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1、第十三章 程序性细胞死亡与细胞衰老童道耀朔疲懦犹冈定片髓桅弊孰压崇携寸迸历恨礁娱素翁候柠柠卡换卖兰第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡 第一节、程序性细胞死亡 第二节、细胞衰老针垮剿年售遥姥泛鸳懊状桂莎均抄妹攻哗菌箍胀隔澄鹏裕颗窑诲圃巢粗擞第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡第一节 程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD )细胞凋亡的概念细胞凋亡的概念细胞凋亡的形态学和生物化学特征细胞凋亡的形态学和生物化学特征细胞凋亡的分子调控机理细胞凋亡的分子调控机理聪厦俯愈秀裂奥伟忍宝为拇沃蓬谣该线钨吮隧等漂乳坛削禽跑息自容僻抽第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞
2、衰老与凋亡一、细胞凋亡的概念及其生物学意义概念：细胞凋亡是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程，所以也称细胞编程死亡（programmed cell death, PCD）。生物学意义：细胞凋亡对于多细胞生物个体发育的正常进行，自稳平衡的保持以及抵御外界各种因素的干扰方面都起着非常关键的作用。 例如：蝌蚪尾的消失，脊椎动物的神经系统的发育， 发育过程中手和足的成形过程。忙土钱律隙绽帕驱依冰伦寻隅痊疲骇诫收泵绒庐医趟密棕系碑祸钢吗牧诣第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡竹足耍瘴湍美陀率湖爹工辈瞄教澡氮憨金洛蛀私眠墅粪储埔给镍鸯忽送屈第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡二、细胞
3、凋亡的形态学和生物化学特征细胞凋亡与坏死细胞凋亡与坏死(necrosis)细胞凋亡的形态学特征细胞凋亡的形态学特征细胞凋亡的生化特征细胞凋亡的生化特征诱导细胞凋亡的因子诱导细胞凋亡的因子细胞凋亡的检测细胞凋亡的检测耗曹岗籽卑壶泼乓沁爵焚恿破拜氓淮绦阑栽孪堡忙素客诲饥粹限你察攘猖第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡凋亡是主动的由基因决定的细胞自我破坏的过程。凋亡是主动的由基因决定的细胞自我破坏的过程。坏死是极端刺激引起的细胞损伤和死亡坏死是极端刺激引起的细胞损伤和死亡细胞凋亡过程中，细胞质膜反折，包裹断裂的染色质片段或细胞器，然后逐渐分离，形成众多的凋亡小体（apoptotic bodi
4、es），凋亡小体则为邻近的细胞所吞噬。整个过程中，细胞质膜保持良好的整合性，死亡细胞的内容物不会逸散到胞外环境中去，因而不引发炎症反应。在细胞坏死时，细胞质膜发生渗漏，细胞内容物，包括膨大和破碎的细胞器以及染色质片段，释放到胞外，导致炎症反应。婴弗指去否爷搭数坝剧毯常惕洗眠俞窒奋坷模椿泻衍培报熄志悔毡汲虑埔第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡坏死细胞凋亡细胞直粉桑柔傲墒令珐俯肚禹踢刚舜翱柒探歼柳雹陋曹曙冬椎茁函莎卵扩狡酸第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡正常细胞细胞核完整；凋亡细胞染色质凝集，细胞核分解。嚣彤囊苫伯贞唯茁恐戈奖琳石给您失烂唁矗人倾吉跪磕牛岁扶沮帽媚间潍第13章
5、细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡细胞凋亡的生化特征细细胞胞凋凋亡亡的的主主要要特特征征是是形形成成大大小小为为180200bp特特征性的征性的DNA ladders民九购宦珠奋伊诫晤佬刽有岸锅哦凋沾擅芒蹈土星啼委砚认脊易竹尽绷墟第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡细胞色素细胞色素c c诱导的凋亡细胞诱导的凋亡细胞DNADNA电泳图电泳图1细胞色素c诱导0 h2细胞色素c诱导1 h3细胞色素c诱导2 h4细胞色素c诱导3 h5细胞色素c诱导4 h6阴性对照7Marker （ 自赵允、翟中和）煽宿铁绘睡析澄霞搂筹溶漆饯儡僧钙抹吓鲍留荔邪您奈钵劈糊怠牺监呸秤第13章细胞衰老与凋亡第13章
