筛选出血分配特性筛选出1 种新的阿维菌素类药物埃玛菌素，其种新的阿维菌素类药物埃玛菌素，其通用名为甲胺基阿维菌素苯甲酸盐。通用名为甲胺基阿维菌素苯甲酸盐。v有关阿维菌素类药物的研究越来越受到人们的重视有关阿维菌素类药物的研究越来越受到人们的重视v主要集中在兽药方面主要集中在兽药方面v尽管在对其衍生物的研究上取得了很大成功尽管在对其衍生物的研究上取得了很大成功, 但目前对其但目前对其构效的研究依然停留在定性的探讨上构效的研究依然停留在定性的探讨上, 还远未达到利用定还远未达到利用定量表达基团的活性参数来指导其结构的改造量表达基团的活性参数来指导其结构的改造
