《PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松》由会员分享，可在线阅读，更多相关《PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松（86页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松2抗菌药物选择压力PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松3PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松4青霉素G青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁非典型碳青霉烯类:泰能-内酰胺类单环类:氨曲能氧头孢烯类PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松5PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松6RespiratoryAgentsMoxifloxacinGatifloxacinGrepafloxacin
2、*Sparfloxacin*GemifloxacinQuinoloneGenerationsAdaptedfromAnderssonMI,MacGowanAP.JAntimicrobChemother.2003;51(supplS1):1-11.*WithdrawnfrommarketGram-negativeSystemicsBroad-spectrumSystemicsCiprofloxacinOfloxacinTrovafloxacin*Temafloxacin*Levofloxacin19601994TODAYNalidixicAcidCinoxacinNorfloxacinUrina
3、ryAgentsPKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松7PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松8其它抗菌药物n磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。n万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。n替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。n利奈唑胺PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松9其它抗菌药物n四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等n林可霉素类：林可霉素、克林霉素等n多粘菌素类：多粘菌素BPKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松10
4、AmphotericinB(1958)GriseofulvinNystatin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazoleL-AmBABCDABLCVoriconPosaconXMPSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin抗真菌药物PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松11革兰阳性菌革兰阴性菌细菌分类、命名及药敏报告革兰染色：丹麦ChristainGram(1884)PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松12区分酵母样或霉样两大类菌PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松14金葡菌耐药性的
5、发展历程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin19401960s1990s1996Superbugs2002PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松15氨基糖苷类
6、抗生素诱导耐药性例数治疗初期病原菌耐药率治疗过程中病原菌耐药率氨基糖苷类抗生素8901第三代头孢菌素31019PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松16来自W.H.O的警告由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断增长。(ReutersHealthInformationSept.12,2001）PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松17抗生素疗效的评价1.临床疗效：即临床治愈率/有效率。2.病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。n n目前认为病原菌的清
7、除率更为重要，n n感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松18n n根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；n n防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松19抗菌药物的药代动力学n抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。n抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。时间浓度静态的方法用于评价抗生素的体
8、内活性并非完全适当V PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松21评价抗菌药物治疗作用的PK参数nPeakmg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peakserum(plasma）concentration）nCmaxmg/L：最高血药浓度（maximumplasmaconcentration）ntmaxh：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）nT1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（eliminationhalflifeofdrug）nAUCmg h/L：药时曲线
9、下面积（areaundertheplasmaconcentrationtimecurve）nVdL：表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松22评价抗菌药物治疗作用的PD参数nMICmg/L：最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90,MICmode,MICrangenMBCmg/L：最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurvenMPCmg/L：防突变浓度（m
10、utantpreventionconcentration）MSW,突变选择窗(mutantselectionwindow)，即MIC与MPC之间的浓度范围PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松23评价抗菌药物PK/PD相关参数nAUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值nPeak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括PeakSconc./MIC，PeakTconc./MICnCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值nTimeMIC(TMIC)（1）timeaboveMIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维
