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1、丙型肝炎的抗病毒治疗丙型肝炎的抗病毒治疗 患者：杨淑敏，女性患者：杨淑敏，女性 76岁。主因发现岁。主因发现丙肝丙肝1个月入院。个月入院。HCVRNA阳性。肝功能阳性。肝功能正常，血常规正常，既往有手术史。入院正常，血常规正常，既往有手术史。入院后给予皮下注射长效干扰素及口服利巴韦后给予皮下注射长效干扰素及口服利巴韦林片。林片。全球丙型肝炎的流行丙丙型型肝肝炎炎呈呈世世界界性性流流行行，是是欧欧美美及及日日本本等等国家终末期肝病的最主要原因国家终末期肝病的最主要原因WHO统统计计：全全球球HCV的的感感染染率率约约为为3 3，估估计计约约1.71.7亿亿人人感感染染了了HCV，每每年年新新发发
2、病病例约例约3.53.5万例。万例。n n我国HCV感染率为3. 2 % ,感染者约3 800万WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.丙肝病毒感染全球流行概况我国丙型肝炎抗我国丙型肝炎抗我国丙型肝炎抗我国丙型肝炎抗- - - -HCVHCV阳性率为阳性率为阳性率为阳性率为3.2%3.2%3.2%3.2%抗抗-HCV阳阳性率性率（）（）国内流行病学调查国内流行病学调查中国丙肝防治指南抗抗抗抗- - - -HCVHCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，由阳性率随年龄增长而逐渐上升，由阳性率随年龄增长而逐渐上升，由阳性率随年龄增长而逐渐上升，由1 1 1 1岁组的岁
3、组的岁组的岁组的2.0%2.0%2.0%2.0%至至至至5050505059595959岁组的岁组的岁组的岁组的3.9%3.9%3.9%3.9%，无明显性别差异，无明显性别差异，无明显性别差异，无明显性别差异（1 1 1 1） 。HCV 1bHCV 1b和和和和2 2 2 2a a基因型较为常见，其中以基因型较为常见，其中以基因型较为常见，其中以基因型较为常见，其中以1 1 1 1b b型为主；型为主；型为主；型为主；6 6 6 6型型型型主要见于香港、澳门和南方边境省份主要见于香港、澳门和南方边境省份主要见于香港、澳门和南方边境省份主要见于香港、澳门和南方边境省份（1 1 1 1）。 我国丙
4、型肝炎的流行病学特点我国丙型肝炎的流行病学特点1.中国丙肝防治指南丙肝的主要传播途径血液传播方式血液传播方式血液传播方式血液传播方式性传播方式性传播方式性传播方式性传播方式母婴传播方式母婴传播方式母婴传播方式母婴传播方式经输血和血制品传播经输血和血制品传播经输血和血制品传播经输血和血制品传播与与与与HCVHCV感染者性交或感染者性交或感染者性交或感染者性交或不洁性行为不洁性行为不洁性行为不洁性行为抗抗抗抗-HCV-HCV阳性母亲将阳性母亲将阳性母亲将阳性母亲将HCVHCV传播给新生儿的传播给新生儿的传播给新生儿的传播给新生儿的危险性为危险性为危险性为危险性为2%2%经破损皮肤和黏膜暴露，经破损
5、皮肤和黏膜暴露，经破损皮肤和黏膜暴露，经破损皮肤和黏膜暴露，是目前最主要的传播是目前最主要的传播是目前最主要的传播是目前最主要的传播方式方式方式方式伴有其它性传播疾病者，伴有其它性传播疾病者，伴有其它性传播疾病者，伴有其它性传播疾病者，特别是特别是特别是特别是HIVHIV者者者者若母亲在分娩时若母亲在分娩时若母亲在分娩时若母亲在分娩时HCV HCV RNARNA阳性，则传播的危阳性，则传播的危阳性，则传播的危阳性，则传播的危险性高至险性高至险性高至险性高至4%4%7%7%合并合并合并合并HIVHIV感染时，传播的感染时，传播的感染时，传播的感染时，传播的危险性增至危险性增至危险性增至危险性增至
6、20%20%HCVHCV病毒载量高可能增病毒载量高可能增病毒载量高可能增病毒载量高可能增加传播的危险性加传播的危险性加传播的危险性加传播的危险性中国丙肝防治指南 高危人群n n经常接触血液或血制品者血友病患者血友病患者静脉药瘾者静脉药瘾者血液透析者血液透析者骨髓和肾移植者骨髓和肾移植者心外科患者心外科患者经常静脉注射患者经常静脉注射患者n n同性恋、异性恋及性滥者丙肝自然史13周周在外周血检测到HCV RNA出现临床症状时，仅有5070患者抗-HCV阳性3个月后个月后90患者抗HCV阳性6个月个月未清除者约有5085出现慢性化20年年一般人群发生肝硬化的机会为101530年后年后HCV相关的H
