循环系统药物课件

《循环系统药物课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《循环系统药物课件（230页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、第四章第四章 循环系统药物循环系统药物 Circulatory system agents1 1心血管活动的调节心血管活动的调节神经系统（释放化学递质作用于相应受体）神经系统（释放化学递质作用于相应受体）内源性调节因子内源性调节因子酶酶离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）2 2作用靶点作用靶点受体： 、AngAng等离子通道：钙、钠、钾、氯等酶： PDEPDE、ACEACE、HMG-CoAHMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等3 3特点特点种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学、生物学、药理学，较复杂4 4按药效分类按药

2、效分类抗心绞痛药抗心绞痛药抗高血压药抗高血压药抗心律失常药抗心律失常药强心药强心药抗血栓药抗血栓药调血脂药调血脂药止血药止血药 5 5按作用机制分类按作用机制分类作用于受体（、AngAng等）药物作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等） 药物酶抑制剂（PDEPDE、ACEACE、HMG-CoAHMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）6 6按药效和作用机制分类按药效和作用机制分类第一节第一节 受体阻断剂（受体阻断剂（高血压、心绞痛、心律失常高血压、心绞痛、心律失常）第二节第二节 钙通道阻滞剂（钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常高血压、心绞痛、心律失常）第三节第三节 钠、钾通道阻滞剂（钠、钾

3、通道阻滞剂（心律失常心律失常）第四节第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受受 体拮抗剂（体拮抗剂（高血压、心衰高血压、心衰）第五节第五节 NO供体药物供体药物（心绞痛、心衰心绞痛、心衰）第六节第六节 强心药强心药第七节第七节 调血脂药调血脂药第八节第八节 抗血栓药抗血栓药第九节第九节 其他心血管系统药物其他心血管系统药物7 7n n器官可同时存在不同亚型器官可同时存在不同亚型 心房心房 1 1 1 1：2 2 2 2 为为为为5 5 5 5：1 1 1 1 人的肺组织人的肺组织 1 1 1 1：2 2 2 2 为为为为3 3 3 3：7 7 7 7n n

4、-受体的受体的分布分布n n1 1 心脏心脏 收缩收缩n n2 2 血管和支气管平滑肌血管和支气管平滑肌 舒张舒张第一节 -受体阻滞剂-adrenergic block agents n n应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛8 8 - -受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类非非选选择择性性 - -受受体体阻阻滞滞剂剂：同同一一剂剂量量对对 1 1和和 2 2- -受受体体产产生生相相似似幅幅度度的的拮拮抗抗作作用用，如如普普萘萘洛洛尔尔，纳纳多多洛洛尔尔，吲吲哚洛尔及艾多洛尔哚洛尔及艾多洛尔选选择择性性 1 1受受体体阻阻滞滞剂剂：如如普普拉拉洛洛尔尔，美美托托洛

5、洛尔尔和和阿阿替洛尔替洛尔非非典典型型的的 受受体体阻阻滞滞剂剂：对对 、 都都有有阻阻滞滞作作用用如如拉拉贝贝洛尔，卡维地洛洛尔，卡维地洛9 9一、非选择性一、非选择性 - -受体阻滞剂受体阻滞剂特点：同一剂量对特点：同一剂量对 1 1和和 2 2- -受体产生相似幅度的受体产生相似幅度的拮抗作用拮抗作用代表药物：盐酸普萘洛尔代表药物：盐酸普萘洛尔1010发现过程发现过程1948194819481948年年AhlquistAhlquistAhlquistAhlquist首次提出肾上腺素受体有首次提出肾上腺素受体有和和两两种亚型种亚型20202020世纪世纪50505050年代中期年代中期Bl

6、ackBlackBlackBlack提出对冠心病治疗新思路提出对冠心病治疗新思路19561956195619561957195719571957年年BlackBlackBlackBlack开始寻找和研究开始寻找和研究受体阻滞剂受体阻滞剂3,4-3,4-3,4-3,4-二氯异丙肾上腺素（二氯异丙肾上腺素（DCIDCIDCIDCI），拟交感活性较强），拟交感活性较强11111962196219621962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧

7、亚甲基得芳氧丙醇胺进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964196419641964年正式用于临床年正式用于临床1212结构改造得超短效药物结构改造得超短效药物优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用的副作用艾司洛尔艾司洛尔（Esmolol):Esmolol):Esmolol):Esmolol):血浆半衰期血浆半衰期8min8min，用于室性心，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血律失常，急性心肌局部缺血氟司洛尔，半衰期氟司洛尔，半衰

8、期7min7min7min7min，作用强于艾司洛尔，作用强于艾司洛尔1010101050505050倍倍引入易水解基团引入易水解基团软药1313结构改造得长效药物（降压药）结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔吲哚洛尔Pindolol每周只需服每周只需服12次次波吲洛尔波吲洛尔opindolol可产生可产生96h作用作用纳多洛尔纳多洛尔Nadolol每日只需服一次每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用水解成酮，再还原成醇。用于青光眼于青光眼前药前药化化前药前药化化1414非选择性非选择性受体阻滞剂的缺点受体阻滞剂的缺点用于心律失常和高血压时，可发

9、生支气管痉挛用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制1515二、选择性二、选择性1 1受体阻滞剂受体阻滞剂4-酰氨基取代苯氧丙酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物醇胺类化合物主要为主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物取代苯氧丙醇胺类化合物4-醚取代醚取代阿替洛尔阿替洛尔美托洛尔美托洛尔1616三、非典型三、非典型 受体阻滞剂受体阻滞剂单纯单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使力增高，致使肢端循环发生障碍肢端循环发生障碍及及

10、在治疗高血压时在治疗高血压时产生相互拮抗产生相互拮抗 同时具同时具1 1 1 1和和受体阻滞作用药物对降压有协同作用受体阻滞作用药物对降压有协同作用设计了使同一分子兼具设计了使同一分子兼具1 1 1 1和和受体阻滞作用的药物受体阻滞作用的药物用于重症高血压和充血性心衰用于重症高血压和充血性心衰代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔1717拉贝洛尔结构特点拉贝洛尔结构特点水杨酰胺衍水杨酰胺衍生物生物有两个手性中心，有两个手性中心，4 4个旋光异构体个旋光异构体侧链为取代丙胺侧链为取代丙胺1818拉贝洛尔光活体与药理作用拉贝洛尔光活体与药理作用R RR R体：有体：有阻滞作用阻滞作用

11、 称为地来洛尔（Dilevalol）, ,有旋光性， -30.6 S RS R体：有体：有1 1 1 1阻滞作用阻滞作用S SS S异构体和异构体和R SR S异构体无活性异构体无活性 药用药用（ ）1919 受体阻滞剂的构效关系受体阻滞剂的构效关系芳基氧丙醇胺类芳基氧丙醇胺类和和芳基乙醇胺类芳基乙醇胺类的基本结构的基本结构2020盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔 Propranolol HydrochloridePropranolol Hydrochloride1-1-异丙氨基异丙氨基-3-3-（1-1-萘氧基）萘氧基）-2-2-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐, SR, SR药用为外消旋体药用为外消旋体S构型

12、（左旋体）2121理化性质理化性质对热稳定，对光、酸不稳定对热稳定，对光、酸不稳定在酸性溶液中，侧链氧化分解在酸性溶液中，侧链氧化分解水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀2222体内代谢体内代谢体内代谢生成体内代谢生成a-a-a-a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能经侧链氧化生成亦能经侧链氧化生成a-a-a-a-羟基羟基-3-3-3-3-（1-1-1-1-萘氧基）萘氧基）- - - -丙酸丙酸2323合成路线合成路线2525内容小结内容小结临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛）临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛）分类及代表药分类

13、及代表药各类药物结构特点及作用特点各类药物结构特点及作用特点简单构效关系：基本结构类型、构型简单构效关系：基本结构类型、构型重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）2626第二节第二节 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂Calcium Channel Blockersn n心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播n n许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的

14、产生和传导离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导n n出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病疾病n n成为药物尤其是心血管药物设计的靶标成为药物尤其是心血管药物设计的靶标27离子通道（离子通道（Ion Channel)Ion Channel)的生物学特性的生物学特性是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子以转运带电离子通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电

15、离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用）流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。，以实现其产生和传导电信号的生理功能。28离子通道示意图离子通道示意图29离子通道的种类及其研究现状离子通道的种类及其研究现状钙离子通道钙离子通道钠离子通道钠离子通道钾离子通道钾离子通道氯离子通道氯离子通道钙通道及其有关药物研究得最成熟钙通道及其有关药物研究得最成熟钙通道及其有关药物研究得最成熟钙通道及其有关药物研究得最成熟30钙离子与钙通道阻滞剂钙离子与钙通道阻滞剂CaCaCaCa+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质

16、物质胞内胞内CaCaCaCa+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞CaCaCaCa+由膜外进入由膜外进入膜内，降低细胞内膜内，降低细胞内CaCaCaCa+浓度。浓度。存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关不同有关L-L-L-L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径细胞兴奋时钙内流的主要途径31钙通道阻滞剂类药物的钙通道阻滞剂类药物的分类分类1. 1. 1. 1. 选择性钙通

