小气道病变与哮喘

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1、小气道病变和小气道病变和哮喘哮喘21.Caramori G et al. Histopathology 2021; 54:507509.2.den Otter I et al Clin Exp Allergy 2021; 40:14731481.3.Dolhnikoff M, et al. J Allergy Clin Immunol 2021;123:10901097.4.S. Balzar et al. Eur Respir J 2002; 20: 254259.5.Ebina M et al. Am Rev Respir Dis 1993; 148:720726.6.Kuwano K e

2、t al. Am Rev Respir Dis 1993;148:12201225.7.Contoli M et al. Curr Opin Pulm Med. 2021 Jan;21(1):68-73. 大量研究证实：小气道炎症和气道重塑在哮喘中普遍存在死于致命哮喘的患者尸检显示：和正常肺组织相比，小气道上皮NF-KB含量高1。和非抽烟的对照组相比，高亲和力IgE受体FceRI在致命哮喘的大小气道均高度表达2。致命哮喘中，细胞外基质(ECM)重塑主要发生在小气道外周，潜在影响气道实质缺失和功能3。经支气管活组织检查，小气道也存在炎症侵润4。NF-KB:活化后调节促进炎症发生蛋白质的转录因子经

3、支气管活组织检查，小气道也存在气道重塑4。气道重塑的特征，比方动脉外膜、粘膜下层和平滑肌层、网状基底膜的厚度增加在难治性哮喘患者或死于哮喘的患者中也得到发现5,6。炎症普遍存在于小气道小气道普遍存在气道重塑支气管树包含大气道LA和小气道SA传导区：区：呼吸道16-17级以上的支气管主要是输送气体至小气道；呼吸区：呼吸区：呼吸道下的6-7级支气管进行气体交换正常人的肺支气管树约由22-23级支气管分支所组成LA: Large Airway， 大气道SA：Small Airway，小气道直径小于2mm的小气道是肺气道的主要组成局部 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

4、15 16 17 18 19 20 21 22 23 181614121086420直径直径 (mm)气道分级气道分级Small airwaysLarge airwaysReference. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963.在肺支气管树中，约2/3的气道由小气道所组成小于2mm的小气道约占总肺容量的98.9%Reference. 1. Virchow JC. Pneumologie 2021;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibel

5、 ER. Morphometry of the Human Lung. 196310410310210横断面面积 (cm2)气道分级0246810121416202318Small airways容量: 4500mLLarge airways容量: 50mL哮喘的发病机制Reference. Am J Respir Crit Care Med Vol 161. pp 12181228, 2000上皮和外界环境 免疫和炎症反响Reference:Am J Respir Crit Care Med Vol 157. pp 19071912, 1998哮喘的气道炎症起始于上皮细胞功能紊乱Refere

6、nce:Stephen T et al. Epithelium dysfunction in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):12331244在外界环境触发因素的作用下，气道上皮细胞功能受损，是分子通道与炎症通路激活的前提；完整的上皮细胞损伤受损的上皮细胞修复完整的上皮细胞哮喘小气道的上皮结构成分改变表现杯状细胞数量增加Reference:Hansen JT, et al. Netters atlas of human physiology. 92LA上皮细胞超微结构SA上皮细胞超微结构哮喘患者小气道上皮结构发生明显的改变，其中杯状细胞数

7、量大量增加；哮喘小气道上皮层粘液成分改变MUC5B和MUC5AC增加Reference:Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.1.MUC5AC和MUC5B黏液素含量增加，MUC2黏液素较少，表现分泌的粘液更粘稠；2.上皮受损导致纤毛细胞脱落，杯状细胞明显增生，粘膜下腺体肥厚，但黏液/浆液细胞比例无明显增加，并有血浆渗出粘液成分改变使上皮细胞粘液层的化学免疫屏障功能的丧失Reference:Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.粘液层纤毛、微绒毛层上皮细胞层呼吸道粘液分泌是气道

8、第一道防御屏障的重要组成局部，在维持气道湿化、协助上皮细胞功能等方面起着重要作用。气道上皮细胞间紧密连接功能紊乱，使上皮细胞物理屏障丧失Reference:Stephen T et al. Epithelium dysfunction in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):12331244正常气道上皮哮喘气道上皮水平成像竖直成像共聚焦显微镜下，气道上皮细胞功能结构紊乱，物理屏障功能丧失；气道上皮细胞功能受损，导致炎症通路激活Reference:Stephen T et al. Epithelium dysfunction in asthm

