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1、肾上腺素能药物肾上腺素能药物分类和作分类和作用机理用机理v拟肾上腺素药拟肾上腺素药v抗肾上腺素药抗肾上腺素药v主要作用于肾上腺素受体主要作用于肾上腺素受体 或合并其他作用或合并其他作用受体的分类及效应（兴奋）受体的分类及效应（兴奋） 1 1 收缩平滑肌，增强心肌收缩力，收缩平滑肌，增强心肌收缩力， 增加自主活动；增加自主活动；升压、抗休克升压、抗休克 2 2 ( (中枢中枢受体受体) ) 抑制心血管活动，抑制心血管活动， 抑制去甲肾上腺素、抑制去甲肾上腺素、 乙酰胆碱和胰岛素的释放；乙酰胆碱和胰岛素的释放；降压降压 1 1 增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌；增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌
2、； 强心、抗休克强心、抗休克 2 2 扩张血管和支气管扩张血管和支气管, ,子宫肌松弛；子宫肌松弛； 平喘、改善微循环平喘、改善微循环 、防止早产、防止早产第一节 拟肾上腺素药物第一节第一节 拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物v拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimeticssympathomimetics）拟交感胺（拟交感胺（sympathomimetic aminessympathomimetic amines）儿茶酚胺（儿茶酚胺（catacholaminescatacholam
3、ines）分类（按作用方式）分类（按作用方式） 直接作用药直接作用药 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 间接作用药间接作用药 促进肾上腺素能神经末梢释放递质促进肾上腺素能神经末梢释放递质 混合作用药混合作用药 兼有直接和间接作用的药物兼有直接和间接作用的药物 本书介绍直接作用药和混合作用药本书介绍直接作用药和混合作用药一、内源性拟交感胺一、内源性拟交感胺 vR R1 1=OH, R=OH, R2 2=CH=CH3 3 肾上腺素肾上腺素 、受体激动剂；受体激动剂；vR R1 1=OH, R=OH, R2 2=H =H 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 受体激动剂；受体激动剂；vR R1 1=R=R2
4、 2=H =H 多巴胺多巴胺 、受体激动剂；受体激动剂；内源性拟交感胺的生物合成内源性拟交感胺的生物合成NENE的生物合成、贮存、释放和摄取的生物合成、贮存、释放和摄取 去甲肾上腺素的代谢去甲肾上腺素的代谢内源性内源性拟交感胺都不宜口服交感胺都不宜口服二、合成拟肾上腺素药二、合成拟肾上腺素药v受体激动剂受体激动剂 升压、抗休克升压、抗休克 去氧肾上腺素、甲氧明、间羟胺去氧肾上腺素、甲氧明、间羟胺v、受体激动剂受体激动剂 升压、抗休克、平喘升压、抗休克、平喘 肾上腺素、多巴胺、麻黄碱肾上腺素、多巴胺、麻黄碱v受体激动剂受体激动剂 (1 1 , ,2 2 ) )受体激动剂受体激动剂 强心、平喘强心
5、、平喘 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 1 1受体激动剂受体激动剂 强心强心 多巴酚丁胺多巴酚丁胺 2 2受体激动剂受体激动剂 平喘平喘 沙丁胺醇、克伦特罗沙丁胺醇、克伦特罗重点药物重点药物v肾上腺素肾上腺素v盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱v沙丁胺醇沙丁胺醇 - -和和b b- -受体激动剂受体激动剂肾上腺素肾上腺素Epinephrine 麻黄碱麻黄碱 Ephedrine 典型药物典型药物一）肾上腺素一）肾上腺素AdrenalineAdrenalinev副副肾碱碱v结构与命名构与命名（R）-4-2-（甲氨基）（甲氨基）-1-羟基乙基基乙基-1，2-苯苯二酚二酚（R）-4-1-Hydroxy-2-（methyl
