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1、目目 录录第第 八八 章章(2学时学时)核核 苷苷 酸酸 代代 谢谢Metabolism of Nucleotides 目目 录录l核酸的消化与吸收核酸的消化与吸收概概 述述食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶核酸核酸酶核苷酸核苷酸酶核苷 + 磷酸核苷磷酸化酶碱基 + 戊糖-1-磷酸目目 录录 食物中的核酸,经肠道酶系降解成各种核苷酸,再在相关酶作用下,分解产生嘌呤、嘧啶、核糖、脱氧核糖和磷酸,然后被吸收。 吸收到体内的嘌呤和嘧啶,大部分被分解,少部分可再利用,
2、合成核苷酸。 人和动物所需的核酸无须直接依赖于食物,只要食物中有足够的磷酸盐,糖和蛋白质,核酸就能在体内正常合成。目目 录录核苷酸的生物功用核苷酸的生物功用l作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料l体内能量的利用形式体内能量的利用形式 生物能量的载体生物能量的载体ATPATP、GTPGTPl参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节 信号分子信号分子cAMPcAMP、cGMPcGMPl组成辅酶组成辅酶 腺苷酸是三种重要辅酶的组分腺苷酸是三种重要辅酶的组分NADNAD、FADFAD、CoACoAl活化中间代谢物活化中间代谢物 糖原合成，糖原合成，UDP-GLUUDP-GLU。磷脂合成，磷脂合成，CDP-
3、CDP-乙醇胺，乙醇胺，CDP-CDP-二脂酰甘油。二脂酰甘油。目目 录录尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP目目 录录第一节第一节 嘌呤核苷酸的代谢嘌呤核苷酸的代谢Metabolism of Purine Nucleotides目目 录录l嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP目目 录录一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢l从头合成途径从头合成途径( (de novo synthesis pathway) )l补救合成途径补救合成途径( (salvage synthesis pathway) ) 目目 录录从头合成途径从头合成途径：利用磷酸核糖、氨
4、基酸、：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和一碳单位和COCO2 2 等简单物质为原料，经过一等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。这是系列酶促反应，合成核苷酸的途径。这是主要合成途径。主要在肝脏进行。主要合成途径。主要在肝脏进行。补救合成途径补救合成途径：利用游离的碱基或核苷，：利用游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。脑、骨髓等只能进行此途径。脑、骨髓等只能进行此途径。目目 录录嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成途途径径是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单
5、物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，合合成成嘌嘌呤呤核核苷酸的途径。苷酸的途径。 肝肝是是体体内内从从头头合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的主主要要器器官官，其其次次是是小小肠肠和和胸胸腺腺，而而脑脑、骨骨髓髓则则无无法法进进行行此此合成途径。合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义定义合成部位合成部位目目 录录嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）目目 录录过程过程1. IMP的合成的合成2. AMP和
6、和GMP的生成的生成目目 录录R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶目目 录录1. IMP的合成过程的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶合成酶 转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAM合成酶合成酶 AIR合合成成酶酶目目 录录IMP生成总反应过程生成总反应过
7、程目目 录录腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶2、AMP和和GMP的生成的生成目目 录录目目 录录AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶目目 录录n嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环的。的。nPRPPPRPP是重要的中间代谢物是重要的中间代谢物, ,它不仅参与嘌呤核苷酸它不仅参与嘌呤核苷酸的从头合成的从头合成, ,而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两类核苷
8、酸的补救合成类核苷酸的补救合成, ,是是5-5-磷酸核糖的活性供体；磷酸核糖的活性供体；nPRPPPRPP合成酶和酰胺转移酶为合成酶和酰胺转移酶为关键酶关键酶。nIMPIMP的合成需的合成需5 5个个ATPATP，6 6个高能磷酸键个高能磷酸键,AMP,AMP或或GMPGMP的的合成又需合成又需1 1个个ATPATP。嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成特点特点从头合成的调节从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPA
9、TPGMPGDPGTPATPGTP_+调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节目目 录录目目 录录 利利用用体体内内游游离离的的嘌嘌呤呤或或嘌嘌呤呤核核苷苷，经经过过简简单单的的反反应应，合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的过过程程，称称为为补救合成（或重新利用）途径。补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径定义定义目目 录录腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶( (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) )次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶( (hypoxa
10、nthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) )腺苷激酶腺苷激酶( (adenosine kinase)参与补救合成的酶参与补救合成的酶目目 录录腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP目目 录录补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和一些补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。氨基酸的消耗。l体内某
11、些组织器官，如脑、骨髓等只能体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。进行补救合成。目目 录录（三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPIMPAMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+ NADP+NH3目目 录录（四）（四） 脱氧核糖核苷酸的生成脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行（N代表代表A、G、U、C等碱基）等碱基）目目 录录dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NA
12、DP+NADPH + H+核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成目目 录录（五）（五） 嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物等的类似物, ,主要以竞争性抑制阻断嘌呤核苷酸的合主要以竞争性抑制阻断嘌呤核苷酸的合成代谢成代谢, ,从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。肿瘤细胞
13、的核酸及蛋白质合成十分旺盛肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛, ,由此由此, ,这些这些抗代谢物具有抗肿瘤作用。抗代谢物具有抗肿瘤作用。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等目目 录录1. 1. 嘌呤类似物：嘌呤类似物：主要有主要有6-巯基嘌呤巯基嘌呤（6mercaptopurine, 6MP）等。等。6MP6MP核苷酸核苷酸作用：抑制从头合成作用：抑制从头合成 抑制补救合成抑制补救合成(抑制抑制HGPRT)目目 录录次黄嘌呤次黄
14、嘌呤(I)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤巯基嘌呤的结构的结构目目 录录2. 氨基酸类似物：氨基酸类似物：主要有主要有氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等。等。化学结构与化学结构与Gln相似。相似。可干扰可干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，从在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。而抑制嘌呤核苷酸的合成。目目 录录3. 3. 叶酸类似物：叶酸类似物：主要有氨蝶呤和主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤氨甲蝶呤（MTXMTX）等。等。能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成能还原成FHFH2 2和和FHFH4 4。由此嘌呤合成原料一碳由此嘌呤合成原料一碳单位得
15、不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的单位得不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。合成。甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨
16、酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目目 录录目目 录录二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1-1-磷酸核糖磷酸核糖目目 录录嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPAMPGMPGMPI I（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）G GX X（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶目目 录录痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇目目 录录第二节第二节嘧啶核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢
17、Metabolism of Pyrimidine Nucleotides目目 录录l嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构目目 录录l从头合成途径从头合成途径l补救合成途径补救合成途径一、嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢目目 录录（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，合合成成嘧嘧啶啶核苷酸的途径。核苷酸的途径。 定义定义合成部位合成部位目目 录录嘧啶
18、合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸目目 录录合成过程合成过程1. 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸目目 录录目目 录录目目 录录2. 胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi目目 录录3. dTMP或或TMP的生成的生成TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2
19、FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP目目 录录从头合成的调节从头合成的调节- - - -ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-目目 录录（二）（二） 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶
20、尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP目目 录录（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)目目 录录某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物目目 录录UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸目目 录录二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶目目 录录胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生