9、a. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):12331244气道上皮细胞功能受损，激活炎症通路，表现为气道炎症细胞浸润、气道高反响性；多多项研究研究证实：哮喘小气道炎症：哮喘小气道炎症较大气道炎症更大气道炎症更严重重嗜酸性粒细胞 (EG2)/mm2气道内径 (mm)200100022SmallairwaysLarge airwaysn=16*p0.05 vs. small airways哮喘患者小气道的嗜酸性粒细胞增加，较大气道炎症细胞计数更高；1. Contoli M et al. Allergy 2021;65:141-151.2. Adapted fro

10、m: Hamid Q, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;100:44-51.哮喘小气道提前关哮喘小气道提前关闭，表，表现FEF25-75和RV改变Reference. 1. Virchow JC. Pneumologie 2021;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963 小气道提前关闭，使肺泡剩余气体容积增加、小气道外周阻力上升、小气道上皮受压；NormalAir trappingFVCFVCRVRV小气道小气道压力

11、增加力增加诱导炎症介炎症介质TGF-2和和ET-1的的释放放Reference:Tschumperlin DJ, et al. AJRCMB 2003气道上皮受压气道上皮受压 HB-EGFTGF-2ET-1气道壁重塑气道壁重塑粘液分泌增加粘液分泌增加上皮细胞上皮细胞120030020010008004000*24hEndothelin-1*24hTGF-2ET-1(pg/mL)TGF-2(pg/mL)B/LControlCompression小气道上皮细胞受压激活EGF/EGFR自分泌通路Reference:Am J Respir Cell Mol Biol 32. 373380, 20051

12、.The epidermal growth factor receptor (EGFR) is implicated in multiple processes in airway biology. 2.哮喘患者EGF通路的激活，与杯状细胞增生、上皮细胞修复及小气道重塑密切相关；哮喘急性发作的48小时-1周，小气道ASM中EGF浓度显著增加Reference:Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 304: L853L862, 2021.ControlAsthma48小时后ASM中EGF浓度1周时ASM中EGF浓度气道上皮中杯状细胞EGF表达上调箭头所示Refer

13、ence:Am J Respir Crit Care Med Vol 157. pp 19071912, 1998哮喘患者气道中，EGF表达情况较正常气道，明显增加上皮细胞、杯状细胞、基膜、平滑肌细胞；A-control，B-asthmaEGFR通路的激活，使小气道杯状通路的激活，使小气道杯状细胞数量增加、高粘液分泌胞数量增加、高粘液分泌Reference:Bart N. Nature Medicine.2021;684-693哮喘患者的气道上皮细胞中杯状细胞的比例，随外界刺激伴上皮细胞受损、炎症因子激活、EGFR表达上调，促使柱状上皮细胞或克拉细胞向杯状细胞转化，表现小气道粘液高分泌。EGF

14、R激活、TH2通路的激活、炎症介质的释放转化柱状细胞杯状细胞粘液高分泌粘液成分的改变气道粘液高分泌影响肺功能气道粘液高分泌影响肺功能数据源于丹麦哥本哈根的一项研究，入选30-79岁女性5354名，男性4081名慢性粘液高分泌与FEV1的下降和再入院风险密切相关Reference:Vestbo J, Vestbo J, et al. AJRCCM. 1996, 153: 1530-535致死性哮喘的肺Reference. Am J Respir Crit Care Med Vol 164. pp S28S38, 2001气道黏液高分泌与患者肺功能下降明气道黏液高分泌与患者肺功能下降明显相关相关N

15、=9435Male4081，Female5354, Copenhagen City Heart Study与无粘液分泌组相比，粘液高分泌导致FEV1的显著下降Reference:Vestbo J, Vestbo J, et al. AJRCCM. 1996, 153: 1530-535气道黏液高分泌与患者气道黏液高分泌与患者预后不良密切相关后不良密切相关Reference:Lange P, et al.Thorax 1990;45:579-585伴有气道黏液高分泌和肺功能减弱患者的预后更差，死亡风险更高中性粘蛋白支气管粘液腺酸性粘蛋白氨溴索呼吸道黏液的粘稠度降低氨溴索调节气道浆液与黏液的分泌促

16、进排痰裂解痰液中酸性粘多糖纤维；选择性抑制气道上皮细胞对Na+的吸收，使气道外表的水含量增加；增加支气管粘膜分泌中性粘多糖，加强了对水分的结合，从而降低痰液粘稠度；增加溶胶层的深度 , 恢复纤毛的活动空间及物理支持。 J Pharm Pharmacol. 1991;43:841.中国急救医学.2001;21:59.25粘液高分泌治粘液高分泌治疗氨溴索降低痰液的粘稠度Respiration 1987;51(Suppl.1):37-41 26135710 天数3210平均痰液粘稠度 ( 评分 )*氨溴索安慰剂*评分由研究人员根据具体情况进行评分3=非常粘稠；2=一般粘稠；1=流动性很好粘液高分泌治