17、道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类二氢吡啶类: : : : 硝苯地平 苯烷胺类苯烷胺类: : : : 维拉帕米维拉帕米 苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类: : : : 地尔硫卓2. 2. 2. 2. 非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类氟桂利嗪类: : : :桂利嗪桂利嗪 普尼拉明类普尼拉明类: : : :普尼拉明普尼拉明32一、硝苯地平一、硝苯地平 nifedipine二氢吡啶二氢吡啶类化合物类化合物33化学名化学名1 1 1 1，4-4-4-4-二氢二氢-2-2-2-2，6-6-6-6-二甲基二甲基-4-4-4-4-（2-2-2-2-硝基苯基）硝基苯基）- - - -吡啶吡啶-

18、3-3-3-3，5-5-5-5-二羧酸二甲酯二羧酸二甲酯1 1，4-Dihydro-24-Dihydro-2，6-dimethyl-4-6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl2-nitrophenyl）- -pyridin-3pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester5-dicarboxylic acid dimethyl ester34理化性质理化性质光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物35体内代谢体内代谢口服经胃肠道吸收完全，口服经胃肠道吸收完全，1 1 1 12h2h2h2h内达

19、到血药浓度最内达到血药浓度最大峰值大峰值有效作用时间持续有效作用时间持续12h12h12h12h经肝代谢，经肝代谢，80%80%80%80%由肾排泄，代谢物均无活性由肾排泄，代谢物均无活性36代谢途径代谢途径37临床用途临床用途扩血管作用强，不抑制心脏扩血管作用强，不抑制心脏适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）也用于重症高血压也用于重症高血压心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等可可与与-受受受受体体体体阻阻阻阻滞滞滞滞剂剂剂剂、强强强强心心心心甙甙甙甙合合合合用用用用。本本本本品品品品无无无无抗抗抗抗心心心心律律律律失常作用。失常作用。失常作用。

20、失常作用。38合成合成对称结构对称结构Hantzsch反应反应39同类药物同类药物尼莫地平（尼莫地平（NimodipineNimodipine):):):):脑脑血管扩张药，用于蛛网膜下血管扩张药，用于蛛网膜下出血症出血症尼群地平（尼群地平（NitrendipineNitrendipine):):):):血血管扩张型抗高血压药管扩张型抗高血压药40二氢吡啶类药物立体结构二氢吡啶类药物立体结构X-X-X-X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直直吡啶环上吡啶环上3,5-3,5-3,5-3,5-取代基若不同，则取代基若不同，则C C C C4 4

21、4 4为手性碳为手性碳41二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系42二氢吡啶类药物的研究方向二氢吡啶类药物的研究方向更高的血管选择性更高的血管选择性 针对某些特定部位的血管系统，增加血流量针对某些特定部位的血管系统，增加血流量 如冠状血管，脑血管如冠状血管，脑血管 减少迅速降压和交感激活的副作用减少迅速降压和交感激活的副作用 改善增强其抗动脉粥样硬化作用改善增强其抗动脉粥样硬化作用43进展：进展：激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物BayK8644BayK8644BayK8644BayK8644、PN202791PN202791PN202791PN20

22、2791和和CGP28392CGP28392CGP28392CGP28392等化合物有稳定开等化合物有稳定开放钙通道的作用放钙通道的作用 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力诱发钙离子流动，增加心脏收缩力44光学异构体的作用不同光学异构体的作用不同BayK8644BayK8644BayK8644BayK8644和和PN202791PN202791PN202791PN202791S-S-体 钙通道的激活剂 R-R-体 阻滞剂 其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 如苯烷胺类、苯并硫氮卓类45属属苯烷胺类化合物苯烷胺类化合物通过通过N N N N原子连接两个烷基而成，有一

23、手性碳，右旋体原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。活性大，药用品为消旋体。碱性的氮原子碱性的氮原子二个烷基二个烷基手性碳原子手性碳原子盐酸维拉帕米 verapamil Hydrochloride46化学名化学名-3-2-3-2-（3 3，4-4-二甲氧基苯基）乙基 甲氨基 丙基-3-3，4-4-二甲氧基-异丙基苯乙腈盐酸盐47理化性质理化性质化化学学稳稳定定性性良良好好，不不管管在在加加热热、光光化化学学降降解解条条件件，还是酸、碱水溶液中，均能不变还是酸、碱水溶液中，均能不变其甲醇溶液经紫外线照射其甲醇溶液经紫外线照射2h2h则则降解降解50%50%48体内代谢体

24、内代谢口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20%20%主要代谢产物：主要代谢产物： NN- -去去烷烷基基，以以及及NN- -去去甲甲基基生生成成仲仲胺胺、伯伯胺胺化化合合物物，称为降称为降VerapamilVerapamil，只有原药，只有原药20%20%的活性的活性 O O- -去甲基成为无活性代谢物去甲基成为无活性代谢物 半衰期为半衰期为48h48h。人体内代谢物与动物体内代谢物相似。人体内代谢物与动物体内代谢物相似。49应用特点应用特点阵发性室上性心动过速病人的首选药。阵发性室上性心动过速病人的首选药。能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及能抑制心

25、肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防心梗的预防抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用副作用51二、盐酸地尔硫卓二、盐酸地尔硫卓 Diltiazem HydrochlorideDiltiazem Hydrochloride苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类手性药物，用其顺式手性药物，用其顺式- - - -（）异构体（）异构体高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病内的多种缺血性心脏病52非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类 选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中

26、风等选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉明类 扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等表4-34-353内容小结内容小结钙通道阻滞剂的作用钙通道阻滞剂的作用钙通道阻滞剂的分类及代表药钙通道阻滞剂的分类及代表药二氢吡啶类的结构特点、构效关系二氢吡啶类的结构特点、构效关系重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓54第三节第三节 钠，钾通道阻滞剂钠，钾通道阻滞剂Sodium and Potassium Channels Blockers 55一、钠通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂抑制抑制NaNaNaNa+ + + +内流内流, , , ,作

27、用：作用：1 1 1 1）提高膜兴奋的阈值）提高膜兴奋的阈值 2 2 2 2）延长不应期）延长不应期n又称膜稳定剂又称膜稳定剂（Membrane-Depressen Drugs）n主要用于抗心律失常主要用于抗心律失常n属属Vaughan WilliamsVaughan Williams抗心律失常药分类中的抗心律失常药分类中的 类抗心律失常药类抗心律失常药5657钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂分类分类 I I I Ia a a a类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药

28、。如药。如奎尼丁，普鲁卡因胺，普鲁卡因胺I I I Ib b b b类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如利多卡因，利多卡因，美西律I I I Ic c c c类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如失常药。如普罗帕酮，醋酸氟卡尼，醋酸

29、氟卡尼 58（一）（一）硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱59结构特点结构特点n n喹啉环和奎核碱两部分组成喹啉环和奎核碱两部分组成n n通过羟甲基相连通过羟甲基相连n n两个取代基两个取代基n n4 4个手性碳（个手性碳（3R,4S,8R,9S),3R,4S,8R,9S),药用品为右旋体药用品为右旋体60n n非对映异构体非对映异构体n n差向异构体差向异构体n n旋光方向相反旋光方向相反n n光学异构体光学异构体n n几何异构体几何异构体n n同分异构体同分异构体61理化性质理化性质n n碱性：二元碱，碱性：

30、二元碱，N N1 1N1n n绿奎宁反应绿奎宁反应n n本品水溶液本品水溶液 翠绿色翠绿色n n灵敏，灵敏，1 12000020000 的稀溶液仍呈显著的绿色的稀溶液仍呈显著的绿色 n n呈不同的盐呈不同的盐n n硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄糖醛酸盐（注射剂、优点）糖醛酸盐（注射剂、优点）n n含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光Br2水水氨水氨水62体内代谢体内代谢63临床应用临床应用心房纤颤心房纤颤阵发性心动过速阵发性心动过速心房扑动心房扑动64同类药物65（二）盐酸美西律（

31、二）盐酸美西律 Mexiletine HydrochlorideMexiletine Hydrochloride原原是是局局麻麻药药和和抗抗惊惊厥厥药药，72727272年年才才发发现现其其有有抗抗心心律律失常作用失常作用用用于于各各种种室室性性心心律律失失常常（如如早早搏搏、心心动动过过速速，或或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）66（三）盐酸普罗帕酮（三）盐酸普罗帕酮 Propafenone HydrochloridePropafenone Hydrochloride77777777年在德国用于临床，年在德国用于临床，79797979年我国试制成功年我

32、国试制成功膜稳定作用类广谱抗心律失常药膜稳定作用类广谱抗心律失常药1，3二苯基取代二苯基取代的丙酮衍生物的丙酮衍生物67二、钾通道阻滞剂二、钾通道阻滞剂广泛存在且且最为复杂的一大类离子通道种类多，有的一大类离子通道种类多，有几十种亚型几十种亚型钾通道抑制剂很多钾通道抑制剂很多 无机物CsCs+ +（铯）、BaBa+阻滞钾通道后，能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒68心肌细胞膜上钾通道作用心肌细胞膜上钾通道作用属电压敏感性钾通道属电压敏感性钾通道心肌细胞复极化期需大量心肌细胞复极化期需大量K K K K+ + + +外流外流, , , ,才能形成新的静息才能形成新的静息

33、电位电位被阻滞时，被阻滞时， K K K K+ + + +外流减慢，动作电位时程延长外流减慢，动作电位时程延长69钾通道阻滞剂的作用钾通道阻滞剂的作用延长动作电位时程药（复极化抑制药）延长动作电位时程药（复极化抑制药）属属Vaughan WilliamsVaughan WilliamsVaughan WilliamsVaughan Williams抗心律失常药分类中的抗心律失常药分类中的类抗类抗心律失常药心律失常药代表药物n盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮、胺碘达隆、乙胺碘呋酮、胺碘达隆、乙胺碘呋酮701960s1960s1960s1960s，临床上用于治疗心绞痛，临床上用于治疗心绞痛发现它对钾通道有阻滞

