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1、临床常见的革兰阳性球菌葡萄球菌肠球菌链球菌革兰阳性球菌感染常用的抗生素内酰胺类大环内酯类喹诺酮类氨基糖苷类夫西地酸钠复方新诺明利福平Daptomycin 糖肽类利奈唑胺喹奴普丁-达福普汀重要的革兰阳性耐药菌MRSAVISAVRSAVREPNSP医院感染中主要的耐药细菌National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2004, issued October 20042006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测本年度共收集临床分
2、离108137株细菌长春地区3794株吉林大学中日联谊医院吉林大学第二临床学院吉林省人民医院长春市中心医院2008年长春地区细菌耐药监测结果黑龙江黑龙江辽宁辽宁2008 细菌分离率吉林地区吉林地区中日中日 金黄色金黄色葡萄球菌葡萄球菌青霉素耐药青霉素耐药金葡菌金葡菌甲氧西林耐药甲氧西林耐药金葡菌金葡菌 (MRSA)mecAPenicillinMethicillin万古霉素耐药万古霉素耐药屎肠球菌屎肠球菌 (VRE)vanA万古霉素（糖肽类）万古霉素（糖肽类）中介中介/耐药金葡菌耐药金葡菌（VISA、GISA）万古霉素耐药万古霉素耐药金葡菌金葡菌（VRSA）Vancomycin19401960s
3、1990s19962002葡萄球菌耐药性发展历程葡萄球菌耐药性发展历程MRSAmethicillin/oxacillin-resistant Staphylococcus aureus Mechanism:Altered target sitemecA - PBP2A ,altered penicillin-binding protein 近年来我国MRSA临床分离率呈显著增高趋势全国MRSA/MRCNS监测结果1-3上海地区MRSA/MRCNS监测结果41.1.李家泰等。中华医学杂志，李家泰等。中华医学杂志，李家泰等。中华医学杂志，李家泰等。中华医学杂志，2001;81(1):8-16200
4、1;81(1):8-16。2.2.李家泰等。中华医学杂志，李家泰等。中华医学杂志，李家泰等。中华医学杂志，李家泰等。中华医学杂志，2003;83(5):365-3742003;83(5):365-374。3.3.李家泰等。中华检验医学杂志，李家泰等。中华检验医学杂志，李家泰等。中华检验医学杂志，李家泰等。中华检验医学杂志，2005;28(3):254-2652005;28(3):254-265。4.4.朱德妹等。中华传染病杂志，朱德妹等。中华传染病杂志，朱德妹等。中华传染病杂志，朱德妹等。中华传染病杂志，2004;22(3):154-1592004;22(3):154-159。MRSA, me
5、thicillin-resistant Staphylococcus aureusMRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureusMRCNS, methicillin-resistant coagulase-negative staphylococciMRCNS, methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci98-9998-9900-0100-0102-0302-03临床分离率临床分离率* *(%)(%)8080年代前年代前年代前年代前临床分离率临床分离率* *(%)(%)85-8
6、685-86年年年年20002000年年年年20022002年年年年9090年代年代年代年代( (年年年年) )MRSAMRSAMRCNSMRCNSMRSAMRSAMRCNSMRCNS* *同一属中的耐药菌的分离率同一属中的耐药菌的分离率同一属中的耐药菌的分离率同一属中的耐药菌的分离率 辽宁SAU黑龙江SAU吉林Staphylococcus aureus 367株 金黄色葡萄球菌的感染趋势及耐药趋势2006-2007中日联谊医院SAU的分离2007年中日联谊医院分离的菌株2003年中日联谊医院分离的菌株1999年中日联谊医院分离的菌株其他的主要革兰阳性球菌耐药现状吉林2008年 Staphyl
7、ococcus, coagulase negative 209株 吉林2008年 Enterococcus 231株美国美国33.3%墨西哥墨西哥16.3%德国德国2.5%西班牙西班牙 35%加拿大加拿大8.6%中国中国中国中国1 124.5%24.5%法国法国38.7%芬兰芬兰11%瑞士瑞士 3%王辉 中华检验医学杂志 2007 年第30卷第11 期 Pihlajamki M. J Antimicrob Chemother. 2002 May;49(5):785-92. Nilsson P et al. Scand J Infect Dis. 2006;38(10):838-44 Srife