7、CC发生率在感染30年后为13肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失其中失代偿期肝硬代偿期肝硬化是最主要化是最主要死因死因合并乙型肝炎病毒感染、嗜酒（50g/日以上）、非酒精性脂肪肝等促促进进疾疾病病发发展展中国丙肝防治指南感染时间感染时间HCV感染的自然史感染的自然史n nHCV相关肝硬化的失代偿率约为每年3% 4%,肝癌发生率约为每年1.4% 6.9%。n n代偿性肝硬化的10年存活率是80%,但是,一旦出现失代偿,存活率显著降低至25%。n n原发性肝癌是HCV感染者常见和危及生命的并发症IFN治疗影响治疗影响HCV相关肝硬化的自然史相关肝硬化的自然史n n在获得SVR的患者
8、中, 5年失代偿率为1%。n n在获得生物化学应答的患者中, 5 年的失代偿率约为9.1%n n基线时的组织学特征是预测肝硬化的最好标志n n一旦发生肝硬化、每年约1% 4%的患者发展为肝癌,基线AFP增高的患者发生率更高n n与疾病进展相关的因素包括:感染的时间、感染时的年龄、性别、嗜酒量、免疫抑制(H IV混合感染、器官移植受者) 、肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗、混合感染其他病毒、ALT增高; n nALT增高表明肝脏损害,但ALT正常并不排除显著的肝脏疾病HCV 的特性n n黄黄黄黄病毒科病毒科病毒科病毒科1 1n n有包膜有包膜有包膜有包膜2 2 n n单单单单股正链股正链股正链股正链 R
9、NA (9.6 kb) RNA (9.6 kb)1,31,3n n3000 3000 氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸组成的多聚蛋白组成的多聚蛋白组成的多聚蛋白组成的多聚蛋白3 3n n RNA RNA 聚合酶聚合酶聚合酶聚合酶缺乏校正功能缺乏校正功能缺乏校正功能缺乏校正功能4 4 准种准种准种准种4 4n nT T: : 2.7 2.7 小时小时小时小时2 2n n每每每每日复制量：日复制量：日复制量：日复制量：10 10 兆兆兆兆 (10 (101212) ) 病毒病毒病毒病毒颗粒颗粒颗粒颗粒2 21. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatit
10、is C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.HCV电镜照片电镜照片HCVHCV基基基基因因因因组组组组含含含含有有有有一一一一个个个个开开开开放放放放读读读读框框框框（ORFORF），编编编编码码码码10101010余余余余种种种种结结结结构和非结构（构和非结构（构和非结构（构和非结构（NSNS）蛋白蛋白蛋白蛋白NS3NS3
11、和和和和NS5BNS5B均均均均为为为为HCVHCV复复复复制制制制所所所所必必必必需需需需，是是是是抗抗抗抗病病病病毒毒毒毒治治治治疗疗疗疗的的的的重重重重要靶位要靶位要靶位要靶位 NS3NS3蛋蛋蛋蛋白白白白是是是是一一一一种种种种多多多多功功功功能能能能蛋蛋蛋蛋白白白白，氨氨氨氨基基基基端端端端具具具具有有有有蛋蛋蛋蛋白白白白酶酶酶酶的的的的活活活活性性性性，羧羧羧羧基基基基端端端端具具具具有有有有螺螺螺螺旋旋旋旋酶酶酶酶/ / / /三三三三磷磷磷磷酸酸酸酸核核核核苷苷苷苷酶酶酶酶活活活活性性性性；NS5BNS5B蛋蛋蛋蛋白白白白是是是是RNARNA依赖的依赖的依赖的依赖的RNARNA
12、聚合酶聚合酶聚合酶聚合酶HCV基因组结构特点中国丙肝防治指南HCV 基因型n n目前可分为目前可分为6 6 个基因型及不同亚型个基因型及不同亚型n n各基因型的地区分布有明显差异。在美国主要以各基因型的地区分布有明显差异。在美国主要以1a 1a 型为主型为主n n中国、日本、韩国等东亚地区主要为中国、日本、韩国等东亚地区主要为1b1b、2a 2a 基基因型为主因型为主n n在意大利、法国等欧洲国家主要以在意大利、法国等欧洲国家主要以1b 1b 型为主型为主n n4 4 型主要分布在非洲和中东地区型主要分布在非洲和中东地区n n5 5 型主要在南非洲地区型主要在南非洲地区n n6 6 型主要分布