34、作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用对、受体有非竟争性阻滞作用 1970s1970s1970s1970s作为抗心律失常药正式用于临床作为抗心律失常药正式用于临床具有广谱抗心律失常作用可用于其它药物治疗无效的严重心律失常（一）盐酸胺碘酮（一）盐酸胺碘酮71（2-2-丁基丁基-3-3-苯并呋喃基）苯并呋喃基）4-2-4-2-（二乙氨基）乙氧（二乙氨基）乙氧基基-3-3，5-5-二碘苯基二碘苯基 甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐化学命名化学命名72理化性质理化性质稳定性稳定性 其固体避光保存，其固体避光保存，3 3年不会分解年不会分解 其其水水溶溶液液可可发发生生不不同同程程度度的的降降解解，在在有有机机溶溶剂剂中

35、中稳定性比在水溶液中好稳定性比在水溶液中好n n碘分解n n加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气 73羰基鉴别反应羰基鉴别反应加加2,4-2,4-二二硝硝基基苯苯肼肼成成黄黄色色的的胺胺碘碘酮酮2 2，4-4-二二硝硝基基苯苯腙腙沉淀沉淀74吸收与代谢特点吸收与代谢特点口服吸收慢，一周左右才起效口服吸收慢，一周左右才起效半衰期长达半衰期长达9.33449.3344天天分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内主主要要代代谢谢物物为为氮氮上上去去乙乙基基产产物物，该该代代谢谢物物亦亦具具有有相相似似药理活性。药理活性。 （Deet

36、hylamiodaroneDeethylamiodarone）。）。75临床用途及主要副作用临床用途及主要副作用广广谱谱抗抗心心律律失失常常药药，用用于于其其它它药药物物无无效效的的严严重重心心律律失常。失常。久久用用可可引引起起皮皮肤肤色色素素沉沉淀淀、甲甲状状腺腺功功能能紊紊乱乱等等副副作作用。用。76抗心率失常药的分类抗心率失常药的分类vaughan williams vaughan williams 对抗心律失常药的分类对抗心律失常药的分类I I类：钠通道阻滞剂，I Ia a，I Ib b，I Ic cIIII类： - -受体拮抗剂IIIIII类：延长动作电位时程药物IVIV类：钙拮抗

37、剂77n 钠通道阻断剂钠通道阻断剂n 钾通道阻断剂钾通道阻断剂n 钙通道阻断剂钙通道阻断剂作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物78学习要求学习要求重点药物：硫酸奎尼丁，盐酸胺碘酮重点药物：硫酸奎尼丁，盐酸胺碘酮各类钠通道阻滞剂的结构特点及作用特点各类钠通道阻滞剂的结构特点及作用特点79第四节第四节 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素与血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI) Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI) And An

38、d Angiotensin II (Ang II) Receptor AntagonistsAngiotensin II (Ang II) Receptor Antagonists 80调控血压的两大系统调控血压的两大系统n肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统n交感神经系统交感神经系统81抗高血压药物的作用部位和机理抗高血压药物的作用部位和机理紧张紧张脑脑神经节神经节肾脏肾脏心输出量增加心输出量增加血流量增加血流量增加血管收缩血管收缩肾素肾素血管紧张素血管紧张素I血管紧张素血管紧张素II醛固酮醛固酮增大血容积增大血容积高血压高血压外周阻力增加外周阻力增加82血管紧张素转化酶（血

39、管紧张素转化酶（ACEACE）促进缓激肽降解促进缓激肽降解促进促进AngAngAngAng酶解酶解 为为AngAngAngAng肝脏分泌453个氨基酸十肽八肽83血管紧张素血管紧张素II II (Ang)(Ang)及其生理作用及其生理作用8 8 8 8肽化合物：天肽化合物：天- - - -精精- - - -缬缬- - - -酪酪- - - -异异- - - -组组- - - -脯脯- - - -苯苯强烈收缩外周小动脉强烈收缩外周小动脉促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量升压作用很强升压作用很强 升压效力比升压效力比NANANANA强强40404040505050

40、50倍倍 在在10101010-7-7-7-7的稀释液中仍有收缩血管作用的稀释液中仍有收缩血管作用84一、血管紧张素转化酶抑制剂代表药：卡托普利n发现过程发现过程n化学命名化学命名n理化性质理化性质n合成路线合成路线n同类药物同类药物85卡托普利的发现卡托普利的发现1971197119711971年从巴西毒蛇的蛇毒年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽分离纯化出九肽替普罗肽 (Teprotide(Teprotide(Teprotide(Teprotide， SQ 20881 ) SQ 20881 ) SQ 20881 ) SQ 20881 ) 谷谷- - - -色色- - - -脯脯- - - -

41、精精- - - -脯脯- - - -谷谷- - - -亮亮-脯脯- - - -脯脯 可抑制可抑制ACE ACE ACE ACE 替普罗肽口服无效口服无效86有抑酶活性的多肽类似物中有抑酶活性的多肽类似物中C C末端的二肽结构末端的二肽结构特点特点谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 亮-脯-脯 色-丙-脯 苯丙-丙-脯 87受羧肽酶抑制剂研究启发受羧肽酶抑制剂研究启发1973197319731973底，发表羧肽酶抑底，发表羧肽酶抑制剂研究结果制剂研究结果 活性中心含有活性中心含有ZnZnZnZn2+2+2+2+，附，附近有一正电荷近有一正电荷 将多肽链的将多肽链的C-C-端氨基酸端氨基酸水解切去

42、水解切去 L-L-苄基琥珀酸为酶抑制苄基琥珀酸为酶抑制剂剂88合成琥珀酰脯氨酸合成琥珀酰脯氨酸对ACE有特异性抑制作用作用很弱89研究琥珀酰脯氨酸构效关系研究琥珀酰脯氨酸构效关系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模拟C C末端二肽结构D-D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-2015-20倍90底底/ /产物与产物与ACEACE假想的结合方式假想的结合方式91进一步结构改造进一步结构改造-巯基的引入巯基的引入该酶有该酶有ZnZnZnZn2+2+2+2+用对用对ZnZnZnZn2+2+2+2+亲和力更大的亲和力更大的-SH-SH-SH-SH取代取代-COOH -COOH -COOH -COOH 巯基

43、烷酰基脯氨酸抑酶活性增大巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000100010001000倍倍D-3-D-3-D-3-D-3-巯基巯基-2-2-2-2-甲基丙酰甲基丙酰-L-L-L-L-脯氨酸（卡托普利）脯氨酸（卡托普利） 活性超过替普罗肽活性超过替普罗肽 92卡托普利卡托普利 Captopril开博通开博通巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸93化学名化学名1-1-（2S2S）-2-2-甲基甲基-3-3-巯基巯基-1-1-氧代丙基氧代丙基-L-L-脯氨酸脯氨酸94与与ACEACE相互作用相互作用羧基阳离子基阳离子对结合合酶起重要作用起重要作用吡咯吡咯环与与S2结合合2-甲基丙甲基丙酰基与基与S1结合。合。巯基与巯

44、基与Zn2+结合结合酰胺的胺的羰基基则可和受体形成可和受体形成氢键95理化性质理化性质为为手手性性药药物物，有有旋旋光光性性。 25D25D25D25D-127.8-127.8-127.8-127.8（无无水乙醇）水乙醇）具具有有酸酸性性。其其羧羧酸酸pKapKapKapKa1 1 1 13.73.73.73.7，巯巯基基pKapKapKapKa2 2 2 29.89.89.89.8，巯巯基基酸酸性性不不能能通通过过经经典典的的方方法法测测示示，而而是是通通过过不不同同pHpHpHpH值值时，巯基紫外吸收向高波长移动值来确定的时，巯基紫外吸收向高波长移动值来确定的96化学稳定性化学稳定性结晶固

45、体结晶固体稳定性高稳定性高 在在5555、33333333、50505050下下贮贮存存6 6 6 6个个月月或或暴暴露露在在光光照照下下30303030天天，未未发现有显著分解发现有显著分解水水溶溶液液则则发发生生氧氧化化反反应应, , , ,通通过过巯巯基基双双分分子子键键合合成成为为二二硫化物硫化物在强烈条件下，酰胺也可水解在强烈条件下，酰胺也可水解 氧化受氧化受pHpHpHpH值、金属离子、本身浓度的影响值、金属离子、本身浓度的影响 当当pHpHpHpH3.53.53.53.5、浓度较高时，其水溶液较为稳定、浓度较高时，其水溶液较为稳定 过过渡渡金金属属离离子子如如铜铜、铁铁离离子子的

46、的催催化化作作用用很很强强，1ppm1ppm1ppm1ppm的的CuCuCuCu2+2+2+2+就就会产生这种催化作用会产生这种催化作用97体内代谢体内代谢口服后约口服后约50505050以原型药经肾排出以原型药经肾排出代谢失活代谢失活 小部分在肝进行甲基化小部分在肝进行甲基化 大部分在血中氧化为二硫化物大部分在血中氧化为二硫化物次二硫化物可在组织中再还原为活性状态次二硫化物可在组织中再还原为活性状态 在肾、肺血管等部位抑制局部在肾、肺血管等部位抑制局部ACEACEACEACE，这可解释肾、肺，这可解释肾、肺中的中的ACEACEACEACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，受卡托普利抑制时