8、ungfung S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2005 May;36(3):658-62 PROTEKT study HMR 3647A/ v001 - 2000/2001. song AAC 2004日本日本30.9%全球肺炎链球菌的耐药情况我国我国PNSP检出率逐年增多检出率逐年增多张秀珍等.中国感染与化疗杂志.2007;7(3):164-168王辉等.中国抗感染化疗杂志.2001;1(3)王辉等.中国抗感染化疗杂志. 2004;27(3):155-160PNSP检出率(%)Vancomycin-Resistant S
9、taphylococcus aureusVISA, Japan,1996,MIC 8 ug/ml2002年6月前，美国8株VISA。2002年6月，第一株 VRSA，美国Michigan英国，法国，香港，巴西，伊朗，印度等均有报道MRSA治疗万古霉素替考拉宁利奈唑胺VRSA in the United States, 20022006 CID 2008:46.668斯沃治疗医院获得性肺炎的研究说明斯沃治疗医院获得性肺炎的研究说明 斯沃治疗院内斯沃治疗院内斯沃治疗院内斯沃治疗院内MRSAMRSA肺炎疗效的研究肺炎疗效的研究肺炎疗效的研究肺炎疗效的研究 两两两两项项项项随随随随机机机机、双双双双盲
10、盲盲盲、前前前前瞻瞻瞻瞻性性性性研研研研究究究究的的的的回回回回顾顾顾顾性性性性分分分分析析析析，比比比比较较较较斯斯斯斯沃沃沃沃和和和和万万万万古古古古霉霉霉霉素素素素治治治治疗疗疗疗10191019例例例例疑疑疑疑诊诊诊诊革革革革兰兰兰兰阳阳阳阳性性性性球球球球菌菌菌菌院院院院内内内内肺肺肺肺炎炎炎炎患患患患者者者者的的的的临临临临床床床床疗疗疗疗效效效效，其其其其中中中中包包包包括括括括339339例例例例确确确确诊诊诊诊金金金金葡葡葡葡菌菌菌菌肺肺肺肺炎炎炎炎和和和和160160例例例例确确确确诊诊诊诊MRSAMRSA肺炎患者。肺炎患者。肺炎患者。肺炎患者。 所所所所有有有有患患患患者
11、者者者均均均均接接接接受受受受斯斯斯斯沃沃沃沃600mg 600mg q12hq12h或或或或万万万万古古古古霉霉霉霉素素素素* *1g 1g q12hq12h，治治治治疗疗疗疗7-217-21天，同时联合应用氨曲南天，同时联合应用氨曲南天，同时联合应用氨曲南天，同时联合应用氨曲南 治疗结束时及治疗结束后治疗结束时及治疗结束后治疗结束时及治疗结束后治疗结束时及治疗结束后12122828天进行临床疗效评价天进行临床疗效评价天进行临床疗效评价天进行临床疗效评价1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.1.Wunderink R.et al. Ches
12、t. 2003;124:1789-97.* *肾功能不全的患者，万古霉素需要调整剂量肾功能不全的患者，万古霉素需要调整剂量肾功能不全的患者，万古霉素需要调整剂量肾功能不全的患者，万古霉素需要调整剂量Clinical Infectious Diseases 2002; 34:148190Skin and soft-tissue infection was the mostcommon diagnosis, followed by pneumonia and urinary tract infection.PDPD （ （PharmacodynamicsPharmacodynamics） ） An
13、timicrobial PK + MIC + Outcome（ （g/mL） ）CmaxCmaxMICMICTime aboveTime above MICMICCmax /Cmax / MICMIC ratio ratioAUC /AUC / MICMIC ratio ratioAUCAUCMIC = minimum inhibitory concentrationAUC = area under the concentration curve PK （ （Pharmacokinetics） ）TimeTime MICMIC Concentration-dependent killingTi
14、me kill curves for Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 with exposure to tobramycin, ciprofloxacin, and ticarcillin at concentrations from one fourth to 64 times the minimum inhibitory concentration. (From Craig WA, Ebert SC. Killing and regrowth of bacteria in vitro: A review. Scand J Infect Dis. 1991
15、;74:6370.) Time-dependent killingClinical cure rates in otitis media and sinusitis was higher than 80% when the TMIC for betalactam antibiotics exceeded 40% of the dosing interval. (Dagan etal. J Antimicrob Chemother 2001; 47:129-140Comparison of the Relationships Between Efficacy and 24-Hr AUC/MIC
