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1、慢慢性咳嗽诊断与治疗性咳嗽诊断与治疗从一份典型病例谈起从一份典型病例谈起先从一份病历说起先从一份病历说起F/48岁，非吸烟，大学教师。因反复咳嗽岁，非吸烟，大学教师。因反复咳嗽4个月于个月于09年年11月就诊月就诊就诊前就诊前4个月以来，患者反复咳嗽，无痰或极少许白个月以来，患者反复咳嗽，无痰或极少许白色粘痰。咳嗽症状夜间加重。无喘息，无胸痛，无咯色粘痰。咳嗽症状夜间加重。无喘息，无胸痛，无咯血，无反酸和胸骨后烧灼感，无心悸。血，无反酸和胸骨后烧灼感，无心悸。既往有过敏性鼻炎病史既往有过敏性鼻炎病史20多年，未正规治疗。打喷嚏多年，未正规治疗。打喷嚏症状时轻时重，未引起重视。否认高血压、冠心病
2、等症状时轻时重，未引起重视。否认高血压、冠心病等病史。有过敏性鼻炎家族史。病史。有过敏性鼻炎家族史。本次就诊前曾多次在外院胸片（本次就诊前曾多次在外院胸片（-），血常规（），血常规（-），），通气功能检查通气功能检查FEV1/FVC 81%，FEV1% 84%，VcMax 91%。多种抗生素治疗效果欠佳。曾服。多种抗生素治疗效果欠佳。曾服“复方复方磷酸可待因（奥亭）磷酸可待因（奥亭）” 症状可稍好转，停药易再发症状可稍好转，停药易再发根据目前的情况，我们能够确定？根据目前的情况，我们能够确定？慢性咳嗽定义慢性咳嗽定义慢性咳嗽：以咳嗽惟一或主要症状，时间大于8周，胸部X线检查无明显异常咳嗽是机体
3、的防御反射，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但频繁剧烈的咳嗽对患者的工作、生活和社会活动造成严重的影响慢性咳嗽对生活质量的影响慢性咳嗽对生活质量的影响FrenchFrench CT CT, et al. Chest, et al. Chest 20022002; ;121(4)121(4): :1123-11311123-1131CQLQ总分值越高，表示生活质量受影响越大。慢性咳嗽患者总分值越高，表示生活质量受影响越大。慢性咳嗽患者经过治疗，经过治疗，CQLQ显著降低显著降低CQLQ分分值值P 0.001 30.563.33020406080治疗前治疗前 治疗后治疗后 慢性咳嗽慢性咳嗽对患者
4、生活质量的对患者生活质量的6个不同方面都有显著的影响个不同方面都有显著的影响 N=154 (M/38例, F/116例)慢性咳嗽对生活质量的影响慢性咳嗽对生活质量的影响FrenchFrench CT CT, et al. Chest, et al. Chest 20022002; ;121(4)121(4): :1123-11311123-1131身体不适身体不适心理问题心理问题躯体功能躯体功能3627189P0.001 情绪情绪P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001身体极度不适身体极度不适 恐惧体验恐惧体验2015105201510516128416128412963治
5、疗前治疗前治疗后治疗后治疗前治疗前治疗后治疗后治疗前治疗前治疗后治疗后生生活活质质量量各各方方面面得得分分Cynthia L, et al. Arch Intern Med, 1998;158: 1657-1661Cynthia L, et al. Arch Intern Med, 1998;158: 1657-1661慢性咳嗽慢性咳嗽对患者生活中行动、社交、睡眠、工作、家庭生活对患者生活中行动、社交、睡眠、工作、家庭生活以及娱乐休闲等方面都有显著的以及娱乐休闲等方面都有显著的影响影响(n=39)(n=39)慢性咳嗽对生活质量的影响慢性咳嗽对生活质量的影响总得分总得分 身体身体 心理心理 行动
6、行动 灵活度灵活度 躯体运动躯体运动 社会活动社会活动 交流交流 警戒行为警戒行为 睡眠和休息睡眠和休息 情感行为情感行为 饮食饮食 工作工作 家庭生活家庭生活 娱乐休闲娱乐休闲010203040*SIP 得分得分,%该患者慢性咳嗽的原因？该患者慢性咳嗽的原因？国外慢性咳嗽的主要病因国外慢性咳嗽的主要病因UACS、哮喘、哮喘、NAEB、GERD是最常见引起慢性咳嗽的是最常见引起慢性咳嗽的原因，来自多个国家的研究显示，上述原因，来自多个国家的研究显示，上述4种病因占总病因种病因占总病因的半数以上的半数以上Pratter MR. Chest 2006; 129: 59S62S ACCP循证医学指南