11、持时间占给药间隔时间的百分率（%）PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松24PK/PDparameters（g/mLg/mL）CmaxCmaxMICMICMICTimeaboveMICTimeaboveMICCmax/MICCmax/MICAUC/MICAUC/MICAUCAUCBCBCPKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松25根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类n浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagentsn时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagentsPKPD在合理使用抗生素中的意义
12、俞云松26抗生素疗效的PK/PD参数时间依赖性血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松27n抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。n当血药浓度致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。n对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松28时间依赖性抗菌药物n-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，
13、及林可霉素类n评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用timeMIC%表示，%timeMIC若 40%-50%可达满意杀菌效果%timeMIC若 60%-70%表示杀菌效果很满意PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松29%TMIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素3540%6070%碳青霉烯类20-30%40-50%P
14、KPD在合理使用抗生素中的意义俞云松30TMIC与疗效的关系n对于-内酰胺类药物，%TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。n n青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松31PK/PDparameters（g/mLg/mL）CmaxCmaxMICMICMICTimeabov
15、eMICTimeaboveMICBCBC MICMIC升高：升高：时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松32MIC对抗生素PD的影响nMIC升高：n浓度依赖性抗生素：Cmax/MICAUC0-24h/MIC明显降低PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松33图6静脉给予美平或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系S.RangarNorrby,etal.世界医学杂志.1998;2(7):59-62.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌流感嗜血杆菌奇异变形杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌美平亚胺培南小时小时
16、浓度浓度 g/ml g/mlPKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松34美平0.5gq8h,iv60min,药时曲线住友制药内部资料PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松35美平0.5gq8h,iv60min,对不同细菌的TimeMIC(%)李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)TimeMIC(%)铜绿假单胞菌(268)23.3h41.5%不动杆菌属(211)14.3h54%大肠埃希菌(365)0.0318h100%肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100%阴沟肠杆菌(96)0.256.3h79%PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云
17、松36美平1g,q12h,iv60min药时曲线住友制药内部资料PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松37美平1g,q12h,iv60min对不同细菌的TimeMIC(%)MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)TimeMIC(%)铜绿假单胞菌(268)24.3h35.9%不动杆菌属(211)15.3h44.3%大肠埃希菌(365)0.03110.3h85.8%肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8%阴沟肠杆菌(96)0.257.3h60.9%李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松38美平0.5gq8h,iv60min,对
18、不同细菌的TimeMIC(%)2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测MIC90(mg/L)TimeaboveMIC（h)TimeMIC(%)铜绿假单胞菌（123）81.5h18.8%鲍曼不动（88）42.4h29.6%美平1g,q12h,iv60min对不同细菌的TimeMIC(%)MIC90(mg/L)TimeaboveMIC(h)TimeMIC(%)铜绿假单胞菌（123）82.4h19.8%鲍曼不动（88）43.3h27.6%PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松39美平对细菌MIC=4mg/L时的%TMIC给药方案TimeaboveMIC（h）TimeMIC(%)0.5gq6h,iv6
19、0min2.4h39.8%1.0gq8h,iv60min3.3h41.5%1g,q8h,iv2h3.9h48.3%2g,q12,iv2h4.9h40.6%*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松40对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如铜绿假单胞菌,美平可采用以下给药方案给药方案TimeaboveMIC(h)%TMIC2g,q8h,iv1h3.341.5%美平2g,q8h,iv1h药时曲线PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松41如何将PK/PD应用于临床?n252-patswithCAInSerumCrMICdistribution%TMICdis
20、tributionandDeterminingthetheprobabilityofprobabilityoftargetattainmenttargetattainmentMEPMMICdistributionagainstE.coliMPEMbloodconcentrationtrendDose1000mg:ByeachdosagePKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松45Vd（Volumeofdistribution）Log-gaussiondistribution22.002.98%TMIC=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)MICCustomdist
21、ributionf（Fractionunbound）Uniquedistribution2-5(95-98%)CL（Clearance）Log-gaussiondistribution14.881.54KutiJL,etal:JClinPharmacol,43,1116-1123,2003Dose500mg1000mgDI（DosingInterval）12hr,8hr,6hrCrystalBall2000PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松46蒙特卡洛模型n根据抗菌药物血药浓度变化和细菌MIC分布的总集数据，用计算机对1000例-10000例的血药浓度变化及MIC进行模拟，并将它们各种组合