17、粘液高分泌治疗目前目前临床床检测小气道功能的方法小气道功能的方法Reference. 1. Virchow JC. Pneumologie 2021;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963小气道功能临床检测方法:肺功能检测 (FEF25-75, and RV)IOSFeNOeNOHRCTNitrogen washout呼出气体性呼出气体性质收集的原理收集的原理图Reference. J Appl Physiol 91: 477487, 2001.NO 交

18、交换动力学的两室模型力学的两室模型Reference. J Appl Physiol 91: 477487, 2001.示意示意图：包含：包含浓度度为Calv的的NO的肺泡的肺泡间隔以及隔以及传导气道气道Reference. Am J Respir Crit Care Med Vol 161. pp 12181228, 20001例哮喘患者的光学相干断例哮喘患者的光学相干断层扫层扫描描 OCT 图图像像周围气道内的反响性增加是常见于哮喘患者的典型模式，不同水平的自发性的支气管收缩导致气体滞留已经被证实是将来哮喘发作的主要危险因素。Reference. Am J Respir Crit Care

19、 Med Vol 161. pp 12181228, 2000与小气道病与小气道病变可能相关的哮喘可能相关的哮喘类型型夜间哮喘1,2重度哮喘3过敏性哮喘4,5轻度哮喘6,7运动后诱发哮喘81. Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1505-10; 2. Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551-6;3. In t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-1906; 4. DAmato G,

20、 et al. Eur Respir J 2002;20:763-776; 5. Zeidler MR, et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:1075-1081; 6. Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8;7. Hyde DM, et al. J Allergy Clin Immunol 2021;124:S72-7; 8. Kaminsky DA, et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1784-90.哮喘患者夜间外周阻力增加提示小气道病变

21、的存在早晨4点检测的外周阻力Adapted from: Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551-6.Peripheral resistance relative to controls(cm H2O/mL/min)小气道功能异常是夜间哮喘病症加重的原因*p0.05 between the groups重度哮喘患者的闭合容积/肺活量的比值提示小气道病变与稳定型哮喘相比，重度哮喘患者的CV/VC比值增加提示“小气道病变，具有统计学差异；% predicted*FEV1RVCV/VC稳定性哮喘 (n=15)难以控制的哮喘 (n=

22、15)92.9%89.0%100.9%113.1%98.8%159.5%*p=0.024 vs. stable asthmaRV: residual volume: CV: closing volume; VC: vital capacity; FEV1: forced expiratory volume in one secondAdapted from: In t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-1906.与健康小气道相比，即使是中度哮喘，其外周阻力显著增加1. Adapted from: Wagner EM,

23、 et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8.2. Hyde DM, et al. J Allergy Clin Immunol 2021;124:S72-7. *p=0.013 vs. healthy subjectsAverage peripheral resistance(cm H2O/mL/min)Healthy subjectsPatients with mild asthma*枯燥的、冷的空气枯燥的、冷的空气显著增加著增加轻度哮喘患者的外周阻力度哮喘患者的外周阻力外周阻力(cm H2O/L/sec)健康人群哮喘患者Pre-challengePos

24、t-challengePre-challengePost-challenge*p0.01 vs. healthy subjectsNS: not significantNS*1. Adapted from: Kaminsky DA, et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1784-90.2. Anderson SD, et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:37-42.微小的气源性微小的气源性过敏原能敏原能够诱发小气道哮喘小气道哮喘微小的气源性过敏原能够诱发小气道哮喘1.微小颗粒过敏原足以进入最末梢

25、、最细的小气道；2.进入最细的小气道，可引起小气道阻塞和气道高反响性；Adapted from: In t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-1906.过敏原过敏原来源来源微粒直径微粒直径 (m)亚花粉颗粒宠物啮齿动物宠物霉菌蟑螂尘螨亚花粉颗粒破碎的杂草花粉分泌物分泌物, 尿液猫/狗的皮屑N/A分泌物排泄物0.54.515115215510535535哮喘的小气道病变哮喘的小气道病变总结总结1.小气道是哮喘干预的重要靶点；2.小气道上皮细胞屏障功能的缺损，是哮喘炎症通路激活的起点；3.EGFR通路的活化及炎症介质的释放，是小气道粘液高分泌的机制；4.氨溴索能有效治疗气道高粘液分泌；5.临床可以通过检测FEF25-75, RV，IOS，FeNO，eNO，HRCT判断小气道功能；6.小气道病变与不同亚型的哮喘的外周阻力、严重程度相关；