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1、在设计合成路线时，合成任务往往包含有骨架和在设计合成路线时，合成任务往往包含有骨架和官能团两方面的变化，在解决问题时，应优先考官能团两方面的变化，在解决问题时，应优先考虑分子骨架的形成，因为官能团是连在骨架上，虑分子骨架的形成，因为官能团是连在骨架上，若不把骨架建立起来，官能团则成若不把骨架建立起来，官能团则成“无源之水，无源之水，无木之本无木之本”。从原料合成指定结构的化合物，使链增长是合成从原料合成指定结构的化合物，使链增长是合成工作中一个重要课题。链增长的反应很多，下面工作中一个重要课题。链增长的反应很多，下面重点讨论在合成中用得较多的一些反应。重点讨论在合成中用得较多的一些反应。 有机
2、金属化合物的反应增长碳链有机金属化合物的反应增长碳链Grignard试剂参与的加成反应试剂参与的加成反应 Grignard试剂参与的取代反应试剂参与的取代反应 烃化反应增长碳链烃化反应增长碳链 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应碳原子上的烃化反应碳原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应 FriedelCrafts反应反应 烃化烃化酰化酰化迈克尔（迈克尔（MichaelMichael）加成）加成有机金属试剂包括范围很广泛，在合成中用得较多有机金属试剂包括范围很广泛，在合成中用得较多的有机金属化合物有的有机金属化合物有Mg,Zn,Cd,Li,Al,Na等的有机等的有机化合物，其中以
3、有机镁化合物用途最广化合物，其中以有机镁化合物用途最广 有机金属化合物中的碳有机金属化合物中的碳-金属键，由于金属电负性金属键，由于金属电负性小，成键电子对偏向电负性较大的碳原子，小，成键电子对偏向电负性较大的碳原子，碳带负碳带负电荷电荷。因此，有机金属化合物是一种很好的亲核试。因此，有机金属化合物是一种很好的亲核试剂，用它对羰基化合物加成是增长碳链的重要方法剂，用它对羰基化合物加成是增长碳链的重要方法之一之一 Grignard试剂的制备需要在无水无氧的条件下进行。试剂的制备需要在无水无氧的条件下进行。脂肪族和芳香族得单卤代烃一般都能够形成脂肪族和芳香族得单卤代烃一般都能够形成Grignard
4、试剂，其中碘代烃的反应最为容易，溴代烃次之，氯试剂，其中碘代烃的反应最为容易，溴代烃次之，氯代烃最慢。一般制备方法是：代烃最慢。一般制备方法是：将镁屑加入干燥的反应将镁屑加入干燥的反应瓶中，加入新蒸的无水乙醚或四氢呋喃，使之刚好覆瓶中，加入新蒸的无水乙醚或四氢呋喃，使之刚好覆盖镁屑，并加入少许碘做催化剂，搅拌下滴入无水乙盖镁屑，并加入少许碘做催化剂，搅拌下滴入无水乙醚稀释过的卤代烃，反应即可发生醚稀释过的卤代烃，反应即可发生。我们来复习我们来复习一下吧一下吧另外，也可用另外，也可用Grignard交换法制备交换法制备Grignard试剂。试剂。当采用链状单取代末端炔烃或含有活泼氢的其他化当采用
5、链状单取代末端炔烃或含有活泼氢的其他化合物，合物，R的电负性大于的电负性大于R，时，不能向生成物的方向，时，不能向生成物的方向进行。进行。以上反应中，以上反应中，Mg X都移向电负性小的原子或基团，都移向电负性小的原子或基团，我们可以用我们可以用Lewis酸碱理论解释，即强的酸碱理论解释，即强的Lewis酸可酸可置换弱的置换弱的Lewis酸，酸，Grignard试剂容易与水反应也试剂容易与水反应也正是如此。正是如此。 1.1.用有机金属化合物的反应增长碳链用有机金属化合物的反应增长碳链1.1Grignard1.1Grignard试剂参与的加成反应试剂参与的加成反应Grignard试剂通常与羰基