16、for Fluoroquinolones in Animal Models and Infected PatientsAnimals - Literature ReviewSeriously ill patients + Ciprofloxacin24-Hr AUC/MICAndes, Craig Int J Antimicrob Agents, 2002Forrest et al. AAC 37:1073, 1993 AUC:MIC bacterial persistence and fluoroquinolone resistance10080604020002Time to eradic
17、ation(days)6810Patients culture-positive (%)Probability of remaining sensitive (%)AUC:MIC 20010080604020002Time from start of therapy (days)6810AUC:MIC 100AUC:MIC MIC万古霉素时间依赖性持续较长AUC24/MIC氨基糖苷类浓度依赖性持续较长Cmax/MIC，AUC24/MIC克拉霉素时间依赖性轻中度TMIC内酰胺类时间依赖性无或轻中度TMIC汪复等。实用抗感染治疗学。汪复等。实用抗感染治疗学。汪复等。实用抗感染治疗学。汪复等。实用抗
18、感染治疗学。20052005版版版版100100口服生物利用度口服生物利用度用药后时间用药后时间用药后时间用药后时间( (小时小时小时小时) )口服口服口服口服375mg(375mg(空腹空腹空腹空腹) ) 静脉滴注静脉滴注静脉滴注静脉滴注375mg375mg0 01 12 23 34 45 56 67 78 89 910100 02 24 46 68 810101212141416161818202022222424利奈唑胺血浆浓度利奈唑胺血浆浓度利奈唑胺血浆浓度利奈唑胺血浆浓度(mg/L)(mg/L)* * 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。健康人药代动力学数据及
19、药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。强大的体液和组织穿透性强大的体液和组织穿透性组织组织/体液体液利奈唑胺给药剂量利奈唑胺给药剂量药物浓度药物浓度 (mg/L)血浆血浆/血清血清 组织组织/体体液液穿透率穿透率(%)上皮细胞衬上皮细胞衬液液1600 mg q12h PO (6剂剂)13.425.1200炎性水泡液炎性水泡液2600 mg q12h PO (5剂剂)18.316.4104骨骨3600 mg q12h IV (2剂剂)15.88.660肌肉肌肉3600 mg q
20、12h IV (2剂剂)15.813.494脑脊液脑脊液410 mg/kg ( 600 mg) IV (4-5剂剂)10.37.571腹膜透析液腹膜透析液5600 mg PO (1剂剂)11.26.961* * 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。 斯沃斯沃 PK 糖糖肽55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈唑胺利奈唑胺腹透液 汗腺汗腺肌肉 炎性渗出液 上皮
21、细胞衬液 脑脊液 骨 组织组织 20%730%611-17%4,50-18%2,37-13%1万古霉素万古霉素 利奈唑胺利奈唑胺与万古霉素的通透性比较与万古霉素的通透性比较利奈唑胺在肺组织中达稳态利奈唑胺在肺组织中达稳态时肺上皮液时肺上皮液/血清浓度研究血清浓度研究结果结果肺上皮液浓度肺上皮液浓度肺上皮液浓度肺上皮液浓度血清浓度血清浓度血清浓度血清浓度给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间( (小时小时小时小时) )平平平平均均均均浓浓浓浓度度度度( (u ug g/ /mmL L) )万古霉素在肺组织的药物浓度远低于血清浓度给药后采样时间平均浓度肺组织浓度/血清浓度血清浓度(mg/L)肺组
22、织浓度(mg/kg)1小时40.58 9.61 0.24 2小时20.04 5.71 0.29 3-4小时12.30 4.17 0.35 6小时6.87 2.44 0.36 12小时6.74 2.77 0.41 2.2.M cruciani et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869.M cruciani et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869.一项对万古霉素一项对万古霉素一项对万古霉素一项对万古霉素* *在在在在3030例肺叶切除