7、：循证医学指南： 慢性咳嗽的主要病因慢性咳嗽的主要病因对于非吸烟人群，慢性咳嗽的主要病因： UACS（上气道咳嗽综合征）（也称PNDS） CVA（咳嗽变异性哮喘） NAEB（非哮喘嗜酸粒细胞性支气管炎） GERD（胃食管返流病）其他外界刺激引起的慢性咳嗽： 吸烟 服用ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）Pratter MR. Chest 2006; 129: 59S62S国内慢性咳嗽的主要病因：国内慢性咳嗽的主要病因： 2010年流调数据年流调数据32.6%慢性咳嗽总体病因分布（n=764）全国慢性咳嗽病因频次分布全国慢性咳嗽病因频次分布(n=764)采用采用Fishers Exact Test
8、 检验，检验，P0.05。提示不同年龄层病因分布未见差异。提示不同年龄层病因分布未见差异 不同性别病因分布比较不同性别病因分布比较采用卡方检验，采用卡方检验，X2=6.307，P=0.279。提示不同性别间病因分布未见差异。提示不同性别间病因分布未见差异20102010年年 中国慢性咳嗽流调结论中国慢性咳嗽流调结论l我国慢性咳嗽常见病因为CVA、UACS、EB、AClCVA是国内慢性咳嗽的首位病因是国内慢性咳嗽的首位病因lUACS和EB也是我国各个地区慢性咳嗽的常见病因lAC并不少见，GERC比例不高(与美国相比)l少数慢性咳嗽患者存在双病因，同时存在ACEI咳嗽及其他少见病因(结核、支扩等)
9、常见慢性咳嗽病因归纳常见慢性咳嗽病因归纳咳嗽变异性哮喘（CVA）上气道咳嗽综合征（UACS，又称PNDS）嗜酸细胞性支气管炎（EB）变应性咳嗽（AC）胃食管反流性咳嗽（GERC）CVA概况概况定义： CVA是一种特殊的哮喘，咳嗽是其唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性临床表现： 主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈，夜间咳嗽为其重要特征，感冒、冷空气、灰尘、油烟等诱发或加重咳嗽CVAlCVA诊断标准慢性咳嗽，常伴有夜间刺激性咳嗽支气管激发试验阳性或PEF变异率20支气管扩张剂治疗有效支气管扩张剂治疗有效排除其它原因引起的慢性咳嗽lCVA的治疗CVA治疗原则与支气
10、管哮喘治疗相同。传统上，大多数患者只需要小剂量ICS，或加2激动剂即可，很少需要口服糖皮质激素治疗。LTRA可以用于CVA的治疗（循证医学B级证据）治疗时间不少于68周UACS概况概况UACS是引起慢性咳嗽的常见症因之一，UACS常常与鼻部疾病有关外，还与咽、喉、扁桃体的疾病有关，如变应性或非变应性鼻炎、慢性扁桃体炎、慢性咽喉炎等UACS诊断标准以咳嗽为主要临床表现，伴或不伴有鼻后滴流感鼻、咽、喉基础疾病史鼻镜下变应性鼻炎鼻黏膜表现为苍白或水肿，清涕或黏涕非变应性鼻炎鼻黏膜肥厚或充血样改变部分口咽部黏膜可见卵石样改变或咽后壁附有黏脓性分泌物影像学检查：慢性鼻窦炎患者表现为鼻窦黏膜增厚、鼻窦内出
11、现液平面等UACS治疗上，应针对病因治疗非变应性鼻炎血管舒缩性鼻炎全年性鼻炎普通感冒第一代抗组胺药及减充血剂EB概况概况一种以气道嗜酸细胞浸润为特征的非哮喘性支气管炎，气道高反应试验阴性，是慢性咳嗽的重要原因之一，主要表现为慢性咳嗽，对糖皮质激素治疗反应良好诊断标准慢性咳嗽，表现为多为刺激性干咳，或伴少量黏痰X线胸片正常肺通气功能正常，BHR阴性，PEF日间变异率正常痰细胞学检查嗜酸细胞比例2.5%排除其它嗜酸细胞增多性疾病口服或吸入糖皮质激素有效治疗通常采用ICS治疗，治疗持续4周以上初始治疗可联合口服GC（如：泼尼松1020 mg Qd35 d）EB定义： 因胃酸和其它胃、食道内容物反流或