6、化合物发生加成反应试剂通常与羰基化合物发生加成反应(1)(1)与醛酮的加成与醛酮的加成通式：通式：当当Grignard生成生成伯醇伯醇，碳链上增长一个碳原子，如：，碳链上增长一个碳原子，如：与除甲醛以外的其他醛反应得仲醇，例如：与除甲醛以外的其他醛反应得仲醇，例如：水解过程一般在饱和水解过程一般在饱和NH4Cl溶液中进行，因为在水中易生成溶液中进行，因为在水中易生成Mg(OH)2沉淀而使产物沉淀而使产物被污染，若在酸性条件下，生成的醇易发生消除反应而得到烯与酮加成得叔醇。例被污染，若在酸性条件下，生成的醇易发生消除反应而得到烯与酮加成得叔醇。例如：如：（2 2）与羧酸衍生物的加成）与羧酸衍生物
7、的加成Grignard试剂与甲酸酯作用生成仲醇。例如：试剂与甲酸酯作用生成仲醇。例如：Grignard试剂与其他酯类反应得到叔醇。例如：试剂与其他酯类反应得到叔醇。例如：Grignard试剂与酰卤反应也得到叔醇。例如：试剂与酰卤反应也得到叔醇。例如：（3 3）与二氧化碳的加成：）与二氧化碳的加成：Grignard与二氧化碳的加成。反应如下：与二氧化碳的加成。反应如下：（4 4）与）与，不饱和醛酮的加成：不饱和醛酮的加成：Grignard试剂与试剂与，不饱和醛酮作用一般主要生成不饱和醛酮作用一般主要生成1,2加成产物。如：加成产物。如： Grignard试剂与试剂与，不饱和醛酮作用可能生成不饱和
8、醛酮作用可能生成1,2加成和加成和1,4加成的混合加成的混合物，也可能主要生成物，也可能主要生成1,4加成产物。例如：加成产物。例如：上述反应主要生成上述反应主要生成1,4加成产物的例子，是因为空间位阻影响，因为亲核进攻加成产物的例子，是因为空间位阻影响，因为亲核进攻C4比比进攻进攻C2容易得多。容易得多。 （5 5）与）与，不饱和酯的加成不饱和酯的加成Grignard试剂与试剂与，不饱和酯的加成主要生成不饱和酯的加成主要生成1,4加成产物。例如：加成产物。例如：1.2Grignard1.2Grignard试剂参与的取代反应试剂参与的取代反应有机金属化合物可以作为亲核试剂起各种取代反应，这在有
9、机合成中有广泛的应用。（1 1）与含活泼氢的化合物作用）与含活泼氢的化合物作用Grignard试剂与含活泼氢的化合物作用生成烃类。试剂与含活泼氢的化合物作用生成烃类。 在香料工业中，利用这个反应合成苯乙醇。如：在香料工业中，利用这个反应合成苯乙醇。如：（2 2）与环氧乙烷的作用）与环氧乙烷的作用Grignard试剂与环氧乙烷的作用生成增长试剂与环氧乙烷的作用生成增长2个碳原子的伯醇，如：个碳原子的伯醇，如：（3 3）与卤代烃作用）与卤代烃作用Grignard试剂能与化学活泼性很强的烯丙型，苄基型卤代烃反应。试剂能与化学活泼性很强的烯丙型，苄基型卤代烃反应。例如：例如：这是合成末端烯烃的一个方法
10、。这是合成末端烯烃的一个方法。2.烃化反应烃化反应烃化反应烃化反应O 烃化烃化N烃化烃化C烃化烃化烃化剂：烃化剂：RX、Me2SO4、芳磺酸酯和其它酯类、芳磺酸酯和其它酯类、ROH、醚类、烯烃类、甲、醚类、烯烃类、甲醛醛等。等。机理：机理：多为亲核取代多为亲核取代。 2.1 2.1 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应2.1.1 2.1.1 醇的醇的O O烃化烃化烃化剂：卤代烃、芳基磺酸酯、环氧乙烷、烯烃等烃化剂：卤代烃、芳基磺酸酯、环氧乙烷、烯烃等Williamson合成合成与卤代烃反应与卤代烃反应B： Na、NaH、NaOH等等1.1.活性：活性：若卤代烃的活性不够强，加入适量的KI有利于
11、烃化反应。2.2.反应机理反应机理： SN2、SN1SN2SN13.3.影响因素：影响因素：烃化剂的结构：烃化剂的结构： SN2SN2机理的立体效应影响较大。特别是卤代烃的立体位阻。机理的立体效应影响较大。特别是卤代烃的立体位阻。 SN1SN1机理的碳正离子的稳定性起决定作用。机理的碳正离子的稳定性起决定作用。该反应不能在强碱条件下进行。该反应不能在强碱条件下进行。如何制备如何制备二叔丁醚二叔丁醚 由于由于Cl与苯环共轭，不活泼，不易反应，若苯环与苯环共轭，不活泼，不易反应，若苯环邻对位有吸电子基，能增强邻对位有吸电子基，能增强Cl的活性。的活性。2.1.2 2.1.2 酚的酚的酚的酚的OO烃