13、在香港东南亚地区型主要分布在香港东南亚地区HCV的治疗的治疗n n干扰素干扰素( IFN)( IFN)治疗治疗n n三氮唑核苷类制剂如利巴韦林三氮唑核苷类制剂如利巴韦林( ( ribavirinribavirin) )及其衍生物及其衍生物-其本身对丙肝治疗效果甚微其本身对丙肝治疗效果甚微, ,但与干扰素的联合应用可以但与干扰素的联合应用可以增强干扰素的疗效增强干扰素的疗效n n甘草甜素甘草甜素( SNMC)( SNMC)复方制剂复方制剂n n核酶核酶: :核酶具有剪切特定核酶具有剪切特定RNARNA序列的作用序列的作用n n反义核酸反义核酸n n多表位多表位DNA DNA 疫苗疫苗n n组胺激
14、动剂组胺激动剂n nHCVHCV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂n n肌苷酸脱氢酶抑制剂肌苷酸脱氢酶抑制剂-是人体鸟嘌呤核苷酸合成过程中是人体鸟嘌呤核苷酸合成过程中的一个限速酶的一个限速酶n n慢性HCV感染的患者n n20%30%将发展为进展性肝脏疾病,最终发展为肝硬化、肝癌n n感染20年后肝硬化发生率显著增高,n n感染30年后HCC发生率显著增高HCV感染的治疗感染的治疗n nHCV感染所希望的治疗终点是病毒的清除,表现为以最敏感的方法在血清中检测不到HCVRNAn n慢性HCV感染抗病毒治疗的目标是预防包括肝癌在内的肝脏相关并发症治疗策略主要目标主要目标主要目标主要目标 = = 治愈治愈治愈
15、治愈n n无病毒无病毒无病毒无病毒1 1n n阻止疾病进展阻止疾病进展阻止疾病进展阻止疾病进展（坏死坏死坏死坏死 / / 纤维化）纤维化）纤维化）纤维化）n n无症状无症状无症状无症状次要目标次要目标 = 延缓延缓 / 预防预防减少肝脏纤维化的进展减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生防止肝细胞癌的发生2改善患者生存质量改善患者生存质量1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal.
16、 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.病毒学应答的定义n n快速病毒学应答快速病毒学应答(RVR ) : (RVR ) : 治疗治疗4 4 周时血清中周时血清中HCV HCV RNARNA检测阴性检测阴性( 50 IU /ml) ( 50 IU /ml) 。n n早期病毒学应答早期病毒学应答(EVR) : (EVR) : 治疗治疗12 12 周血清中周血清中HCV HCV RNA RNA 检测阴性检测阴性( 50 IU /ml)( 50 IU /ml)或比基线降低至或比基线降低至少少2 log2 log。n
17、n治疗结束时病毒学应答治疗结束时病毒学应答( ETVR) :( ETVR) :治疗结束时血治疗结束时血清中清中HCV RNAHCV RNA检测阴性。检测阴性。n n持续病毒学应答持续病毒学应答( SVR) :( SVR) :治疗结束后治疗结束后2424周血清中周血清中HCV RNAHCV RNA检测阴性检测阴性( 50 IU /ml) ( 50 IU /ml) 。( (亚太地区共识亚太地区共识亚太地区共识亚太地区共识) )丙肝治疗治疗探明探明HCV基因组基因组联合利巴韦林提高了干扰素联合利巴韦林提高了干扰素alfa 的疗效的疗效普通干扰素普通干扰素alfa治疗治疗24或或48周周 1周周3次次
18、 疗效疗效不理想不理想Peg干扰素的发展干扰素的发展 1周周1次次 更进一步提高了疗效更进一步提高了疗效1989目前治疗丙肝的临床药物n n干扰素类干扰素类 普通干扰素（普通干扰素（IFNIFN） 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素n n利巴韦林利巴韦林干干扰扰素素的的血血药药浓浓度度02550751001251500510152025第二代聚乙二醇干扰素第二代聚乙二醇干扰素025507510012515002681214标准标准干扰素干扰素时间时间（小时）小时）MT TFSSW104时间时间（小时）小时）MT TFSSW168联合治疗优于单药治疗联合治疗优于单药治疗PEG-IFN优于普通优于普通I