6、amino）ethyl-1,2-benzenediol）光学活性光学活性 *邻苯苯二二酚酚苯乙胺苯乙胺结构特点构特点 一）肾上腺素一）肾上腺素AdrenalineAdrenaline理化性质理化性质v1, 1, 还原性还原性v2, 2, 酸碱性酸碱性v3, 3, 消旋化消旋化一）肾上腺素一）肾上腺素AdrenalineAdrenaline还原性还原性邻苯二酚邻苯二酚v空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质日光、热及微量金属离子能加速氧化日光、热及微量金属离子能加速氧化成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体体v水溶液露置空
7、气及日光中，会氧化变色水溶液露置空气及日光中，会氧化变色加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化储藏时应避光并避免与空气接触储藏时应避光并避免与空气接触酸碱性酸碱性消旋化消旋化v水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化 速度与速度与pHpH有关有关 - -在在pH4pH4以下，速度较快以下，速度较快 - -水溶液应注意控制水溶液应注意控制pHpHv 消旋后活性降低消旋后活性降低 药典控制旋光度药典控制旋光度*消旋化的反应式消旋化的反应式v构型翻构型翻转 ，以以R-构型构型为活性体活性体代谢代谢 作用作用同时具有较强的同时具有较强的和和
8、受体的兴奋作用受体的兴奋作用 用于用于过敏性休克过敏性休克、心脏骤停和支气管、心脏骤停和支气管哮喘的急救哮喘的急救 可制止鼻粘膜和牙龈出血可制止鼻粘膜和牙龈出血 与局部麻醉药合用可减少毒副作用，与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血可减少手术部位的出血制剂制剂 盐酸肾上腺素注射液盐酸肾上腺素注射液 酒石酸肾上腺素注射液酒石酸肾上腺素注射液 因因AdrenalineAdrenaline易被消化液分解，易被消化液分解，不宜口服不宜口服构效关系构效关系天然或合成天然或合成药物均物均以以R构型构型为活性体活性体-苯乙胺的苯乙胺的结构骨架构骨架碳碳链增增长或或缩短均使作用降低短均使作用降低
9、肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂与其受体的三点结合模式与其受体的三点结合模式R R构型构型AdrenalineAdrenaline为左旋体左旋体 活性比右旋体活性比右旋体约强1212倍倍（R)-EpinephrineR)-Epinephrine的合成：手性拆分的合成：手性拆分酒石酸拆分酒石酸拆分生物前体生物前体多巴胺多巴胺v在体内在体内经过酶催化的经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药前药v 称生物前体前药，简称生物前体称生物前体前药，简称生物前体多巴胺，广泛使用的拟肾上腺素药物之一多巴胺，广泛使
10、用的拟肾上腺素药物之一 对心脏对心脏1受体的激动作用较强受体的激动作用较强 用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克二）盐酸麻黄碱二）盐酸麻黄碱Ephedrine HydrochlorideEphedrine Hydrochloridev麻黄素麻黄素v（1R，2S）-2-甲氨基甲氨基-苯丙苯丙烷-1-醇醇盐酸酸盐 结构特点结构特点v与肾上腺素类药物相比与肾上腺素类药物相比苯苯环上无酚上无酚羟基基 - 碳甲基碳甲基不受不受COMTCOMT的影响的影响作用作用时间延延长空空间位阻位阻稳定性增加定性增加亦使活性降低亦使活性降低中枢毒性增大中枢毒性增大*两个手性中心两个
11、手性中心光学异构体光学异构体v二个手性中心二个手性中心，四个异构体，四个异构体（- -）麻黄碱（）麻黄碱（EphedrineEphedrine）（）（）EphedrineEphedrine（- -）伪麻黄碱（）伪麻黄碱（PseudoephedrinePseudoephedrine）（）（）PseudoephedrinePseudoephedrinev均具肾上腺素作用，但强度不同均具肾上腺素作用，但强度不同v1R1R，2S2S（- -）型活性强）型活性强 活性强活性强光学异构体光学异构体麻黄碱麻黄碱v（- -）Ephedrine Ephedrine 为为1R1R，2S2Sv-碳与去甲肾上腺素的碳