12、少量误吸，导致以咳嗽为突出表现的临床综合征，属于胃食反流病的一种特殊类型，也是慢性咳嗽的常见原因之一GERC概况概况GERC诊断标准：慢性咳嗽时间8周以上部分病人可能有反酸、烧心的感觉24h 食管pH值监测Demeester积分12.70，和或SAP75% 通过病史和相关检查，排除CVA、EB、AC 等疾病抗返流治疗有效少部分合并或以非酸反流（如胆汁反流）为主的患者，其食道pH监测结果未必异常，此类患者可通过食道阻抗检测或胆汁反流监测协助诊断GERC治疗调整生活方式 制酸药：常选用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂促胃动力药：如多潘立酮等如有胃十二指肠基础疾病（慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠炎或溃疡）伴
13、有幽门螺杆菌感染患者均应进行相应的治疗 药物系统治疗要求3个月以上，一般需24周方显疗效。少数内科治疗失败的严重反流患者，可考虑抗反流手术治疗AC概况概况临床上某些慢性咳嗽患者，具有一些特应症的因素，抗组胺药物及糖皮质激素治疗有效，但不能诊断为CVA、变应性鼻炎或EB，将此类咳嗽定义为变应性咳嗽诊断标准：慢性咳嗽，多为刺激性干咳。常规肺通气功能正常，气道激发试验阴性具有下列指征之一有过敏性疾病史或过敏物质接触史变应原皮试阳性血清总IgE 或特异性IgE 增高咳嗽敏感性增高AC治疗抗组胺药必要时加用ICS或短期（35d）口服GCAC、EB、CVA、典型哮喘的比较慢性咳嗽病因诊断程序及治疗模式慢性
14、咳嗽病因诊断程序及治疗模式诊断原则：重视病史，包括耳鼻咽喉和消化系统疾病病史根据病史选择有关检查，由简单到复杂先检查常见病，后少见病如条件不具备时，根据临床特征进行诊断性治疗，并根据治疗反应确定咳嗽病因，治疗无效时再选择有关检查 治疗模式全面检查，最后治疗选择检查，程序治疗不作检查，经验治疗上述患者需要进一步做哪些检查？上述患者需要进一步做哪些检查？诱导痰检查支气管激发试验24h食道电极pH监测鼻咽镜或电子喉镜检查支气管镜检查及BALF检查其它？上述患者检查结果上述患者检查结果支气管激发试验 乙酰甲胆碱气道激发试验阳性 诱导痰检查 EOS比例 3.0%其它胸部HRCT 阴性该患者的诊断？该患者
15、的诊断？诊断诊断 CVA进一步认识进一步认识CVACVA与典型的支气管哮喘有什么区别？与典型的支气管哮喘有什么区别？ 特征典型哮喘CVA症状喘息、呼吸困难、咳嗽仅有咳嗽过敏性常见常见气道高反应性存在存在咳嗽反射敏感性正常或增加正常或增加对支气管扩张剂的反应反应良好反应良好对皮质激素的反应反应良好反应良好痰嗜酸粒细胞常见常见支气管组织嗜酸粒细胞一般一般气道平滑肌肥大细胞有有CVA和典型哮喘诱导痰嗜酸细胞和和典型哮喘诱导痰嗜酸细胞和ECP水平比较水平比较Allergy 2004: 59: 10551062CVA的气道炎症的气道炎症 Niimiet A, et al. Eur Respir J 19
16、98; 11: 10641069CVA和典型哮喘嗜酸细胞和和典型哮喘嗜酸细胞和ECP水平比较水平比较CVA的气的气道炎症道炎症 Niimi A，Eur Respir J 1998; 11: 1064CVA严重程度评分与严重程度评分与 血清血清ECP以及组织以及组织EOS明显相关明显相关白三烯浓度( ng/ml) p0.05CVA患者痰液中白三烯浓度显著高于正常人群患者痰液中白三烯浓度显著高于正常人群Brightling CE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 878 882CVA患者痰白三烯（患者痰白三烯（LTs）水平显著升高）水平显著升
17、高5.8611.1024681012正常正常人群人群CVA哮喘患者发生咳嗽的机制哮喘患者发生咳嗽的机制l 支气管痉挛支气管痉挛： 刺激信号通过平滑肌中牵张传入纤维引起平滑肌痉挛使气管腔狭窄 当PEF预计值下降超过 20% 20% 即可发生咳嗽 2 2 激动剂、白三烯受体拮抗剂激动剂、白三烯受体拮抗剂可缓解咳嗽可缓解咳嗽哮喘患者发生咳嗽的机制哮喘患者发生咳嗽的机制l炎症介质炎症介质: 气道慢性炎症，炎症细胞活化、产生、分泌、释放多种炎症介质(LTs、PG、BK等)可直接引起咳嗽l气道高反应气道高反应: 气道上皮损伤、脱落，使无髓鞘传入神经c纤维裸露释放神经肽，使轴索反射对刺激异常敏感 以上两者用