22、，计算获得抗菌药物有效性的条件n获得%TMIC达到30%或50%的概率，对药物及其给药方法的有效性进行定量评价。n无论血药浓度变化，还是细菌MIC值变化，各病例都显示不同数值的分布集合，因此根据分布情况，更准确地预测疗效PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松47MEPM:MEPM:P.aeruginosaP.aeruginosa500mgq12h500mgq12hiv30miniv30minJpn.J.Antibiotics58:159-167,2005PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松48MEPMMEPM: :P.aeruginosaP.aeruginosa500mgq12hvs1000
23、mgq12h500mgq12hvs1000mgq12hIv30minIv30minJpn.J.Antibiotics58:159-167,2005PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松50MEPM:MEPM:P.aeruginosaP.aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12h500mgq12hvs1000mgq12hvs500mgq8hvs500mgq8hiv30minJpn.J.Antibiotics58:159-167,2005PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松51%TMIC的最大化n增加每次给药量n增加每日给药次数n延长点滴时间或持续给药u选择充足的用量：安全性
24、高的药物u选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松52n增加剂量可增加%TMICn效果费用比-不是首先推荐的方法n-内酰胺药的每次给药量加倍nCmax大幅度提高n但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加A.增加给药剂量PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松53A,增加每次给药量n通过增加每次给药量可增加%TMICn效果费用比上-不是首先推荐的方法。-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松54B,增加每日给药次数n增加每日
25、给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松55美平0.5g,q6h与1g,q8h给药时的临床效果比较MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h%TMIC43.91%45.77%治疗结果美平P值0.5g,q6h（36例）1g,q8h（39例）体温正常化所需时间的中值，日3.03.00.476白血球正常化所需时间的中值，日4.04.50.927临床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.P
26、KPD在合理使用抗生素中的意义俞云松56美平0.5g,q6h与1g,q8h给药时n两种给药方法的%TMIC同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。n5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，0.5g,q6h在整个治疗期美平的总给药量较少（13gvs18g；p0.05）但有效率与1g,q8h相同Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松57美平和亚胺培南0.5g,q6h给药时得到%TMIC为30%、50%、100%的TargetAttainment%（T
27、A%）Kuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,2004:24(1):8-15.细菌30%TMIC50%TMIC100%TMICMEPMIPMMEPMIPMMEPMIPM大肠杆菌10010010010010094肺炎克雷白氏杆菌100100991009991阴沟肠杆菌1001001001009571粘质沙雷菌999999999757鲍氏不动杆菌838979883160铜绿假单胞菌939287874727MEPM=美平；IPM=亚胺培南PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松58n结果表明，TA30%、50%，美平和亚胺培南对所有的细菌都同等，但TA100%，对肠内细菌科和铜绿
28、假单胞菌，美平比亚胺培南的数值更高。疗效相似。为了使%TMIC最大化，并抑制耐药性菌的出现，应该选择TA100%更高的美平？。美平和亚胺培南0.5g,q6h给药时得到%TMIC为30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松59DrusanoGL.ClinInfectDis,2003,36(S1):42-50DrusanoGL.ClinInfectDis,2003,36(S1):42-50InfusiontimeDose0.5g1.0g2g0.572.582.589.4176.085.191.2282.689.194.4387.99
29、3.496.7n2000subjectn8096-isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabasenMeropenem0.5-1-2gq8hnMaximalcellkill(TMIC40%)C,延长点滴时间或持续给药PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松60美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度100.010.01.0MIC g/mL30分钟点滴3小时点滴TMIC增加30Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Ph
30、armacotherapy,2003;23(8):988-91.PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松61美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达到概率%（TA%）达到TMIC的概率%（TA%）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌82.585.189.193.4DrusanoG.Unpublish
31、ed.经许可使用PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松62获得美平%TMIC达到40%的TA%1g,q8h,0.5、1、2或3小时点滴n甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）n肺炎克雷白氏杆菌n阴沟肠杆菌n粘质沙雷菌n鲍氏不动杆菌n铜绿假单胞菌各给药方法均同等3小时点滴给药有显著性优势对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松63D.改变给药方法-克服细菌耐药的限制nForthetreatmentofinfectionscausedbypathogenswithi
32、ntermediateresistance,a3-hinfusionof2gofmeropenemevery8hcanprovideconcentrationsinserumabovetheMICof16microg/mlforalmost60%ofan8-hinterval.美罗培南对VAP3hiv的药效学JaruratanasirikulS,SriwiriyajanS,PunyoJ.AntimicrobAgentsChemother.2005Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者MIC=16mg/L%TMIC2g,q8h,点滴3h57.89%24.26%,PKPD在合理使用抗生素
33、中的意义俞云松64美平3小时点滴给药有效的临床病例2g,q8h,3h点滴%TMICMDR洋葱伯克雷尔德氏40%100101MIC=16g/mL g/mLKuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松65给药方案改变药效学PharmacodynamicEvaluationofExtendingtheAdministrationTimeofMeropenemusingaMonteCarloSimulationLomaestroBM,etal.AAC2005,49:461463PKPD在合理使用抗生素中的意义