12、与去甲肾上腺素的R R构型相同构型相同左旋活性最强，为左旋活性最强，为临床主要药用异构体临床主要药用异构体R RR RS S伪麻黄碱伪麻黄碱v（+ +）PseodoephedrinePseodoephedrine（1S1S，2S2S）只有间接作用只有间接作用中枢副作用也较小中枢副作用也较小v 复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂R RS S来源来源v存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱v 18871887年发现，年发现，19301930年用于临床年用于临床v 生产方法生产方法 从麻黄中分离提取从麻黄中分离提取麻黄碱的制备麻黄碱的制
13、备目前我国主要从麻黄中分离提取。目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用可用发酵法制取。酵法制取。麻黄碱的特殊管理麻黄碱的特殊管理v麻黄碱是制造麻黄碱是制造“冰毒冰毒”的前体的前体 冰毒：冰毒：甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、去氧麻黄去氧麻黄素素，为纯为纯白色晶体，晶白色晶体，晶莹莹剔透，外剔透，外观观似冰，俗称似冰，俗称“冰毒冰毒”，吸、，吸、贩贩毒者也称之毒者也称之为为“冰冰”。该药该药小小剂剂量量时时有短有短暂暂的的兴奋兴奋抗疲抗疲劳劳作用，故其丸作用，故其丸剂剂又有又有 大力丸大力丸 之称。之称。麻黄碱的特殊管理麻黄碱的特殊管理20002000年西药感冒药年西药
14、感冒药PPAPPA危机危机 去甲麻黄碱，去甲麻黄碱， 苯丙醇胺苯丙醇胺 Phenylpropanolamine PSE(伪麻黄碱伪麻黄碱)b-b-受体激动剂受体激动剂vb b1 1- -受体受体激动剂：激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作强心药强心药。vb b2 2- -受体受体激动剂：激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘平喘。少数。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。-受体受体v主要
15、分布1 在心在心脏2 在血管和支气管平滑肌在血管和支气管平滑肌器官中同器官中同时存在存在1和和2亚型型心房心房1:2 3:1人的肺人的肺组织1:2 3:7 选择性选择性2 2受体激动剂：受体激动剂：沙丁胺醇沙丁胺醇叔丁氨基叔丁氨基的作用：的作用：选择性性沙丁胺醇作用特点沙丁胺醇作用特点v选择性选择性2 2受体激动药受体激动药 扩张支气管作用明显扩张支气管作用明显v 较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久 对心脏对心脏1 1受体激动作用较弱受体激动作用较弱，v 增强心率的作用为增强心率的作用为IsoproterenolIsoproterenol的的1/71/7v可口
16、服可口服选择性的意义选择性的意义v用于平喘时，兴奋用于平喘时，兴奋22受体受体 作为支气管扩张剂作为支气管扩张剂v同时具有的对同时具有的对11受体的兴奋作用有心脏毒性受体的兴奋作用有心脏毒性选择性选择性22受体激动剂可大大受体激动剂可大大降低和消降低和消除心脏毒性除心脏毒性沙丁胺醇临床用途沙丁胺醇临床用途v治治疗支气管哮喘支气管哮喘v哮喘型支气管炎哮喘型支气管炎v肺气肺气肿患者的支气管患者的支气管痉挛等等b b2 2- -受体激动剂前药受体激动剂前药比托特罗比托特罗Bitolterol可尔特罗可尔特罗 Colterolb b2 2- -受体激动剂受体激动剂沙美特罗（沙美特罗（salmetero
17、lsalmeterol）b b2 2- -受体激动剂：受体激动剂：克仑特罗克仑特罗瘦肉精瘦肉精【瘦肉精瘦肉精】让食肉者得病让食肉者得病2001年年11月月7日，广东河源市的林女士在市场买回一日，广东河源市的林女士在市场买回一些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医院的还有河源市的院的还有河源市的400多位市民。多位市民。“河源毒猪肉事件河源毒猪肉事件”震震惊国内。惊国内。 三、拟肾上腺素药物的构效关系三、拟肾上腺素药物的构效关系vN N