18、以上两者用ICSICS及及LTRALTRA均有良好控制作用均有良好控制作用哮喘与慢性咳嗽相伴随哮喘与慢性咳嗽相伴随Wei WL,et al. Chinese Medical Journal 2004;117(11):1726-8. 3961有慢性咳嗽症状有慢性咳嗽症状没有慢性咳嗽症状没有慢性咳嗽症状第一次喘息发作前第一次喘息发作前在随后的哮喘恶化期间在随后的哮喘恶化期间265816偶尔有咳嗽症状偶尔有咳嗽症状资料来源： Thorax, 2003; 58: 901907调查显示哮调查显示哮喘平均约引喘平均约引起起24.8%的慢性咳嗽的慢性咳嗽哮喘患者的慢性咳嗽哮喘患者的慢性咳嗽患者人数患者人数比
19、例比例（% %）Irwin et aIrwin et al l49492525Poe et alPoe et al1091093636Poe et alPoe et al1391393535Irwin et aIrwin et al l1021022424Hoffstein et alHoffstein et al2282282525O OConnell et alConnell et al87876 6Smyrnios et alSmyrnios et al71712424Mello et alMello et al88881414Marchesani et alMarchesani et
20、al92921414McGarvey et alMcGarvey et al43432323Palombini et alPalombini et al78785959Brightling et alBrightling et al91913131Simpson GSimpson G86866 6哮哮喘喘在在慢慢性性咳咳嗽嗽发发病病中中所所占占的的比比例例比比数数比比（OR）来自来自16个国家的个国家的36个中心参与的分析研究显示，哮喘病史与个中心参与的分析研究显示，哮喘病史与咳嗽（夜间咳嗽、无痰咳嗽、痰咳）有很强的相关性咳嗽（夜间咳嗽、无痰咳嗽、痰咳）有很强的相关性C. Janson, et
21、 al. Eur Respir J 2001; 18: 647654哮喘出现慢性咳嗽的危险性增加哮喘出现慢性咳嗽的危险性增加1.751.472.570123夜间咳嗽夜间咳嗽无痰咳嗽无痰咳嗽痰咳痰咳ACCP及国内慢性咳嗽的诊疗指南均提出：对于慢性咳嗽的患者，应该考虑哮喘是最常见的潜在病因之一对怀疑CVA的患者，若应用体格检查、常规通气功能检查等方法无法确定，可应用乙酰甲胆碱吸入激发试验明确诊断。而对于CVA而言，只有经特异的抗哮喘治疗咳嗽才能有效的缓解。若无法确诊可进行经验性治疗哮喘与慢性咳嗽哮喘与慢性咳嗽本病例已确诊后的治疗本病例已确诊后的治疗 与与 随访随访口服口服GC ？ICS ？LABA
22、+ICS ？LTRA ？茶碱茶碱 ？抗胆碱能药物抗胆碱能药物 ？抗生素治疗？抗生素治疗？LTRA 对对CVA患者咳嗽症状的改善作用患者咳嗽症状的改善作用Figure 1. Mean percentage improvement from baseline in cough frequencySheldon L. Spector, and Ricardo A. Tan Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93:232236炎症细胞炎症细胞肥大细胞肥大细胞嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞淋巴细胞淋巴细胞树突状细胞树突状细胞巨噬细胞巨噬细胞中性粒细胞中性粒细胞组织细胞组织细胞气道上
23、皮细胞气道上皮细胞气道平滑肌细胞气道平滑肌细胞气道内皮细胞气道内皮细胞纤维母细胞和肌成纤纤维母细胞和肌成纤维细胞维细胞气道神经细胞气道神经细胞炎症介质炎症介质趋化因子趋化因子半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯细胞因子细胞因子组胺组胺一氧化氮一氧化氮前列腺素前列腺素效应效应支气管痉挛支气管痉挛血浆渗出血浆渗出粘液分泌粘液分泌气道高反应性气道高反应性气道重塑（平气道重塑（平滑肌增生和胶滑肌增生和胶原沉积）原沉积）CVA及典型哮喘患者的气道炎症及典型哮喘患者的气道炎症Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management an