19、FN 利巴韦林禁忌者，单用利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFN或或 IFN 治疗治疗 药物选择药物选择中国丙肝防治指南目前常用药物的应答情况n n单剂聚乙二醇干扰素无应答者单剂聚乙二醇干扰素无应答者, 40%, 40%聚乙二醇干聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗获得扰素联合利巴韦林再治疗获得SVR;SVR;n n聚乙二醇干扰素联合利巴韦林无应答者聚乙二醇干扰素联合利巴韦林无应答者, 10%, 10%再再治疗获得应答治疗获得应答; ;n n单剂干扰素治疗复发者单剂干扰素治疗复发者, 50%, 50%聚乙二醇干扰素联聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗获得合利巴韦林再治疗获得SVR;SVR;n n基因基因
20、2 2型、型、3 3型和低病毒负荷者预测更高的应答型和低病毒负荷者预测更高的应答; ;n n再治疗对减轻炎症和纤维化进展、逆转早期肝硬再治疗对减轻炎症和纤维化进展、逆转早期肝硬化有益化有益, ,进而延缓进而延缓HCCHCC发生发生影响治疗结果的因素n n年龄n n性别n n病毒基因型n n病毒负荷n n纤维化分期(特别是F3, F4) 聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的禁忌症n n现在或以往精神障碍和严重的抑郁、未控制的癫现在或以往精神障碍和严重的抑郁、未控制的癫痫、肝脏失代偿、妊娠痫、肝脏失代偿、妊娠(RBV) (RBV) 、肾功能衰竭、肾功能衰竭(RBV) (RBV) 、严重的心脏疾病、严重的
21、心脏疾病(RBV) (RBV) 、抑郁史、未控制的糖、抑郁史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、视网膜病、银屑病、自尿病、未控制的高血压、视网膜病、银屑病、自身免疫性甲状腺炎身免疫性甲状腺炎, ,或包括自身免疫性肝炎在内的或包括自身免疫性肝炎在内的其他活动性的自身免疫紊乱、有症状的心脏疾病其他活动性的自身免疫紊乱、有症状的心脏疾病或严重的血管疾病或严重的血管疾病(RBV) (RBV) 、贫血、缺血性血管病、贫血、缺血性血管病(RBV) (RBV) 。( (亚太地区共识亚太地区共识亚太地区共识亚太地区共识) )丙肝护理1.急性期要绝对卧床休息，直至黄染减退，症状基本消失。2.给予低脂、高碳水化合物
22、，易消化的食物，重症肝炎限制蛋白质的摄入，有腹水时，给予低钠饮食，限制水的入量，限制饮酒。3.有消化道出血时，应先稳定情绪，头偏向一侧，密切观察生命体征。4.做好消化道隔离，注意血源性传播，严格做到一人一针管一废弃。5.注意观察患者病情变化，注意肝性脑病发生。6.禁用对肝脏有损害药物。7.定期复查血常规及肝功能，甲状腺功能，注意干扰素的副作用。8.注意休息，避免劳累。9.使患者保持心情舒畅，积极主动配合治疗。谢谢干扰素治疗中应注意以下情况n n中性粒细胞计数 1.5 109 /L、n n血小板计数 85 109 /L、n n器官移植(肝脏除外) n n自身免疫性疾病史n n甲状腺抗体阳性n n
23、70岁以上干扰素的副作用n n血细胞降低血细胞降低n n甲状腺功能异常甲状腺功能异常n n抑郁、兴奋、易怒、注意力不集中、记忆障碍、失眠抑郁、兴奋、易怒、注意力不集中、记忆障碍、失眠n n视觉障碍视觉障碍n n乏力、肌肉痛头痛乏力、肌肉痛头痛n n恶心、呕吐、食欲减退恶心、呕吐、食欲减退n n体重降低体重降低n n低热、皮肤刺激低热、皮肤刺激n n听力障碍、耳鸣听力障碍、耳鸣n n间质纤维化间质纤维化n n脱发脱发利巴韦林的副作用n n溶血性贫血溶血性贫血n n乏力乏力n n瘙痒瘙痒n n皮疹皮疹n n咳嗽咳嗽n n胃肠道不适胃肠道不适n n咽炎咽炎n n致畸致畸( (服用利巴韦林期间以及停药
24、服用利巴韦林期间以及停药6 6个月个月内必须采取严格的避孕措施内必须采取严格的避孕措施) ) 急性丙型肝炎抗病毒治疗n n应推迟至应推迟至(8(816)16)周周, ,有部分患者可出现自发病毒有部分患者可出现自发病毒清除清除, ,特别是有症状的患者特别是有症状的患者n n急性丙型肝炎的抗病毒治疗既可采用高剂量的干急性丙型肝炎的抗病毒治疗既可采用高剂量的干扰素扰素, ,也可采用聚乙二醇干扰素也可采用聚乙二醇干扰素n n感染基因感染基因1 1型的急性肝炎应当治疗型的急性肝炎应当治疗2424周周, ,感染基因感染基因2 2型或型或3 3型的患者应当治疗型的患者应当治疗1212周周n n不论采用干扰素