34、俞云松66n对美平的MIC为8g/mL及16g/mL的中介和耐药株也能够治疗n增加%TMIC，使PD最大化的有效手段n提高效果费用比延长点滴时间PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松67OPTAMATheOptimizingPharmacodynamicTargetAttainmentusingtheMYSTICn北美、南美、北欧、南欧和东欧n根据各地区的抗菌药敏感性数据和药代动力学数据，使用蒙特卡洛模拟，作为对感染症经验治疗时选择决定最佳的抗菌药及给药方法的工具n大肠杆菌、肺炎克雷白氏杆菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌nMIC分布来自2002年MYSTIC（MeropenemYearlySus
35、ceptibilityTestInformationCollection)Kuti,JL.,etal.AntimicrobAgentsChemother,2004;48(7):2464-70.PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松68抗菌药对各种细菌达到40%TMIC的概率（TA%）Kuti,JL.,etal.AntimicrobAgentsChemother,2004;48(7):2464-70.抗菌药TA（%）大肠杆菌肺炎克雷白氏杆菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌美平1gq8h1001008891亚胺培南1gq8h100999289敏感性数据引自MYSTIC2002PKPD在合理使用抗生素中的意
36、义俞云松69对铜绿假单胞菌的抗菌药敏感性达到40%TMIC的概率（TA%）Kuti,J.L.,etal.AntimicrobAgentsChemother,2004;48(7):2464-70.抗菌药与给药方法敏感性率(临界点)TA(Targetattainment)%美平1gq8h92(4g/mL)91亚胺培南0.5gq6h87(4g/mL)88敏感性数据引自MYSTIC2002PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松70对院内肺炎致病菌的达到各%TMIC的概率（TA%）%TMIC2030405060708090100抗菌药各%TMIC的TA%美平1gq8h98.297.997.897.396
37、.193.890.785.678.2亚胺培南1gq8h99.898.798.497.695.490.483.275.567.3PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松71碳青霉烯治疗院内肺炎的致病菌的有效性n研究北美几家医院中的NP的所有致病菌n抗菌药PD:%TMIC碳青霉烯药为40%头孢菌素药为6070%青霉素药为50%AUC/MIC新喹诺酮类125nTA%美罗培南1gq8h或亚胺培南1gq8hTA%为98%头孢他啶1gq8h2gq8h的TA%为4957%和6378%头孢吡肟1gq12h2gq12h的TA%为7091%哌拉西林/三唑巴坦4.5gq8h的TA%为92%n院内肺炎致病菌，碳青霉烯获
38、得最优异的TA%，有望得到更高的有效性PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松72MIC50MIC900.0320.12MIC50MIC900.1251肠杆菌科PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松73某先生，男，72岁，前列腺穿刺术后，出现发热，血白细胞增高。送血培养，给头孢曲松2.0BID给药后第四天出现烦躁，意识不清，颈抵抗，腰穿，脑脊液中白细胞增高，中性分类增高。诊断：败血症化脓性脑膜炎血培养：大肠埃希菌（ESBL）治疗用何种抗菌药物？PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松74药代动力学的特点保证其每天用药一次100906040201086421.610.80.60.40.2004812
39、24时间(小时)MIC90金黄色葡萄球菌MIC90表皮葡萄球菌粪肠球菌替考拉宁血清浓度(mg/ml)3mg/kgIV6mg/kgIV3mg/kgIMN=6健康者VerbistL,TjandramagaB,etal.AntimicrobAgentsChemother1984;26(6):881-886.每次注射量每次注射量:6:6mg/kgmg/kg（400400mg)mg)前前3 3剂剂*每每1212小时用药小时用药1 1次次, ,以后每以后每2424小时用药小时用药1 1次次*包括金葡菌心内膜炎等包括金葡菌心内膜炎等*必要时可在下一次用药前测定血药浓度必要时可在下一次用药前测定血药浓度 D1
40、D1D2D2D3D3D4D4D5.D5.T T0 0TT1212TT2424TT4848TT7272TT96966mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg6mg/kg测定测定*IVIV负荷剂量负荷剂量* *IVIV或或 IMIM治疗治疗成年人:简单灵活的给药方案可使血清谷浓度 10mg/L他格适现行产品说明书PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松76肾功能损害情况下的剂量调整n剂量调整从治疗的第4天开始n对于严重感染，血清的谷浓度不应低于10mg/L肌酐清除率剂量调整40-60ml/min正常剂量的1/2
41、，q24h或正常剂量，隔天一次MICp增加药物剂量p缩短给药间隔/增加给药频率p延长点滴时间或持续给药n改变给药方法,有助于克服细菌耐药的限制PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松78浓度依赖性抗生素n对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。n这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。n但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。timetimeE Ef ff fe ec ct tPK/PDPK/PDPKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松79浓度依赖性抗菌药物n喹诺酮类，氨基糖
42、苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑n评价本类药物PK/PD相关参数：AUC/MIC（AUIC） 125或Peak/MIC 10-12.5Cmax/MICPKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松80AUC/MIC环丙750mg左氧500mg加替400mg莫西400mg(188377)(65212)(24149)(2044)050100150200250300350400GrantE.,NicolauDP,AntibioticforClinicians1999;3(Suppl1):21-28肺炎链球菌AUC/MICPKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松81MPC-防细菌变异浓度MPC（Muta
43、ntPreventionConcentration)n药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小n实验表明MPC通常高于MIC4-8倍n应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松82防突变浓度(MPC)nMPC是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度n实验表明MPC通常高于MIC4-8倍n应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生HansenGTetal.An
44、timicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松83突变选择窗口(MSW)敏感菌株被抑制敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖耐药菌株选择性增殖服药后时间MICMPCMSW血清或组织中药物浓度10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株免疫功能受损免疫功能健康感染被清除播散爆发流行MIC野生株耐药突变株在自身免疫系统的帮助下感染被清除X感染被清除MPC耐药突变株的选择性扩增PKPD在合理使用抗生素中的意义俞云松86莫西沙星400mg血清浓度与MPC的关系（对于肺炎链球菌）WiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.MIC90=0.25mg/LMPC90=2mg/L时间（时间（h h）血血清清浓浓度度（ mmg g/ /L L ）