23、患者体内肺组织浓度的研究结果显示例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果显示例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果显示例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果显示* *万古霉素单剂量万古霉素单剂量万古霉素单剂量万古霉素单剂量1g,1g,静脉滴注静脉滴注静脉滴注静脉滴注1h1h此项万古霉素在肺组织浓度监测的研究还显示：此项万古霉素在肺组织浓度监测的研究还显示：在在在在6h6h的的的的样样样样本本本本组组组组，6 6个个个个病病病病人人人人中中中中有有有有1 1个个个个在在在在肺肺肺肺组组组组织织织织中中中中没没没没有有有有检检检检测到万古霉素测到万古霉素测到万古霉素测到万古霉素在在在在12h12h的
24、的的的样样样样本本本本组组组组，7 7个个个个病病病病人人人人中中中中有有有有3 3个个个个在在在在肺肺肺肺组组组组织织织织中中中中没没没没有有有有检检检检测到万古霉素测到万古霉素测到万古霉素测到万古霉素2.2.M cruciani et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869.M cruciani et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869.万古霉素在肺组织的药物浓度远低于血清浓度斯沃斯沃斯沃斯沃 在肺上皮细胞衬液中具有较高浓度在肺上皮
25、细胞衬液中具有较高浓度在肺上皮细胞衬液中具有较高浓度在肺上皮细胞衬液中具有较高浓度 ( (健康人健康人健康人健康人) )一项前瞻性，开放性研究比较斯沃一项前瞻性，开放性研究比较斯沃一项前瞻性，开放性研究比较斯沃一项前瞻性，开放性研究比较斯沃在在在在2525名健康受试者肺组织中名健康受试者肺组织中名健康受试者肺组织中名健康受试者肺组织中达稳态时肺上皮衬液达稳态时肺上皮衬液达稳态时肺上皮衬液达稳态时肺上皮衬液/ /血浆浓度研究结果血浆浓度研究结果血浆浓度研究结果血浆浓度研究结果3.Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :14
26、75-1480.3.Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.给药后采样时间平均浓度ELF/血浆浓度血浆浓度(ug/ml)ELF(ug/ml)4小时15.54.9 64.333.14.158小时8.93.231.433.03.5312小时10.22.3 24.313.32.3824小时1.80.67.66.04.2248小时0.20.20.70.8 3.50* *口服斯沃口服斯沃口服斯沃口服斯沃600mg600mg，每，每，每，每1212小时一次，小时一次，小时一次，小时一次， 共给药共给药共给药共给药
27、5 5剂剂剂剂4.4.HoneybourneHoneybourne D D et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 20032003; ;5151:14311434.:14311434.一项监测斯沃在一项监测斯沃在一项监测斯沃在一项监测斯沃在1010例采用肺纤维支气管镜技术检测患者体内例采用肺纤维支气管镜技术检测患者体内例采用肺纤维支气管镜技术检测患者体内例采用肺纤维支气管镜技术检测患者体内ELFELF浓度以及血清浓度的研究结果浓度以及血清浓度的研究结
28、果浓度以及血清浓度的研究结果浓度以及血清浓度的研究结果斯沃斯沃斯沃斯沃 在肺上皮衬液中具有较高浓度在肺上皮衬液中具有较高浓度在肺上皮衬液中具有较高浓度在肺上皮衬液中具有较高浓度* *口服斯沃口服斯沃口服斯沃口服斯沃600mg600mg，每，每，每，每1212小时一次，小时一次，小时一次，小时一次， 给药给药给药给药6 6次后次后次后次后给药后时间平均浓度比例(上皮衬液浓度/血清浓度)血清浓度(mg/L)肺上皮衬液浓度(mg/L) 5.1小时13.4025.091.87给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间( (小时小时小时小时) )肺上皮衬液浓度肺上皮衬液浓度肺上皮衬液浓度肺上皮衬液浓度血浆
29、浓度血浆浓度血浆浓度血浆浓度斯沃斯沃在肺上皮细胞衬液中具有较高浓度在肺上皮细胞衬液中具有较高浓度3. Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.3. Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.研究显示：虽然斯沃研究显示：虽然斯沃研究显示：虽然斯沃研究显示：虽然斯沃 和万古霉素对金葡菌的和万古霉素对金葡菌的和万古霉素对金葡菌的和万古霉素对金葡菌的MICMIC9090都是都是都是都是4ug/mL4ug/mL，但是在，
30、但是在，但是在，但是在12h12h的给药间期中，只有斯沃的给药间期中，只有斯沃的给药间期中，只有斯沃的给药间期中，只有斯沃 的浓度始终高于此值的浓度始终高于此值的浓度始终高于此值的浓度始终高于此值平均浓度平均浓度平均浓度平均浓度(ug/mL)(ug/mL)金葡菌金葡菌金葡菌金葡菌MICMIC90904ug/mL4ug/mLAnnals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2006, 5:30万古霉素的目标 AUC/MICMICMIC时间时间时间时间(h)(h)浓度浓度浓度浓度(g/mL)(g/mL)0 0AUC/MICAUC/MIC当当当当