24、d Prevention 2006哮喘、哮喘、CVA与与ASMLTD4 与与ASM 细胞的生长细胞的生长3H-脱脱氧氧胸胸腺腺嘧嘧啶啶苷苷的的结结合合（为为基基线线的的倍倍数数）3H-脱脱氧氧胸胸腺腺嘧嘧啶啶苷苷的的结结合合（为为基基线线的的倍倍数数）0 0.1 1 10单独的EGF1.0ng/mLLTD4(M)*+EGF1.0ng/mL8060402000 0.1 1 10单独的LTD41.0g/mLEGF(ng/mL)*+EGF1.0ng/mL806040200*Panettieri RA, Tan EM, Ciocca V, et al. Am J Respir Cell Mol Bio
25、l. 1998;19(3):453-61.LTRA 抑制抑制ASM的生长的生长单独的单独的EGF1 ng/mlEGF+普仑司特普仑司特1M+ EGF1.0ng/mL+ 普仑司特 1M3H-脱脱氧氧胸胸腺腺嘧嘧啶啶苷苷的的结结合合（为为基基线线的的倍倍数数）Panettieri RA, Tan EM, Ciocca V, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 1998;19(3):453-61.0 0.1 1 10806040200+EGF1.0ng/mLLTD4(M)*LTRA 抑制人气道平滑肌的收缩抑制人气道平滑肌的收缩收收缩缩（10 M卡卡巴巴胆胆碱碱）对照对
26、照普仑司特普仑司特0.3M扎鲁司特扎鲁司特0.3M泊比司特泊比司特1MPanettieri RA, Tan EM, Ciocca V, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 1998;19(3):453-61.LTD4(-log M)10 9 8 7 6 5100806040200LTRA和和GC对慢性抗原刺激引起胶原沉积的影响对慢性抗原刺激引起胶原沉积的影响Henderson WR Jr, Chiang GK, Tien YT, Chi EY, Reversal of allergen-induced airway remodeling by CysLT1 re
27、ceptor blockade, Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):718-28 LTRA和和GC对慢性抗原激发的气道杯状细胞化生对慢性抗原激发的气道杯状细胞化生的影响的影响Henderson WR Jr, Chiang GK, Tien YT, Chi EY, Reversal of allergen-induced airway remodeling by CysLT1 receptor blockade, Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):718-28 哮喘（包括哮喘（包括CV
28、A）患者气道炎症、气道）患者气道炎症、气道重塑及重塑及LTRA 的作用的作用炎症可以诱发气道重塑白三烯诱发气道平滑肌的增生、纤维化，并且调节细胞因子和趋化因子的分泌咳嗽可能与这些结构变化有关皮质激素对ASM细胞增生和胶原沉积作用较弱LTRA可使人ASM的生长和气道的纤维化程度降低，并减少由变应原所诱导的细胞因子的分泌lCVA是目前国内外慢性咳嗽的主要病因之一是目前国内外慢性咳嗽的主要病因之一l慢性咳嗽治疗应按照方案或指南进行规范化诊疗慢性咳嗽治疗应按照方案或指南进行规范化诊疗l引起慢性咳嗽的引起慢性咳嗽的CVA与典型哮喘具有相同的病理和与典型哮喘具有相同的病理和病理生理过程。慢性咳嗽患者多数存在气道炎症病理生理过程。慢性咳嗽患者多数存在气道炎症l哮喘病人出现慢性咳嗽与多种因素有关哮喘病人出现慢性咳嗽与多种因素有关l白三烯是重要的炎症介质，同时还与其它细胞因子白三烯是重要的炎症介质，同时还与其它细胞因子或炎症介质相互作用。或炎症介质相互作用。CVA的治疗应针对性治疗的治疗应针对性治疗 气气道慢性炎症道慢性炎症总总 结结谢谢！谢谢！