12、化烃化烃化烃化 反应条件：采用氢氧化钠或碳酸钠反应条件：采用氢氧化钠或碳酸钠(钾钾)作去酸剂，不必使作去酸剂，不必使用金属钠或醇钠。用金属钠或醇钠。 溶剂：水、醇类、丙酮、溶剂：水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯或二甲苯。待、苯或二甲苯。待反应液接近中性时反应即基本完成。反应液接近中性时反应即基本完成。 卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂回流回流6 6小时小时CH3I价格较贵。价格较贵。 硫酸二甲酯为烃化剂硫酸二甲酯为烃化剂 2.2 氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应2.2.12.2.1 氨及脂肪胺的氨及脂肪胺的氨及脂肪胺的氨及脂肪胺的N-N-烃化反应烃化反应烃化反应烃化反应 烃化剂：烃化剂：R
13、X、R2SO4。 由于原料配比，反应溶剂、添加的盐类以及卤烷烃的结构不由于原料配比，反应溶剂、添加的盐类以及卤烷烃的结构不同，影响反应速度或生成产物。同，影响反应速度或生成产物。2.2.2 芳香胺及杂环胺的芳香胺及杂环胺的N-烃化反应烃化反应 芳香胺的制备芳香胺的制备1. 芳香仲胺的制备芳香仲胺的制备Ullmann反应反应2. 芳香叔胺的制备芳香叔胺的制备还原烃化法还原烃化法2.3 碳原子上的烃化反应碳原子上的烃化反应2.3.1 2.3.1 傅克烷基化反应傅克烷基化反应傅克烷基化反应傅克烷基化反应 在路易斯酸的催化下，芳环上引入烃基的反应。在路易斯酸的催化下，芳环上引入烃基的反应。 烃化剂：卤
14、代烃、醇、醚、烯等。烃化剂：卤代烃、醇、醚、烯等。 催化剂：路易斯酸、质子酸。催化剂：路易斯酸、质子酸。冠脉扩张药哌克昔林冠脉扩张药哌克昔林(Perhexiline，)的中间体二苯酮的中间体二苯酮 影响因素：影响因素：(1). 芳环的结构芳环的结构 环上有给电子取代基，有利于烃化反应；环上有给电子取代基，有利于烃化反应； 环上有吸电子取代基，不易发生烃化反应；环上有吸电子取代基，不易发生烃化反应； 缺点：由于初生成的烷基苯比未取代的原料更容易发生烷缺点：由于初生成的烷基苯比未取代的原料更容易发生烷基化反应，因此反应不易停留在单取代阶段，而是进一步形成基化反应，因此反应不易停留在单取代阶段，而是
15、进一步形成多取代产物，难于分离提纯，为了尽量减少多取代产物的形成，多取代产物，难于分离提纯，为了尽量减少多取代产物的形成，往往加入往往加入大大过量的芳烃和采用较低的反应温度。大大过量的芳烃和采用较低的反应温度。(2). 烃化剂的结烃化剂的结构构 烃化剂烃化剂RX的活性取决于的活性取决于R的结构和的结构和X的性质。的性质。 R相同时，相同时，RX的活性次序：的活性次序：RFRClRBrRIYou should remember it! (3).(3).催化剂催化剂路易斯酸：路易斯酸：AlBr3AlCl3SbCl5FeCl3SnCl4TiCl4ZnCl2质子酸：质子酸：HFH2SO4P2O5H3P
16、O4 烃基的异构化烃基的异构化 当使用三个或三个以上的直链卤代烃、烯烃、醇为烷基当使用三个或三个以上的直链卤代烃、烯烃、醇为烷基化试剂时，会发生碳链异构现象。化试剂时，会发生碳链异构现象。 卤原子相同，卤原子相同，R不同时，其活性次序为：不同时，其活性次序为： 影响因素：温度，催化剂的活性、用量，烃化剂的结构。影响因素：温度，催化剂的活性、用量，烃化剂的结构。 烃基的定位烃基的定位 苯环上有给电子取代基，取代位置在邻、对位。苯环上有给电子取代基，取代位置在邻、对位。 苯环上有吸电子取代基，取代位置在间位。苯环上有吸电子取代基，取代位置在间位。 傅傅克烷基化反应的定位在低温、低浓度、弱催化剂以及