18、上取代基上取代基对对 - -和和b b- -受体效应的相对强弱有显著影响。受体效应的相对强弱有显著影响。v使使b b- -效应增强最有效效应增强最有效的取代基为的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基异丙基、叔丁基和环戊基。 ， 肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素NN上取代基对上取代基对 - -和和b b- -受体效应的影响受体效应的影响 取代基逐渐增大，取代基逐渐增大， 受体效应减弱，受体效应减弱，受体效应增强受体效应增强 N-N-取代基作用的解释取代基作用的解释v在在受体结合部位受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基基旁边有一个亲脂性口
19、袋，可容纳较大烷基 而而受体结合部位受体结合部位没有这样的口袋没有这样的口袋 v 取代基增大有助于取代基增大有助于和和受体的疏水键合，受体的疏水键合，使使受体变构以便与拟肾上腺素药的受体变构以便与拟肾上腺素药的羟基形羟基形成氢键成氢键 苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系 拟肾上腺素药物小结拟肾上腺素药物小结v1 1，重点，重点药物物肾上腺素上腺素 结构、性构、性质、作用、代、作用、代谢、合成、合成盐酸麻黄碱酸麻黄碱结构、性构、性质、作用、光学异构、作用、光学异构沙丁胺醇沙丁胺醇结构、作用构、作用v2 2，拟肾上腺素上腺素药物的构效关系物的构效关系v3,
20、3,熟悉其他熟悉其他拟肾上腺素上腺素药：去甲：去甲肾上腺素、多巴胺、上腺素、多巴胺、克克伦特特罗的的结构、作用。构、作用。第二节 抗肾上腺素药物肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂 adrenergic receptor antagonistsv非选择性非选择性 - -受体拮抗剂受体拮抗剂v选择性选择性 1 1- -受体拮抗剂受体拮抗剂 v非选择性非选择性b b- -受体拮抗剂受体拮抗剂 v选择性选择性b b1 1- -受体拮抗剂受体拮抗剂v重点药物重点药物盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔非选择性非选择性 - -受体拮抗剂受体拮抗剂酚妥拉明酚妥拉明 Phentolamine妥拉唑啉妥拉唑啉 Tolaz
21、oline 酚苄明酚苄明 Phenoxybenzamine选择性选择性 1- 1-受体拮抗剂受体拮抗剂 v舒舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用于治床上用于治疗高血高血压和良性前列腺增生症和良性前列腺增生症，降，降压时不引起反不引起反射性心射性心动过速。速。哌唑嗪哌唑嗪 Prazosin特拉唑嗪特拉唑嗪 Terazosin多沙唑嗪多沙唑嗪 Doxazosin选择性选择性 1- 1-受体拮抗剂受体拮抗剂 特拉特拉唑嗪 Terazosin治疗高血压和良性前列腺增生症治疗高血压和良性前列腺增
22、生症-受体拮抗剂分类受体拮抗剂分类非选择性非选择性-受体拮抗剂受体拮抗剂 对对1 1和和2 2- -受体均产生拮抗作用受体均产生拮抗作用 普萘洛尔普萘洛尔 选择性选择性1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 阿替洛尔、美托洛尔阿替洛尔、美托洛尔 非典型的非典型的受体拮抗剂受体拮抗剂 对对 和和受体产生拮抗作用受体产生拮抗作用 拉贝洛尔、塞利洛尔拉贝洛尔、塞利洛尔 非选择性非选择性b b- -受体拮抗剂受体拮抗剂v芳氧基丙醇胺芳氧基丙醇胺类基本基本结构构v对b b1、b b2-受体无受体无选择性，在治性，在治疗心血管疾病心血管疾病时（心律失常，（心律失常，缓解心解心绞痛以及降低血痛以及降低血压等等 ）因同因
23、同时阻断阻断b b2-受体而可引起支气管受体而可引起支气管痉挛和哮喘等和哮喘等副作用。副作用。 普萘洛尔普萘洛尔 Propranolol 噻吗洛尔噻吗洛尔 Timolol 美替洛尔美替洛尔 Metipranolol 非选择性非选择性b b- -受体拮抗剂受体拮抗剂盐酸普萘洛尔结构与化学名结构与化学名v1-1-异丙氨基异丙氨基-3-3-（1-1-萘氧基）萘氧基）-2-2-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐v1-Isopropylamino-3-1-Isopropylamino-3-（1-naphthyl oxy1-naphthyl oxy）-2-2-propanolhydrochloridepropanolh