47、间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因98临床用途及不良反应临床用途及不良反应第一个口服有效的第一个口服有效的ACEI,1981ACEI,1981ACEI,1981ACEI,1981年在美国上市年在美国上市用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等-SH-SH-SH-SH引起的不良反应引起的不良反应 用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高 味觉丧失、蛋白尿的副作味觉丧失、蛋白尿的副作用用99合成合成100同类药物依那普利同类药物依那普利Enal

48、april用用-羧基苯丙胺代替巯基羧基苯丙胺代替巯基引入第二个羧基后再制成单乙酯，改善吸收，可进入引入第二个羧基后再制成单乙酯，改善吸收，可进入中枢中枢成为前药，为长效抗高血压药成为前药，为长效抗高血压药药用为其马来酸盐，药用为其马来酸盐，84848484年在美国上市年在美国上市马来酸依那普利101同类药物福辛普利同类药物福辛普利FosinprilFosinpril引入次膦酸基，也能与引入次膦酸基，也能与ACEACEACEACE的的ZnZnZnZn+结合结合 体内可经肝或肾所谓体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄而排泄 102二、血管紧张素二、血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂氯沙坦 Los

49、artanLosartan103发现发现1970s1970s1970s1970s初得到初得到 沙拉新（沙拉新（8 8 8 8肽）肽） 对受体选择性差对受体选择性差 有部分激动作用有部分激动作用未能用于临床未能用于临床 天天-精精-缬-酪酪-异异-组-脯脯-苯苯Sar-精精-缬-酪酪-缬-组-脯脯-丙丙SaralasinAng1041976197619761976发现发现1-1-苄基咪唑-5-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素在体外能拮抗血管紧张素IIIIIIII的受体的受体 作用很弱作用很弱 有较好的选择性有较好的选择性 10588888888年年WongWongWongWong首先发现经上

50、述先导结构改造而成的联苯首先发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断四唑类化合物，能特异性地阻断ATATATAT1 1 1 1受体受体合成系列该类化合物供筛选合成系列该类化合物供筛选找到可口服选择性高的氯沙坦找到可口服选择性高的氯沙坦氯沙坦钾氯沙坦钾95959595年首次在美国上市年首次在美国上市106洛沙坦结构特征洛沙坦结构特征107化学名化学名2-2-2-2-丁丁丁丁基基基基-4-4-4-4-氯氯氯氯-1-2-1-2-1-2-1-2-（1 1 1 1H H H H- - - -四四四四唑唑唑唑-5-5-5-5-基基基基）1111，1-1-1-1-联联联联苯苯苯苯-4-4

51、-4-4-基基基基 甲基甲基甲基甲基-1H-1H-1H-1H-咪唑咪唑咪唑咪唑-5-5-5-5-甲醇甲醇甲醇甲醇108代谢及作用特点代谢及作用特点降压作用可持续降压作用可持续降压作用可持续降压作用可持续24h24h24h24h，用于原发性高血压，用于原发性高血压，用于原发性高血压，用于原发性高血压不引起干咳不引起干咳不引起干咳不引起干咳代谢物也有抗高血压活性代谢物也有抗高血压活性代谢物也有抗高血压活性代谢物也有抗高血压活性 109其它其它AngAng受体拮抗剂受体拮抗剂（非联苯四唑类）（非联苯四唑类）均是98年上市110内容小结内容小结血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂的作用机制重点

52、药物：卡托普利，氯沙坦111第五节第五节 NONO供体药物供体药物NO Donor Drugs112n n提供NO分子n n是最早应用于临床的抗心绞痛药物n n主要为硝酸酯类和亚硝酸酯类n n作用：扩张血管NONO供体药物供体药物113NONO生物功能的发现生物功能的发现在体外在体外在体外在体外NONONONO是污染大气形成酸雨的气体小分子是污染大气形成酸雨的气体小分子是污染大气形成酸雨的气体小分子是污染大气形成酸雨的气体小分子80808080年代中期发现：年代中期发现：年代中期发现：年代中期发现：NONONONO是哺乳动物体内一种重要的执行是哺乳动物体内一种重要的执行是哺乳动物体内一种重要的

53、执行是哺乳动物体内一种重要的执行信使作用的分子信使作用的分子信使作用的分子信使作用的分子活性很强，能有效地扩张血管降低血压活性很强，能有效地扩张血管降低血压活性很强，能有效地扩张血管降低血压活性很强，能有效地扩张血管降低血压又称血管内皮舒张因子（又称血管内皮舒张因子（又称血管内皮舒张因子（又称血管内皮舒张因子（EDRFEDRFEDRFEDRF） 114NONO生理作用的研究生理作用的研究18000180001800018000篇论文研究篇论文研究篇论文研究篇论文研究NONONONO92929292年年年年NONONONO被被被被ScienceScienceScienceScience选为当年明

54、星分子选为当年明星分子选为当年明星分子选为当年明星分子美国药理学家美国药理学家美国药理学家美国药理学家Ignarro L.JIgnarro L.JIgnarro L.JIgnarro L.J等人因发现等人因发现等人因发现等人因发现NONONONO是心血管是心血管是心血管是心血管系统的信使分子而获诺贝尔生理医学奖系统的信使分子而获诺贝尔生理医学奖系统的信使分子而获诺贝尔生理医学奖系统的信使分子而获诺贝尔生理医学奖1159898年获诺贝尔生理医学奖科学家年获诺贝尔生理医学奖科学家116NONO倍受重视的原因倍受重视的原因作用的广泛性（心血管、免疫、神经系作用的广泛性（心血管、免疫、神经系统）统）第

55、一个气体信使分子，对其它信使的发第一个气体信使分子，对其它信使的发现具有重大启示作用现具有重大启示作用NONO调控剂在新药研究方面具有潜在价值调控剂在新药研究方面具有潜在价值117内源性内源性NONO的产生机制的产生机制血管内皮细胞存在一氧化氮合酶（血管内皮细胞存在一氧化氮合酶（血管内皮细胞存在一氧化氮合酶（血管内皮细胞存在一氧化氮合酶（NOS)NOS)NOS)NOS)将将将将L-L-L-L-精氨酸分解产生精氨酸分解产生精氨酸分解产生精氨酸分解产生NONONONO和和和和L-L-L-L-瓜氨酸瓜氨酸瓜氨酸瓜氨酸松弛血管平滑肌扩张血管松弛血管平滑肌扩张血管松弛血管平滑肌扩张血管松弛血管平滑肌扩张

56、血管118NONO供体药作用机制供体药作用机制在一定条件下释放得到外源性在一定条件下释放得到外源性NONO分子分子 为治疗心绞痛的主要药物为治疗心绞痛的主要药物 与细胞中与细胞中SHSH形成形成S-S-亚硝基亚硝基硫化合物后再分解硫化合物后再分解119分类n n硝酸酯类和亚硝酸酯类：硝酸甘油n n非硝酸酯类：吗多明120用于治疗心绞痛已有百多年历史用于治疗心绞痛已有百多年历史用于治疗心绞痛已有百多年历史用于治疗心绞痛已有百多年历史早在早在早在早在1867186718671867年，亚硝酸异戊酯先引入临床年，亚硝酸异戊酯先引入临床年，亚硝酸异戊酯先引入临床年，亚硝酸异戊酯先引入临床需吸入给药，副

57、作用较大，现以已少用需吸入给药，副作用较大，现以已少用需吸入给药，副作用较大，现以已少用需吸入给药，副作用较大，现以已少用一、硝酸酯及亚硝酸酯类一、硝酸酯及亚硝酸酯类Nitrates and nitritesNitrates and nitrites121常用药物常用药物122123作用特点作用特点药物药物药物药物给药方式给药方式给药方式给药方式起效时间起效时间起效时间起效时间minminminmin作用时间作用时间作用时间作用时间minminminmin亚硝酸异戊酯亚硝酸异戊酯亚硝酸异戊酯亚硝酸异戊酯吸入吸入吸入吸入0.250.250.250.251 1 1 1硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘

58、油舌下舌下舌下舌下2 2 2 230303030硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯口服口服口服口服3 3 3 360606060丁四硝酯丁四硝酯丁四硝酯丁四硝酯口服口服口服口服15151515180180180180戊四硝酯戊四硝酯戊四硝酯戊四硝酯口服口服口服口服20202020330330330330124作用机制作用机制硝酸酯类硝酸酯类硝酸酯受体硝酸酯受体（SH）（血管内皮细胞和（血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞）血管平滑肌细胞）S-亚硝基化合物亚硝基化合物血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛硝酸酯受体硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，给予硫

59、醇保护剂可克服耐受性，如如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SHNO125硝酸甘油硝酸甘油NitroglycerinNitroglycerin属有机硝酸酯类属有机硝酸酯类属有机硝酸酯类属有机硝酸酯类126化学名化学名1 1 1 1，2 2 2 2，3-3-3-3-丙三醇三硝酸酯丙三醇三硝酸酯丙三醇三硝酸酯丙三醇三硝酸酯（1,2,3-Propanetriol trinitrate1,2,3-Propanetriol trinitrate）127理化性质理化性质带甜味的油状液体带甜味的油状液体带甜味的油状液体带甜味的油状液体bp.145bp.145bp.145bp.145有挥发性导致损失，也