31、MICMIC增加时，增加时，增加时，增加时， AUCAUC也随也随也随也随之增加以达到目标范围之增加以达到目标范围之增加以达到目标范围之增加以达到目标范围对象剂量AUC/MICMIC=1MIC=2对70Kg的成年人静脉滴注万古霉素1g q12h，谷浓度5-10mg/L250125万古霉素2g q12h/ 1g q8h ，谷浓度15-20mg/L400万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳Moise PA et al. Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm. 2000 15;:S4-9Am J Health Syst Pharm. 2000 15;:S4
32、-9. .治疗成功率治疗成功率治疗成功率治疗成功率(%)(%)AUC/MIC345 AUC/MIC345 AUC/MIC 345345(n=21)(n=21)(n=32)(n=32)治疗呼吸道感染，万古霉素治疗呼吸道感染，万古霉素治疗呼吸道感染，万古霉素治疗呼吸道感染，万古霉素 AUCAUC2424/MIC 345/MIC 345时，疗效更佳时，疗效更佳时，疗效更佳时，疗效更佳一项对一项对一项对一项对7070例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在例
33、下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL10-30mg/mL，评价万古霉素，评价万古霉素，评价万古霉素，评价万古霉素AUC/MICAUC/MIC与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究Moise-Broder PA et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:925-942.Moise-Broder PA et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:925-942.治疗时间治疗时间治疗时间治疗时间 ( (天数天数天数天数) ) 101020203030细菌培养阳性
34、率细菌培养阳性率细菌培养阳性率细菌培养阳性率(%)(%)0 0202040406060808010100 0AUCAUC2424/MIC/MIC400(n=16)400(n=16)AUCAUC2424/MIC/MIC 400(n=18)400(n=18)治疗金葡菌肺炎，万古霉素治疗金葡菌肺炎，万古霉素治疗金葡菌肺炎，万古霉素治疗金葡菌肺炎，万古霉素 AUCAUC2424/MIC 400/MIC 400时，细菌培养阳性率更低时，细菌培养阳性率更低时，细菌培养阳性率更低时，细菌培养阳性率更低万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳一项对一项对一项对一项对160160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉
35、滴注万古霉素，评价万古霉素例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MICAUC/MIC与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究1.1.张婴元等。中国抗感染化疗杂志。张婴元等。中国抗感染化疗杂志。张婴元等。中国抗感染化疗杂志。张婴元等。中国抗感染化疗杂志。2003;3:138-1422003;3:138-142AUCAUC2424/MIC/MIC(AUC=280mg.h/L)(AUC=280mg.h/L)(AUC=1
36、92mg.h/L)(AUC=192mg.h/L)MICMIC增加时，静脉滴注增加时，静脉滴注增加时，静脉滴注增加时，静脉滴注1g1g万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素AUC/MICAUC/MIC值远低于目标靶位值远低于目标靶位值远低于目标靶位值远低于目标靶位随着MIC增加，万古霉素AUC/MIC值降低一项对男性老年健康志愿者一项对男性老年健康志愿者一项对男性老年健康志愿者一项对男性老年健康志愿者(p(p平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄7171岁岁岁岁) )及男性年轻健康志愿者及男性年轻健康志愿者及男性年轻健康志愿者及男性年轻健康志愿者( (平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄2323岁岁岁岁) )静脉滴注静脉滴注静脉滴注静脉滴注1g1g万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年人及年轻人体内药代动力学参数人及年轻人体内药代动力学参数人及年轻人体内药代动力学参数人及年轻人体内药代动力学参数总结MRSA是医院感染中重要的病原菌。MRSA分离呈现上升的趋势，且多重耐药现象严重。VRSA感染发生仍然少见，万古霉素对金黄色葡萄球菌MIC90有上升趋势。对于MRSA引起的肺炎利奈唑胺较万古霉素有一定的优势。Thank you very much