17、克烷基化反应的定位在低温、低浓度、弱催化剂以及反应时间较短的情况下，烃基进入的位置遵循亲电取代反应规反应时间较短的情况下，烃基进入的位置遵循亲电取代反应规律。但如不在上述条件，烃基进入的位置往往缺乏规律。律。但如不在上述条件，烃基进入的位置往往缺乏规律。 2.3.2 2.3.2 炔烃的烃化炔烃的烃化炔烃的烃化炔烃的烃化 CH的解离度小，的解离度小，sp3、sp2、sp杂化的碳原子形成的杂化的碳原子形成的CH的酸度不同。的酸度不同。 sp杂化的碳原子形成的杂化的碳原子形成的CH的酸性最强。的酸性最强。2.3.3 2.3.3 烯丙位、苄位的烯丙位、苄位的烯丙位、苄位的烯丙位、苄位的C C烃化烃化烃
18、化烃化 C-离子的形成：离子的形成：1.邻位基团的影响；邻位基团的影响；2.外界条件。外界条件。由于由于Z的诱导效应或共轭效应，能稳定碳阴离子。的诱导效应或共轭效应，能稳定碳阴离子。 Z：羰基、硝基、氰基、乙炔基、烯基、酯基、芳环等。：羰基、硝基、氰基、乙炔基、烯基、酯基、芳环等。 在强碱作用下能形成碳负离子。在强碱作用下能形成碳负离子。 强碱：强碱：NaNH2；醇钠；醇钠；2.3.4 2.3.4 羰基化合物的羰基化合物的羰基化合物的羰基化合物的 位位位位C C烃化烃化烃化烃化 1.活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的C烃化烃化 吸电子基团越强，则亚甲基上的吸电子基团越强，则亚甲基上的H的酸性
19、越大。的酸性越大。 2.醛、酮、羧酸衍生物的醛、酮、羧酸衍生物的C 烃化烃化酮酮: 酸性弱，需强碱形成碳负离子，但选择性差。酸性弱，需强碱形成碳负离子，但选择性差。 动力学控制：涉及动力学控制：涉及化学反应速率化学反应速率问题；问题； 热力学控制：涉及化学反应平衡即热力学控制：涉及化学反应平衡即稳定性稳定性问题。问题。热力学控制产物热力学控制产物动力学控制产物动力学控制产物 动力学控制条件：低温、强碱，非质子溶剂，酮不过量。动力学控制条件：低温、强碱，非质子溶剂，酮不过量。 热力学控制条件：质子溶剂，酮过量；热力学控制条件：质子溶剂，酮过量； 3. 烯胺的烯胺的C烃化烃化 除水：除水：TiCl
20、4作用脱水剂或恒沸蒸馏法。作用脱水剂或恒沸蒸馏法。 也可采用也可采用N-三甲基硅烷胺与羰基化合物反应：三甲基硅烷胺与羰基化合物反应： 两可亲核试剂两可亲核试剂 烯胺烃化的优点：烯胺烃化的优点：1.不需碱性催化，可避免由于碱性催化剂不需碱性催化，可避免由于碱性催化剂所引起的自身缩合等副反应。所引起的自身缩合等副反应。 2.不对称酮烃化时能区域选择性地发生在少取代的不对称酮烃化时能区域选择性地发生在少取代的碳上，碳上，而碱催化烃化一般得到混合物。而碱催化烃化一般得到混合物。水解水解3.FriedelCrafts3.FriedelCrafts反应反应3.13.1烃化烃化生成的烷基苯再进行烷基化反应比
21、苯更容易，因此，烷基化反应生成的烷基苯再进行烷基化反应比苯更容易，因此，烷基化反应需要过量的苯才能得到一烷基化产物，否则产生多烷基苯混合物。需要过量的苯才能得到一烷基化产物，否则产生多烷基苯混合物。在合成烷基苯反应中，烷基化试剂含在合成烷基苯反应中，烷基化试剂含3 3个或个或3 3个以上碳原子时，烷个以上碳原子时，烷基易发生异构化反应。如：基易发生异构化反应。如：由于在烷基化反应中，进攻亲电试剂是碳正离子，而碳正离子由于在烷基化反应中，进攻亲电试剂是碳正离子，而碳正离子易重排，所以主要生成异构的取代苯。易重排，所以主要生成异构的取代苯。 芳烃的烃化可用卤代烃，烯烃，醇，醚，醛，酮等作烃化剂。芳