60、能吸收水成塑胶状有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状在中性和弱酸性条件下相对稳定在中性和弱酸性条件下相对稳定在中性和弱酸性条件下相对稳定在中性和弱酸性条件下相对稳定 加热或强烈碰撞会爆炸加热或强烈碰撞会爆炸加热或强烈碰撞会爆炸加热或强烈碰撞会爆炸128碱性下迅速水解为醇、烯或醛碱性下迅速水解为醇、烯或醛129鉴别反应鉴别反应加入加入加入加入KOHKOHKOHKOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体

61、成恶臭的丙烯醛气体成恶臭的丙烯醛气体成恶臭的丙烯醛气体130吸收与体内代谢吸收与体内代谢吸收快，起效快（舌下给药吸收快，起效快（舌下给药吸收快，起效快（舌下给药吸收快，起效快（舌下给药2min2min2min2min起效）起效）起效）起效）在在在在体体体体内内内内逐逐逐逐渐渐渐渐代代代代谢谢谢谢生生生生成成成成，1 1 1 1，2 2 2 2甘甘甘甘油油油油二二二二硝硝硝硝酸酸酸酸酯酯酯酯，1 1 1 1，3 3 3 3甘甘甘甘油油油油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等131临床应用临床应用经典的血管扩张药，

62、经典的血管扩张药，经典的血管扩张药，经典的血管扩张药，主要用于心绞痛主要用于心绞痛主要用于心绞痛主要用于心绞痛吸收起效快吸收起效快吸收起效快吸收起效快可能引起偏头痛可能引起偏头痛可能引起偏头痛可能引起偏头痛耐受性耐受性耐受性耐受性132二、非硝酸酯类药物二、非硝酸酯类药物吗多明吗多明吗多明吗多明 MolsidomineMolsidomine1,2,3-1,2,3-1,2,3-1,2,3-恶二唑的衍生物恶二唑的衍生物恶二唑的衍生物恶二唑的衍生物需在体内代谢后才能释放出需在体内代谢后才能释放出需在体内代谢后才能释放出需在体内代谢后才能释放出NONONONO分子分子分子分子133硝普钠硝普钠硝普钠硝

63、普钠 Sodium NitroprussideSodium Nitroprusside为络合物，易水解释放出为络合物，易水解释放出为络合物，易水解释放出为络合物，易水解释放出NONONONO分子分子分子分子强力血管扩张剂，作用迅速，强力血管扩张剂，作用迅速，强力血管扩张剂，作用迅速，强力血管扩张剂，作用迅速，5min5min5min5min起效起效起效起效134抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal drugs硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitritesNitrates and nitrites钙拮抗剂钙拮抗剂钙拮抗

64、剂钙拮抗剂 Calcium antagonistsCalcium antagonists - - - -受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂 -Blockers-Blockers135内容小结内容小结NONO的作用的作用NONO供体药作用机制供体药作用机制NONO供体药的分类及代表药供体药的分类及代表药硝酸甘油硝酸甘油136第六节第六节 强心药强心药Cardiac Agents137强心药强心药亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（临床上主要用

65、于治疗充血性心力衰竭（临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestive Congestive Congestive Congestive heart failure heart failure heart failure heart failure ，CHFCHFCHFCHF）研究开发较困难研究开发较困难研究开发较困难研究开发较困难有多种疾病可造成心力衰竭有多种疾病可造成心力衰竭病理过程尚未完全阐明病理过程尚未完全阐明 138强心药特点及其分类强心药特点及其分类特点：各类药物结构差别大特点：各类药物结构差别大特点：各类药物结构差别大特点：各类药物结构差别

66、大, , , ,作用机制各不相同作用机制各不相同作用机制各不相同作用机制各不相同分类：分类：分类：分类：硝酸酯类硝酸酯类血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂钙敏化药钙敏化药磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂多巴胺类多巴胺类非特异性非特异性受体激动剂受体激动剂强心甙类强心甙类 139强心甙类药物的发现强心甙类药物的发现2000200020002000多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿 用用用用洋洋洋洋地地地地黄黄黄黄叶叶叶叶外外外外用用用用治治治治疗疗疗疗炎炎炎炎症症症症、脓脓脓脓

67、肿肿肿肿，内内内内服服服服利利利利尿尿尿尿、下下下下泻泻泻泻并并并并治头痛、痉挛治头痛、痉挛治头痛、痉挛治头痛、痉挛 15151515世纪使用洋地黄制剂治疗心衰世纪使用洋地黄制剂治疗心衰世纪使用洋地黄制剂治疗心衰世纪使用洋地黄制剂治疗心衰 1785178517851785年年年年 W. WitheringW. Withering正式报道正式报道正式报道正式报道 洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用 1814181418141814年年年年F.L.KreysigF.

68、L.Kreysig认认认认为为为为洋洋洋洋地地地地黄黄黄黄对对对对心心心心脏脏脏脏和和和和血血血血管管管管有有有有直直直直接接接接作作作作用用用用 19191919世世世世纪纪纪纪中中中中叶叶叶叶，洋洋洋洋地地地地黄黄黄黄曾曾曾曾被被被被广广广广泛泛泛泛用用用用于于于于治治治治疗疗疗疗多多多多种种种种疾疾疾疾病病病病。如如如如发热、出汗、炎症等发热、出汗、炎症等发热、出汗、炎症等发热、出汗、炎症等 140由由由由于于于于提提提提取取取取分分分分离离离离技技技技术术术术的的的的发发发发展展展展，使使使使人人人人类类类类可可可可以以以以得得得得到到到到纯纯纯纯的的的的强强强强心心心心甙甙甙甙202

69、02020世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动20202020年代才发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物年代才发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物年代才发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物年代才发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物50505050年代发现其对细胞膜年代发现其对细胞膜年代发现其对细胞膜年代发现其对细胞膜NaNaNaNa/K/K/K/K-ATP-ATP-ATP-ATP酶有抑制作用酶有抑制作用酶有抑制作用酶有抑制作用60606060年代阐明其增强心肌收缩力的作用机制年代阐明其增强心肌收

70、缩力的作用机制年代阐明其增强心肌收缩力的作用机制年代阐明其增强心肌收缩力的作用机制141地高辛地高辛 Digoxin狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙是强心甙类药物的典型代表是强心甙类药物的典型代表是强心甙类药物的典型代表是强心甙类药物的典型代表n n从毛花洋地黄的叶中提取得到 142结构特点结构特点强强心心甾甾烯烯五元不饱和内酯环五元不饱和内酯环顺式稠合顺式稠合反式稠合反式稠合B B-D-D-洋地黄毒糖洋地黄毒糖A AD DC C1 1，4 4糖糖甙甙143糖基部分的结构糖基部分的结构糖基由三个糖基由三个糖基由三个糖基由三个 D

71、D洋地黄毒糖组成洋地黄毒糖组成洋地黄毒糖组成洋地黄毒糖组成144强心甾烯及蟾蜍二烯强心甾烯及蟾蜍二烯强心甾烯类强心甾烯类蟾蜍二烯类蟾蜍二烯类145作用机制作用机制抑抑制制心心肌肌细细胞胞膜膜上上的的NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶，抑抑制制NaNa+ +、K K+ +的的交交换换，促促进进NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交交换换，心肌细胞内心肌细胞内CaCa2+2+，心肌收缩力增强，心肌收缩力增强 146临床应用及其安全性临床应用及其安全性主要用于各种充血性心衰主要用于各种充血性心衰安安全全范范围围小小，有有效效剂剂量量与与中中毒毒剂剂量接近量接近使用时需加强血药浓度检测使用

72、时需加强血药浓度检测中毒时会引起各种心律失常中毒时会引起各种心律失常中中 毒毒 解解 救救 剂剂 多多 用用 地地 高高 辛辛 抗抗 体体Fab(iv)Fab(iv)Fab(iv)Fab(iv)临床仍以天然强心甙类为主临床仍以天然强心甙类为主147其它强心甙类药物其它强心甙类药物 148其它类型强心药其它类型强心药磷酸二酯酶抑制剂多巴胺非特异性受体激动剂钙敏化药含手性碳，l异构体大于d异构体149内容小结内容小结强心药分类及作用机制强心药分类及作用机制强心苷类药物的结构特征强心苷类药物的结构特征地高辛（结构特点、缺点）地高辛（结构特点、缺点）150第七节第七节 调血脂药调血脂药Lipid Re

73、gulators151血脂血脂(Blood-Lipid)(Blood-Lipid)血脂是血液中所含有的脂质成分的总称血脂是血液中所含有的脂质成分的总称 如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和和甘油三酯血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋白（一种蛋白质）和磷脂结合后，才能在血液中自由白（一种蛋白质）和磷脂结合后，才能在血液中自由流动。总胆固醇（流动。总胆固醇（TCTC）就是血液中各种脂蛋白所含胆）就是血液中各种脂蛋白所含胆固醇的总和。固

74、醇的总和。各种血脂需有基本恒定的浓度各种血脂需有基本恒定的浓度 并并 维持相互间的平衡维持相互间的平衡 如果比例失调则表示脂代谢失常如果比例失调则表示脂代谢失常 152脂蛋白脂蛋白(Lipoproteins)(Lipoproteins)乳糜微粒(Chylomicron CM)(Chylomicron CM)(Chylomicron CM)(Chylomicron CM)极低密度脂蛋白（Very Low Density Very Low Density Very Low Density Very Low Density Lipoprotein VLDL)Lipoprotein VLDL)Lipo