25、还是聚乙二醇干扰素不论采用干扰素还是聚乙二醇干扰素, ,联合利巴韦联合利巴韦林似乎并不增加急性丙型肝炎患者的林似乎并不增加急性丙型肝炎患者的SVRSVR( (亚太地区共识亚太地区共识亚太地区共识亚太地区共识) )慢性HCV感染n n组织学评分组织学评分F1F1或以上者是治疗的适应症或以上者是治疗的适应症n nALTALT正常的患者和正常的患者和ALTALT增高的患者应答率相似增高的患者应答率相似, ,也也可以考虑治疗可以考虑治疗n n基因基因2 2型或基因型或基因3 3型感染者可以不考虑疾病的分期型感染者可以不考虑疾病的分期而进行治疗而进行治疗n n代偿型肝硬化患者应当考虑抗病毒治疗代偿型肝硬
26、化患者应当考虑抗病毒治疗n n失代偿肝硬化患者不应当采用现有的抗病毒方法失代偿肝硬化患者不应当采用现有的抗病毒方法, ,但应当考虑肝移植但应当考虑肝移植( (亚太地区共识亚太地区共识亚太地区共识亚太地区共识) )治疗对象n n只要确证为血清只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。炎患者就需要抗病毒治疗。n n对于对于ALT正常或轻度升高患者，只要正常或轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗。阳性也应治疗。中国丙肝防治指南慢性基因1型HCV感染n n推荐以聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗48周;n n在4周达到快速病毒学应答(RVR)者,可以在24周时停止
27、治疗;n n在12周取得早期病毒学应答( EVR)者,抗病毒治疗应该持续至48周;n n在12周未达到EVR者,可以停止抗病毒治疗。( (亚太地区共识亚太地区共识亚太地区共识亚太地区共识) )慢性基因2型或3型HCV感染n n推荐干扰素联合利巴韦林或聚乙二醇干n n扰素单剂或联合利巴韦林24周疗程(聚乙二醇干扰素联合利巴韦林对于肝硬化或高病毒负荷者可能更有效) ;n n有证据表明,基因2型感染者可采用更短的疗程, 16周疗程和24周疗程的SVR相同( (亚太地区共识亚太地区共识亚太地区共识亚太地区共识) )IFN和利巴韦林治疗前,下列应该完成n n全面的病史和临床检查全面的病史和临床检查; ;
28、n n基线实验室检查基线实验室检查, ,包括生物化学、肾功能、全血细包括生物化学、肾功能、全血细胞计数、甲状腺功能和自身抗体胞计数、甲状腺功能和自身抗体; ;n n血清血清( (定量定量) )和和HCVHCV基因型基因型/ /血清型血清型; ;n n肝活检肝活检( (一些患者一些患者) ;) ;n n对于有指证的患者对于有指证的患者, ,评价心脏和肺的情况评价心脏和肺的情况; ;n n对于有指证的患者对于有指证的患者, ,评价精神状况评价精神状况; ;n n妊娠试验妊娠试验治疗中应进行下列工作n n每次随访时询问病史和临床检查每次随访时询问病史和临床检查; ;n n每每4 4周检查周检查1 1
29、次肝脏生物化学和肾功能次肝脏生物化学和肾功能; ;n n第第2 2、4 4、6 6周及以后每周及以后每4 4周检查周检查1 1次全血细胞计数次全血细胞计数; ;n n第第4 4周和第周和第1212周检查血清周检查血清HCV RNA;HCV RNA;n n第第3 36 6月检查甲状腺功能月检查甲状腺功能; ;n n有指证的患者检查精神状况有指证的患者检查精神状况; ;n n有指证的患者检查胸部有指证的患者检查胸部X X线、眼、听力线、眼、听力; ;n n有指证的患者有指证的患者, ,评价心脏情况评价心脏情况; ;n n反复劝告患者避孕反复劝告患者避孕n n膜性肾小球肾炎,肾功能受损(肾小球滤过率 50ml/min)应当予以单剂干扰素治疗n n肾移植后禁忌使用干扰素( (亚太地区共识亚太地区共识亚太地区共识亚太地区共识) )儿童的HCV感染n n如果疾病不是快速进展,可以在2岁以上予以治疗,但是,是试验性的n n儿童患者的利巴韦林相加作用还需要进一步评价( (亚太地区共识亚太地区共识亚太地区共识亚太地区共识) )谢 谢 ！