22、烃的烃化可用卤代烃，烯烃，醇，醚，醛，酮等作烃化剂。烃化反应已生成多烃化物，此外烃基还可发生重排，除芳烃外，烃化反应已生成多烃化物，此外烃基还可发生重排，除芳烃外，卤代芳烃，酚，酚醚等也可以起烃化反应。苯环上的间位定位卤代芳烃，酚，酚醚等也可以起烃化反应。苯环上的间位定位基能阻碍反应的进行，但环上同时有烷氧基等活化基团存在时，基能阻碍反应的进行，但环上同时有烷氧基等活化基团存在时，反应仍能进行。反应仍能进行。3.23.2酰化酰化芳烃及其衍生物通过酰化反应可得到酮，醛，羧酸，酰胺等化合芳烃及其衍生物通过酰化反应可得到酮，醛，羧酸，酰胺等化合物，但主要用于醛和酮的合成。酰基不发生异构，先合成烷基芳
23、物，但主要用于醛和酮的合成。酰基不发生异构，先合成烷基芳基酮，再还原羰基，可制取长链正构烷基苯。酰基化反应也是亲基酮，再还原羰基，可制取长链正构烷基苯。酰基化反应也是亲电取代反应，催化剂的作用是形成酰基碳离子。电取代反应，催化剂的作用是形成酰基碳离子。苯环上如果有硝基，磺基等强吸电子取代基时，不能发生苯环上如果有硝基，磺基等强吸电子取代基时，不能发生傅傅克酰基化及烷基化反应，所以常用硝基苯作为反映的克酰基化及烷基化反应，所以常用硝基苯作为反映的溶剂。苯和溶剂。苯和AlCl3AlCl3都能溶于硝基苯中。都能溶于硝基苯中。(1)(1)用傅用傅克反应合成酮克反应合成酮常用的酰化试剂为酰氯与酸酐常用的
24、酰化试剂为酰氯与酸酐(2)(2)用傅用傅克反应合成醛克反应合成醛用甲酰氯作酰化剂进行傅用甲酰氯作酰化剂进行傅克反应得到全。在常温下制备甲克反应得到全。在常温下制备甲酰氯时，总是得到酰氯时，总是得到COCO和和HClHCl的混合物，可使芳烃酰化得到芳的混合物，可使芳烃酰化得到芳醛。醛。4.(4.(迈克尔）迈克尔）MichaelMichael加成反应加成反应1.迈克尔（迈克尔（Michael)加成：加成：有活泼亚甲基化合物形有活泼亚甲基化合物形成的碳负离子，对成的碳负离子，对，不饱和羰基化合物的碳碳双键，不饱和羰基化合物的碳碳双键的亲核加成，是活泼亚甲基化物烷基化的一种重要方法。的亲核加成，是活泼
25、亚甲基化物烷基化的一种重要方法。 MichaelMichael加成最重要的应用是加成最重要的应用是RabinsonRabinson增环反应，若以环酮增环反应，若以环酮作为作为MichaelMichael反应的供体，同甲基乙烯基酮（受体）作用，可反应的供体，同甲基乙烯基酮（受体）作用，可得产物得产物1,5-1,5-二酮，后者经分子内的羟醛缩合并脱水，可在原二酮，后者经分子内的羟醛缩合并脱水，可在原来环上再增加一个新的六元环，该过程称为来环上再增加一个新的六元环，该过程称为RabinsonRabinson增环反增环反应应 迈克尔加成反应又称为迈克尔加成反应又称为1,4-1,4-加成共轭而成，是亲核
26、试剂加成共轭而成，是亲核试剂对对，-不饱和羰基化合物发生的不饱和羰基化合物发生的位碳原子发生的加位碳原子发生的加成反应成反应 2 2 迈克尔加成反应：迈克尔加成反应：亲电的共轭体系（电子受体）亲电的共轭体系（电子受体）与亲核的负碳离子（电子给体）进行的共轭反应。迈克与亲核的负碳离子（电子给体）进行的共轭反应。迈克尔加成反应可用下列通式表示：尔加成反应可用下列通式表示： 下面几个典型例子：下面几个典型例子：A A 迈克尔加成反应必须在碱的催化下进行，常用的碱有：迈克尔加成反应必须在碱的催化下进行，常用的碱有： 乙醇钠，氢化钠，氨基钠，有几碱等。根据反应物的反应活乙醇钠，氢化钠，氨基钠，有几碱等。根据反应物的反应活性来选择合适的碱，如果反应物双方均有较高的反应活性时性来选择合适的碱，如果反应物双方均有较高的反应活性时, ,用较弱的碱也能使反应进行：用较弱的碱也能使反应进行：（98%）B B 迈克尔加成反应有一定的区域选择性，加成时，迈克尔加成反应有一定的区域选择性，加成时，羟基化的位置总是在取代较多的碳原子上：羟基化的位置总是在取代较多的碳原子上：