75、protein VLDL)Lipoprotein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein Low Density Lipoprotein Low Density Lipoprotein Low Density Lipoprotein LDL)LDL)LDL)LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein High Density Lipoprotein High Density Lipoprotein High Density Lipoprotein HDL)HDL)HDL)HDL)153高脂血症高脂血症 是由各种原因导致的血浆中的胆固是

76、由各种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代谢异常疾病。谢异常疾病。 （1 1）总胆固醇）总胆固醇200mg200mgdldl 或低密度脂蛋白胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇120mg120mgdldl（2 2）血清甘油三酯）血清甘油三酯150mg150mgdldl（3 3）高密度脂蛋白胆固醇）高密度脂蛋白胆固醇35mg35mgdl dl 154高血脂的原因高血脂的原因过度摄取或脂质代谢失常过度摄取或脂质代谢失常有高血脂家族史者、体型肥胖者、中老年人、长期高有高血脂家族史者

77、、体型肥胖者、中老年人、长期高糖饮食者、绝经后妇女、长期吸烟、酗酒者、习惯于糖饮食者、绝经后妇女、长期吸烟、酗酒者、习惯于静坐的人和生活无规律、情绪易激动、精神处于高度静坐的人和生活无规律、情绪易激动、精神处于高度紧张状态者。紧张状态者。肝肾疾病、糖尿病、高血压等疾病者也易患高血脂症。肝肾疾病、糖尿病、高血压等疾病者也易患高血脂症。155高血压与血脂转运高血压与血脂转运156n心脑血管病的主要病理基础心脑血管病的主要病理基础 n冠心病（包括心肌梗塞、心绞痛及猝死）冠心病（包括心肌梗塞、心绞痛及猝死）n脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病高血脂的危害157高血脂与动脉

78、粥样硬化高血脂与动脉粥样硬化158调血脂药的分类调血脂药的分类羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类 烟酸类烟酸类 胆汁酸结合树脂类胆汁酸结合树脂类胆汁酸结合树脂类胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类胆固醇吸收抑制剂类胆固醇吸收抑制剂类胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类甲状腺素类甲状腺素类甲状腺素类159一、羟甲戊二酰辅酶一、羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸经内源性胆固醇由乙酸经2626步生物合成在步生物合成在肝细胞质中完成肝细胞质中完成3-3-羟基羟基-3-3-甲基

79、戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A A还原酶为该还原酶为该过程中的限速酶，能催化过程中的限速酶，能催化HMG-CoAHMG-CoA还原为还原为甲羟戊酸甲羟戊酸 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇抑制该酶能有效降低内源性胆固醇羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂现已是临还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物床上一线的降胆固醇药物160羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶作用部位还原酶作用部位16116219761976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定

80、康帕定康帕定康帕定（CompactinCompactin）及美伐他汀及美伐他汀及美伐他汀及美伐他汀（Mevastatin)Mevastatin)抑制抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆还原酶，能明显降低血浆胆固醇固醇 163因因因因美伐他汀美伐他汀结构复杂，当时工业化生产技术所限，日结构复杂，当时工业化生产技术所限，日结构复杂，当时工业化生产技术所限，日结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究本医药企业未继续研究本医药企业未继续研究本医药企业未继续研究西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣，投入大量人西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣，投入大量人西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴

81、趣，投入大量人西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究力、物力进行研究力、物力进行研究力、物力进行研究不到不到不到不到20202020年的时间，西方各国共计开发包括年的时间，西方各国共计开发包括年的时间，西方各国共计开发包括年的时间，西方各国共计开发包括MevastatinMevastatinMevastatinMevastatin在内的十多个他汀类调血脂药在内的十多个他汀类调血脂药在内的十多个他汀类调血脂药在内的十多个他汀类调血脂药默克公司开发的默克公司开发的默克公司开发的默克公司开发的LovastatinLovastatin，87878787年首次在美国上市，年首次在

82、美国上市，年首次在美国上市，年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物为第一个上市的他汀类药物为第一个上市的他汀类药物为第一个上市的他汀类药物LovastatinLovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的164165166n n三部分组成内酯环氢化萘环中间链结构特点结构特点活性必需1位通常连有酯基乙撑基或乙烯撑基167n n多数为前体药物作用特点作用特点内酯环 -羟基酸肝脏肝脏水解水解n n少数药物直接使用-羟基酸结构， 如普伐他汀n n内酯形式更易到达作用部位168结晶固体在贮存过程其六元内酯环

83、上羟基发生氧化结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应反应反应反应, , , ,生成二酮吡喃衍生物生成二酮吡喃衍生物生成二酮吡喃衍生物生成二酮吡喃衍生物n n内酯环能迅速水解 n n产物-羟基酸，为较稳定化合物n n水解反应伴随的副反应则较少洛伐他汀169体内活化体内活化LovastatinLovastatin是前药是前药是前药是前药 在体内水解为羟基酸衍生物在体内水解为羟基酸衍生物成为成为HMG-CoAHMG-CoA还原酶的有效抑制剂还原酶的有效抑制剂 LovastatinLovastatin可产

84、生活性和无活性代谢产物可产生活性和无活性代谢产物可产生活性和无活性代谢产物可产生活性和无活性代谢产物 170代谢代谢171应用应用能降低血液中的总胆固醇含量能降低血液中的总胆固醇含量也能降低也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的水平，并能提高血浆中的HDL水平水平用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化于预防冠状动脉粥样硬化 172辛伐他汀辛伐他汀Simvastatin半合成品半合成品Lovastatin的甲基化衍生物的甲基化衍生物降脂作用比降脂作用比Lovastatin强一倍强一倍173普伐他汀普伐他汀Pravas

85、tatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐的开环代谢物，用其钠盐半合成品半合成品适合于原发性及继发性高胆固醇血症适合于原发性及继发性高胆固醇血症174阿托伐他汀阿托伐他汀AtorvastatinAtorvastatin，多取代吡洛衍生物，多取代吡洛衍生物，多取代吡洛衍生物，多取代吡洛衍生物全合成品，用其钙盐全合成品，用其钙盐全合成品，用其钙盐全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，辉瑞公司开发，辉瑞公司开发，辉瑞公司开发，97979797年在英国上市，年在英国上市，年在英国上市，年在英国上市，2000200020002000年的年销售额年的年销售额年的年销售额年的年销售额50505050亿美

86、元，亿美元，亿美元，亿美元，2006200620062006年的年销售额超过年的年销售额超过年的年销售额超过年的年销售额超过120120120120亿美元，位居亿美元，位居亿美元，位居亿美元，位居他汀类榜首他汀类榜首他汀类榜首他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 175他汀类药物的不良反应他汀类药物的不良反应产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时

87、，致横纹肌溶解横纹肌溶解横纹肌溶解横纹肌溶解( ( ( (肌球蛋白尿症肌球蛋白尿症肌球蛋白尿症肌球蛋白尿症 ) ) ) )的危险会增加的危险会增加的危险会增加的危险会增加拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600600600600万万万万人使用该产品，有人使用该产品，有人使用该产品，有人使用该产品，有40404040例死亡与其严重的肌损伤不例死亡与其严重的肌损伤不例死亡与其严重的肌损伤不例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关良反应有关良反应有关良反应有关01010101年年年年8 8

88、 8 8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂剂剂剂176他汀类药物的发展方向他汀类药物的发展方向化学结构复杂化学结构复杂化学结构复杂化学结构复杂异构体多，合成不易异构体多，合成不易 开发结构简单、安全有效的开发结构简单、安全有效的开发结构简单、安全有效的开发结构简单、安全有效的HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂还原酶抑制剂还原酶抑制剂 177二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类 烟酸类烟酸类 胆汁酸结合

89、树脂类胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类甲状腺素类178一）苯氧基烷酸类一）苯氧基烷酸类n n胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料n n以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的 n n最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 ，但作用较弱17962626262年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）氯贝丁酯，衍生物）氯贝丁酯，衍生物）氯贝丁酯，衍生物）氯贝丁酯，

90、降降TGTG70707070年代经大规模临床观察证实其降年代经大规模临床观察证实其降年代经大规模临床观察证实其降年代经大规模临床观察证实其降TGTGTGTG作用虽可靠，但不作用虽可靠，但不作用虽可靠，但不作用虽可靠，但不良反应较多良反应较多良反应较多良反应较多长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用ClofibrateClofibrate后改善冠心病的死亡率后改善冠心病的死亡率后改善冠心病的死亡率后改善冠心病的死亡率现临床已比较少用现临床已比较

91、少用现临床已比较少用现临床已比较少用180氯贝丁酯 氯贝丁酸体内代谢体内代谢（对氯苯氧异丁酸）（对氯苯氧异丁酸）双贝特双贝特丙二醇酯丙二醇酯降脂铝降脂铝铝盐铝盐作用比氯贝丁酯强而持久作用比氯贝丁酯强而持久 181插入苯环，作用增强。如：插入苯环，作用增强。如：182普拉贝脲普拉贝脲 -Plafibride氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物是前体药物是前体药物是前体药物是前体药物降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出的吗啉甲基脲降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出的吗啉甲基脲降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出的吗啉甲基脲降血脂作用比氯贝丁酯