24、ydrochloride氧代丙醇（仲醇）氧代丙醇（仲醇）仲胺仲胺S S异构体异构体左旋左旋活性活性强药用，外消旋体用，外消旋体结构特点构特点盐酸普萘洛尔发现1948年，年，Ahlquist首次提出首次提出肾上上腺素受体有腺素受体有和和两种两种亚型。型。Black设想，想，对冠心病的治冠心病的治疗：增加冠脉流量增加冠脉流量阻断交感神阻断交感神经，减少心肌耗氧量，减少心肌耗氧量盐酸普萘洛尔异丙异丙肾上腺素上腺素是是较强的的-受体受体兴奋剂异丙异丙肾上腺素上腺素 DCI 丙丙萘洛洛尔1950年，年，发现3，4-二二氯异丙异丙肾上腺素（上腺素（DCI）二二氯特特诺发现盐酸普萘洛尔Pronethalol
25、 Propranalol丙丙萘洛洛尔普普萘洛洛尔次甲氧基次甲氧基芳乙醇胺芳乙醇胺芳氧丙醇胺芳氧丙醇胺盐酸普萘洛尔发现理化性理化性质v水溶液水溶液为弱酸性弱酸性v对光、酸不光、酸不稳定定v在酸溶液中，在酸溶液中，侧链氧化分解氧化分解盐酸普萘洛尔体内代体内代谢v水解生成水解生成-萘酚（萘酚（官能团反应官能团反应）v再成葡萄糖醛酸甙（再成葡萄糖醛酸甙（结合反应结合反应）排出）排出v侧链氧化成羧基侧链氧化成羧基盐酸普萘洛尔作用作用v非选择性非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂 1 1和和2 2受受体拮抗作用体拮抗作用v抗心绞痛，抗高血压，抗心律失常抗心绞痛，抗高血压，抗心律失常副作用：副作用： 诱发哮喘诱发
26、哮喘盐酸普萘洛尔合成分析合成分析盐酸普萘洛尔合成路合成路线盐酸普萘洛尔杂质v-萘酚萘酚未反应的未反应的用对重氮苯磺酸盐出现橙红用对重氮苯磺酸盐出现橙红盐酸普萘洛尔选择性选择性1 1受体阻断剂受体阻断剂v心房以心房以1 1为主，但同时含有为主，但同时含有1/41/4的的2 2受体受体v降低药物的副作用降低药物的副作用 较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用选择性选择性b b1 1- -受体拮抗剂结构特征受体拮抗剂结构特征v4-取代苯氧丙醇胺取代苯氧丙醇胺4-胺取代（包胺取代（包酰胺、胺、脲、磺、磺酰胺等）胺等） 4-醚取代取代 vN上异丙基上异丙基 美托洛尔
27、美托洛尔 Metoprolol 阿替洛尔阿替洛尔 Atenolol 比索洛尔比索洛尔 Bisoprolol 苯氧丙醇胺苯氧丙醇胺苯氧丙醇胺苯氧丙醇胺超短效超短效b b1 1- -受体拮抗剂受体拮抗剂v利用利用软药设计原理，在分子中引入代原理，在分子中引入代谢时易易变的的基基团 艾司洛尔艾司洛尔 Esmolol v艾司洛尔艾司洛尔（软药设计软药设计）v引入易代谢失活部分引入易代谢失活部分芳基碳链末端有一甲酯芳基碳链末端有一甲酯易被血浆脂酶水解易被血浆脂酶水解水解代谢物，水解代谢物， 仅微弱活性仅微弱活性超短效超短效b b1 1- -受体拮抗剂受体拮抗剂b b- -受体阻断剂的结构特点受体阻断剂的
28、结构特点1.1.芳氧基丙醇胺芳氧基丙醇胺的基本的基本结构与构与b b-受体激受体激动剂的的苯苯乙醇胺乙醇胺一致一致普普萘洛洛尔 丙丙萘洛洛尔 普萘洛尔与丙萘洛尔重合普萘洛尔与丙萘洛尔重合 b b- -受体阻断剂的结构特点受体阻断剂的结构特点2.2.对芳芳环部分部分的要求不甚的要求不甚严格，可以是苯、格，可以是苯、萘、芳、芳杂环和稠和稠环等。等。苯苯环对位取代位取代的化的化合物，通常合物，通常对b b1-受体具有受体具有较好的好的选择性。性。阿替洛尔阿替洛尔普萘洛尔普萘洛尔b b- -受体阻断剂的结构特点受体阻断剂的结构特点3. 3.b b碳原子的手性碳原子的手性要求与要求与b b-受体激受体激动剂一致，芳氧一致，芳氧丙醇胺丙醇胺类为S-构型，苯乙醇胺构型，苯乙醇胺类为R-构型。构型。4.4.优先基团顺序发生改变优先基团顺序发生改变,而绝对构型是等同的而绝对构型是等同的b b- -受体阻断剂的结构特点受体阻断剂的结构特点4.4.氨基上取代基氨基上取代基亦与亦与b b-受体激受体激动剂相似，常相似，常为仲仲胺胺结构，以构，以异丙基或叔丁基异丙基或叔丁基取代效果取代效果较好，好，烷基碳原子数太少或基碳原子数太少或N,N-双取代，常使活性下降双取代，常使活性下降阿替阿替 洛尔洛尔普萘洛尔普萘洛尔