92、强，体内分解出的吗啉甲基脲还具有抑制血小板聚集作用。还具有抑制血小板聚集作用。还具有抑制血小板聚集作用。还具有抑制血小板聚集作用。183吉非贝齐吉非贝齐- -Gemfibrozil非卤代的苯氧戊酸衍生物非卤代的苯氧戊酸衍生物能能降降低低TG、VLDL、LDL的的同同时时，还还能能升高升高HDL184化学名：化学名： 2 2，2-2-二甲基二甲基-5-5-（2 2，5-5-二甲二甲基苯氧基）戊酸，吉非罗齐基苯氧基）戊酸，吉非罗齐白色蜡状结晶性固体，白色蜡状结晶性固体，mp.6163。几。几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。185合成合成186二）烟酸类二）烟酸类烟酸

93、烟酸烟酸烟酸Nicotinic acid (VBNicotinic acid (VB5 5 或或或或 维生素维生素维生素维生素PPPP) ) ) )55555555年发现大剂量烟酸可降低血浆中的年发现大剂量烟酸可降低血浆中的年发现大剂量烟酸可降低血浆中的年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TGTG、VLDLVLDL，升，升，升，升高高高高HDLHDL2 2 降脂作用与其维生素作用无关降脂作用与其维生素作用无关降脂作用与其维生素作用无关降脂作用与其维生素作用无关羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）羧基不良反应较多，常用其衍生

94、物（前药）187烟酸衍生物烟酸衍生物烟醇烟醇烟醇烟醇 Nicotinyl alcoholNicotinyl alcohol（生物前体前药）（生物前体前药）（生物前体前药）（生物前体前药）烟酸肌醇酯烟酸肌醇酯烟酸肌醇酯烟酸肌醇酯 Inositol nicotinateInositol nicotinate（酯类前药）（酯类前药）（酯类前药）（酯类前药）1881 1、不饱和脂肪酸类调血酯药、不饱和脂肪酸类调血酯药三）其他类1892 2、阴离子交换树脂类调血脂药、阴离子交换树脂类调血脂药吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄吸附肠内胆酸，加速

95、胆固醇分解排泄 降胆敏（降脂树脂降胆敏（降脂树脂降胆敏（降脂树脂降胆敏（降脂树脂1 1 1 1号，号，号，号，CholestyramineCholestyramine） 降胆宁（降脂树脂降胆宁（降脂树脂降胆宁（降脂树脂降胆宁（降脂树脂2 2 2 2号，号，号，号，ColestipolColestipol） 降胆葡胺（降脂树脂降胆葡胺（降脂树脂降胆葡胺（降脂树脂降胆葡胺（降脂树脂3 3 3 3号，号，号，号，DEAE SephadexDEAE Sephadex）1903 3、右旋甲状腺素、右旋甲状腺素天然甲状腺素为天然甲状腺素为天然甲状腺素为天然甲状腺素为L-L-L-L-型型型型( ( ( (左

96、旋体左旋体左旋体左旋体) ) ) )虽有刺激胆固醇分解虽有刺激胆固醇分解虽有刺激胆固醇分解虽有刺激胆固醇分解代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用，代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用，代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用，代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利对心脏疾患病人不利对心脏疾患病人不利对心脏疾患病人不利右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异对体内的基础代谢和心肌代

97、谢影响很少。而这种异对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致不同所致不同所致不同所致191学习要求学习要求调血脂药的分类和机制调血脂药的分类和机制调血脂药的分类和机制调血脂药的分类和机制羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A A A还原酶抑制剂类还原酶抑制剂类还原酶抑制剂类还原酶抑制剂类苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类重点药物

98、重点药物重点药物重点药物 洛伐他丁洛伐他丁洛伐他丁洛伐他丁 吉非贝齐吉非贝齐吉非贝齐吉非贝齐192第八节第八节 抗血栓药抗血栓药Antithrombotic Drugs193血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统（纤血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统（纤血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统（纤血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统（纤维蛋白溶解系统）。维蛋白溶解系统）。维蛋白溶解系统）。维蛋白溶解系统）。凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态

99、平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可在血管腔内述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可在血管腔内述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可在血管腔内述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可在血管腔内凝固，形成凝固，形成凝固，

100、形成凝固，形成血栓血栓。与血凝块不同，血栓是在血液流动的状态下形成的。与血凝块不同，血栓是在血液流动的状态下形成的。与血凝块不同，血栓是在血液流动的状态下形成的。与血凝块不同，血栓是在血液流动的状态下形成的。血栓血栓194血栓形成的主要因素血栓形成的主要因素血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集集血流减慢和血流产生漩涡血流减慢和血流产生漩涡 凝血因子的激活促使凝血酶的形成凝血因子的激活促使凝血酶的形成纤溶活性低下纤溶活性低下 195血栓性疾病的特点及危害血栓性疾病的特点及危害常见病、多发病常见病、多发病常见病、多发病常见病、多发病主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死

101、、静脉血栓栓塞主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞发病率发病率发病率发病率0.10.10.10.10.30.30.30.3中年人猝死、老年人死亡的首要原因中年人猝死、老年人死亡的首要原因中年人猝死、老年人死亡的首要原因中年人猝死、老年人死亡的首要原因预防血栓形成是有效措施预防血栓形成是有效措施预防血栓形成是有效措施预防血栓形成是有效措施196抗血栓药分类抗血栓药分类抗血小板药：抑制血小板聚集药抗血小板药：抑制血小板聚集药抗凝血药：凝血酶和凝血因子抑制剂抗凝血药：凝血酶和凝血因子抑制剂溶血栓药：

102、溶血栓药： 纤维蛋白溶酶能降解血栓中的纤维蛋白，纤维蛋白溶酶能降解血栓中的纤维蛋白，使血栓溶解，使血栓溶解， 直接或间接激活纤维蛋白溶酶原的药物直接或间接激活纤维蛋白溶酶原的药物197各类抗血栓药的特点各类抗血栓药的特点抗血小板药抗血小板药多以化学药物为主，如多以化学药物为主，如氯吡氯吡格雷格雷、阿司匹林、替罗非班等、阿司匹林、替罗非班等抗凝血药抗凝血药多以化学药物和生化药物为主，多以化学药物和生化药物为主，如如华法林华法林、枸橼酸钠、肝素钠、低分子、枸橼酸钠、肝素钠、低分子肝素钠、水蛭素等肝素钠、水蛭素等溶血栓药多以生化药物为主，如尿激酶溶血栓药多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等链激酶等19

103、8一、氯吡格雷一、氯吡格雷 Clopidogrel化学名：（化学名：（化学名：（化学名：（S S S S）-a-(2-a-(2-a-(2-a-(2-氯苯基氯苯基氯苯基氯苯基)-6,7-)-6,7-)-6,7-)-6,7-二氢噻吩并二氢噻吩并二氢噻吩并二氢噻吩并3,2-3,2-3,2-3,2-CCCC吡啶吡啶吡啶吡啶-5(4-5(4-5(4-5(4H H H H)-)-)-)-乙酸甲酯乙酸甲酯乙酸甲酯乙酸甲酯手性药物，药用为其硫酸盐手性药物，药用为其硫酸盐手性药物，药用为其硫酸盐手性药物，药用为其硫酸盐199n体外无生物活性，口服后经肝细胞色素体外无生物活性，口服后经肝细胞色素P450P450酶

104、系转化，成具有活性的代谢物。酶系转化，成具有活性的代谢物。n以主要循环代谢物以主要循环代谢物羧酸衍生物羧酸衍生物SR26334SR26334为代表为代表n由于血浆中原形药浓度极低，活性代谢由于血浆中原形药浓度极低，活性代谢物至今仍未明确物至今仍未明确前药前药200活性代谢物的作用机制活性代谢物的作用机制 选择性地不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷选择性地不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷选择性地不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷选择性地不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADPADP）受体结合受体结合受体结合受体结合抑制抑制抑制抑制ADPADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体诱

105、导的血小板膜表面纤维蛋白原受体诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa）活化活化活化活化导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集聚集聚集聚集201合成合成202n n预防预防 缺血性脑卒中缺血性脑卒中 心肌梗死及心肌梗死及 外周血管病等外周血管病等临床应用临床应用大规模临床研究显示，疗效强于阿司匹林。大规模临床研究显示，疗效强于阿司匹林。203二、阿司匹林二、阿司匹林AspirinAspirin老的解热镇痛药，老的

106、解热镇痛药，老的解热镇痛药，老的解热镇痛药，54545454年发现其能延长出血时间年发现其能延长出血时间年发现其能延长出血时间年发现其能延长出血时间71717171年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素A2A2（TXA2TXA2）合成合成合成合成是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可能的是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可能的是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可能的是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新治疗价值并经

107、过临床确认后，开发出老药的一种新治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应症适应症适应症适应症 204三、华法林钠三、华法林钠Warfarin SodiumWarfarin Sodium苯并吡喃苯并吡喃苯并吡喃苯并吡喃-2-2-2-2-酮，香豆素类化合物酮，香豆素类化合物酮，香豆素类化合物酮，香豆素类化合物结构与结构与结构与结构与VKVKVKVK结构相似，为结构相似，为结构相似，为结构相似，为 VKVKVKVK拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等治疗急性心肌梗死、肺栓塞

108、及人工心脏瓣膜手术等治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病发生的血栓栓塞性疾病发生的血栓栓塞性疾病发生的血栓栓塞性疾病205nVitK的作用的作用 能催化凝血因子能催化凝血因子II、VII、IX、X转变转变为活化型为活化型 使有关酶原的谷氨酸侧链羧化成为使有关酶原的谷氨酸侧链羧化成为g-g-羧基谷氨酸基团，从而形成羧基谷氨酸基团，从而形成Ca2+2+结合点结合点 与血浆与血浆Ca2+2+结合后具凝血活性结合后具凝血活性作用机制作用机制nVitK拮抗剂拮抗剂导致凝血因子合成减少导致凝血因子合成减少206合成合成207体内代谢体内代谢含手性碳，用外消旋体含手性碳，用外消旋

109、体含手性碳，用外消旋体含手性碳，用外消旋体S S S S体经丙酮侧链还原，经尿排泄体经丙酮侧链还原，经尿排泄体经丙酮侧链还原，经尿排泄体经丙酮侧链还原，经尿排泄R R R R体在母核羟化，进入胆汁，随粪排出体在母核羟化，进入胆汁，随粪排出体在母核羟化，进入胆汁，随粪排出体在母核羟化，进入胆汁，随粪排出208n急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等心脏瓣膜等n治疗血栓栓塞性疾病治疗血栓栓塞性疾病n先用肝素先用肝素( (作用快作用快) )，再用，再用Warfarin维持维持临床应用临床应用209学习要求学习要求抗血栓药的分类及代表药抗血栓药的分类及代表药

110、抗血栓药的分类及代表药抗血栓药的分类及代表药重点药物：氯吡格雷，华法林钠重点药物：氯吡格雷，华法林钠重点药物：氯吡格雷，华法林钠重点药物：氯吡格雷，华法林钠210第九节第九节 其它心血管系统药物其它心血管系统药物Miscellaneous Agents211其它心血管系统药物介绍内容其它心血管系统药物介绍内容作用于肾上腺素作用于肾上腺素作用于肾上腺素作用于肾上腺素受体的药物受体的药物受体的药物受体的药物作用血管平滑肌药物作用血管平滑肌药物作用血管平滑肌药物作用血管平滑肌药物作用于交感神经末梢药物作用于交感神经末梢药物作用于交感神经末梢药物作用于交感神经末梢药物212一、作用于一、作用于肾上腺素

111、受体的药物肾上腺素受体的药物n n肾上腺素受体分为肾上腺素受体分为n n突触前突触前2 2受体（中枢受体（中枢2 2受体），受体），兴奋时，去甲肾上腺素释放减少n n突触后突触后1 1受体，受体，被阻滞后，引起血管扩张213肾上腺素受体药物分为肾上腺素受体药物分为: :1 1受体拮抗剂和中枢受体拮抗剂和中枢2 2受体激动剂剂受体激动剂剂非选择性非选择性（1，2）选择选择性性1中枢降压药中枢降压药214非选择性非选择性受体拮抗剂受体拮抗剂酚妥拉明酚妥拉明,Phentolamine,Phentolamine咪唑环通过氮原子与另二个取代苯环咪唑环通过氮原子与另二个取代苯环相连相连 短效抗高血压药短效

112、抗高血压药215选择性选择性11受体拮抗剂受体拮抗剂哌唑嗪，哌唑嗪，哌唑嗪，哌唑嗪，PrazosinPrazosin喹唑啉与取代哌嗪的一个氮原子相连喹唑啉与取代哌嗪的一个氮原子相连喹唑啉与取代哌嗪的一个氮原子相连喹唑啉与取代哌嗪的一个氮原子相连 良好作用的降压药良好作用的降压药良好作用的降压药良好作用的降压药降低心脏前后负荷，用于充血性心衰降低心脏前后负荷，用于充血性心衰降低心脏前后负荷，用于充血性心衰降低心脏前后负荷，用于充血性心衰216中枢中枢2 2受体激动剂受体激动剂217甲基多巴甲基多巴Methyldopa中枢中枢 2 2受体激动剂，属中强度降压药受体激动剂，属中强度降压药因分子中有两

113、个相邻的酚羟基，易氧化变色，故因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存保存在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物色聚合物与水合茚三酮反应，显蓝紫色与水合茚三酮反应，显蓝紫色218二、直接作用于血管平滑肌药物二、直接作用于血管平滑肌药物肼曲嗪，肼曲嗪，肼曲嗪，肼曲嗪，HydralazineHydralazineHydralazineHydralazine195019501

114、9501950年发现，为历史上第一个口服有效的降压药年发现，为历史上第一个口服有效的降压药年发现，为历史上第一个口服有效的降压药年发现，为历史上第一个口服有效的降压药现已少用现已少用现已少用现已少用219三、作用于交感神经末梢药物三、作用于交感神经末梢药物利血平，利血平，利血平，利血平，ReserpineReserpine220是萝芙木树根提取物几种生物碱之一是萝芙木树根提取物几种生物碱之一是萝芙木树根提取物几种生物碱之一是萝芙木树根提取物几种生物碱之一在印度，萝芙木根是作为治疗蛇咬伤和镇静的药物在印度，萝芙木根是作为治疗蛇咬伤和镇静的药物在印度，萝芙木根是作为治疗蛇咬伤和镇静的药物在印度，萝

115、芙木根是作为治疗蛇咬伤和镇静的药物1918191819181918年发现萝芙木根提取物具有抗高血压作用年发现萝芙木根提取物具有抗高血压作用年发现萝芙木根提取物具有抗高血压作用年发现萝芙木根提取物具有抗高血压作用以后以后以后以后ReserpineReserpine从提取物分离和鉴定出来从提取物分离和鉴定出来从提取物分离和鉴定出来从提取物分离和鉴定出来作为第一个从植物提取出有效的抗高血压药物被应作为第一个从植物提取出有效的抗高血压药物被应作为第一个从植物提取出有效的抗高血压药物被应作为第一个从植物提取出有效的抗高血压药物被应用用用用221结构特点：五个环结构特点：五个环-吲哚、异喹啉吲哚、异喹啉

116、育亨烷育亨烷 两个两个OCH3，17位为位为 型型 两个酯基，两个酯基，16、18位，顺式，位，顺式， 型型 3 -H222化学名化学名11111111，17171717 - - - -二甲氧基二甲氧基二甲氧基二甲氧基-18-18-18-18 -（3 3 3 3，4 4 4 4，5-5-5-5-三甲氧基三甲氧基三甲氧基三甲氧基苯甲酰）氧苯甲酰）氧苯甲酰）氧苯甲酰）氧-3-3-3-3 ，20202020 - - - -育亨烷育亨烷育亨烷育亨烷-16-16-16-16 - - - -甲酸甲酯甲酸甲酯甲酸甲酯甲酸甲酯223理化性质理化性质在光和热的影响下，在光和热的影响下，在光和热的影响下，在光和热

117、的影响下，C C C C3 3 3 3位上发生差向异构化现象，生位上发生差向异构化现象，生位上发生差向异构化现象，生位上发生差向异构化现象，生成了成了成了成了3-3-3-3-异利异利异利异利血平，为无效异构体血平，为无效异构体血平，为无效异构体血平，为无效异构体在酸或碱性条件下，两个酯键水解，生成利血平酸在酸或碱性条件下，两个酯键水解，生成利血平酸在酸或碱性条件下，两个酯键水解，生成利血平酸在酸或碱性条件下，两个酯键水解，生成利血平酸在光或酸的催化下，可氧化脱氢，首先生成在光或酸的催化下，可氧化脱氢，首先生成在光或酸的催化下，可氧化脱氢，首先生成在光或酸的催化下，可氧化脱氢，首先生成3 3 3

118、 3，4 4 4 4二去二去二去二去氢利血平，为具有黄绿荧光的黄色物质，进一步氧化生氢利血平，为具有黄绿荧光的黄色物质，进一步氧化生氢利血平，为具有黄绿荧光的黄色物质，进一步氧化生氢利血平，为具有黄绿荧光的黄色物质，进一步氧化生成成成成3 3 3 3，4 4 4 4，5 5 5 5，6 6 6 6四去氢利血平，呈有蓝色荧光，再进一四去氢利血平，呈有蓝色荧光，再进一四去氢利血平，呈有蓝色荧光，再进一四去氢利血平，呈有蓝色荧光，再进一步氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物步氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物步氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物步氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物需避光保存需避光保存需

119、避光保存需避光保存224作用机制作用机制抑制转运Mg-ATP酶的活性进而影响去甲肾上腺素的储藏和释放导致神经末梢递质耗竭肾上腺素能传递受阻 225应用应用为历史悠久的抗高血压药为历史悠久的抗高血压药为历史悠久的抗高血压药为历史悠久的抗高血压药用于轻、中度高血压用于轻、中度高血压用于轻、中度高血压用于轻、中度高血压副作用较多，中枢抑制副作用较多，中枢抑制副作用较多，中枢抑制副作用较多，中枢抑制226作用机制相似其他药物作用机制相似其他药物胍乙啶胍乙啶胍乙啶胍乙啶,Guanethidine,Guanethidine通过耗竭神经末梢递质而起到降压作用通过耗竭神经末梢递质而起到降压作用通过耗竭神经末梢递质而起到降压作用通过耗竭神经末梢递质而起到降压作用用其硫酸盐用其硫酸盐用其硫酸盐用其硫酸盐227学习要求学习要求作用于作用于作用于作用于肾上腺素受体的药物肾上腺素受体的药物肾上腺素受体的药物肾上腺素受体的药物 分类、代表药、特点分类、代表药、特点作用于交感神经末梢的药物作用于交感神经末梢的药物作用于交感神经末梢的药物作用于交感神经末梢的药物 利血平（结构特点、性质、作用机制）利血平（结构特点、性质、作用机制）228此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！229