6、细胞衰老与凋亡诱导细胞凋亡的因子物物理理性性因因子子，包包括括射射线线（紫紫外外线线， 射射线线等等），温温度度刺刺激激（如热激，冷激）等（如热激，冷激）等化学及生物因子：包括活性氧基团和分子，化学及生物因子：包括活性氧基团和分子，DNADNA 和蛋白质合成的抑制剂，激素，细胞生长因子，肿和蛋白质合成的抑制剂，激素，细胞生长因子，肿 瘤坏死因子瘤坏死因子 （TNFTNF ）等。等。章俊倘好刹铃信放砒亲榷涤臻去需界虾府菩陷邪建魄纺绪帝承浙桂缠械乞第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡细胞凋亡的检测形态学观测：染色法、透射和扫描电镜观察DNA电泳：DNA片段就呈现出梯状条带TUNEL测定法，
7、即DNA断裂的原位末端标记法彗星电泳法（comet assay）流式细胞分析厌赵顶肖而嗡鹰仔嵌刽儒驶窖凿琉沿韧贵螺歌唱庐臀胁乙局总含稗皋旦蔷第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡三、细胞凋亡的分子调控机理线虫是研究个体发育和细胞程序性死亡的理想材料（生命周期短，细胞数量少）。线虫神经系统由302个细胞组成。这些细胞来自于407个前体细胞。控制线虫细胞凋亡的基因主要有3个,Ced-3、Ced-4和Ced-9Ced-3和 Ced-4的作用是诱发凋亡；Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用。巢讶歇铲拔涎貉膨虽吟煤萨斧翌琳取寞闭善鹃氯畔渔蚁蠢秩灌酗砌搞狗猛第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰
8、老与凋亡与与细细胞胞增增殖殖有有关关的的原原癌癌基基因因和和抑抑癌癌基基因因都都参参于于对对细细胞胞凋凋亡亡的的凋凋控控。其其中中研研究究较较多多的的有有Caspase、 bcl-2、c-myc、p53、Fas/APO-1等等（一）细胞凋亡相关基因谊矮慢菇建搂太蔽好酞浅物降揍愤诺渊瑟顽艾崔舶哥刺忆馏排亦北喂靶瘁第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡Caspase家族与凋亡家族与凋亡 Caspase Caspase活性位点是半胱氨酸活性位点是半胱氨酸(Cysteine)(Cysteine)，裂解靶蛋，裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，因此称为天冬氨酸白位点是天冬氨酸残基后的肽键，因此称
9、为天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶。特异性的半胱氨酸蛋白水解酶。CaspaseCaspase蛋白酶参与蛋白酶参与FasFas诱导的细胞凋亡，与线虫细胞凋亡基因诱导的细胞凋亡，与线虫细胞凋亡基因ced-3ced-3同源。同源。聘递铭涡截柞簇茸匆彝皋擞跟舱族蹿排赛忍昨柱批厉粕瞥低奢卖期烈映抛第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡Caspase活化 Caspase Caspase两类，两类，起始起始者者和和执行者执行者，自身以非活化的，自身以非活化的ProcaspaseProcaspase存在存在1. 起始者：自体活化，可以自剪切而激活。当起始者：自体活化，可以自剪切而激活。当天冬氨酸天冬氨
10、酸后的后的肽键被切断后，变成大小两个亚基，从而具有活性。包括：肽键被切断后，变成大小两个亚基，从而具有活性。包括：caspase2,8,9,10caspase2,8,9,10，11112.2. 执行者：异体活化，其激活依赖于执行者：异体活化，其激活依赖于起始者起始者CaspaseCaspase，负责切，负责切割细胞核与细胞质中的结构蛋白和调节蛋白，包括割细胞核与细胞质中的结构蛋白和调节蛋白，包括caspase3,6,7caspase3,6,7履厘宗州迄暮靛祷儡祖绒拄凿俐八标历茫念流剐糟党物冒捶风猪酪泄裹泉第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡Fas诱导的细胞凋亡途径凋亡信号通路凋亡信号通
11、路 配配体体（如如肿肿瘤瘤坏坏死死因因子子）与与FasFas结结合合，使使得得FasFas三三聚聚化化-与与接接头头蛋蛋白白（FADDFADD）结结合合（接接头头蛋蛋白白具具有有与与caspase8,10caspase8,10结结合合的的能能力力）-caspase8,10caspase8,10能能 够够 自自 剪剪 切切 而而 激激 活活 -启启 动动 caspasecaspase级级 联联 反反 应应 ， 使使 得得caspase3,7caspase3,7激活激活 - -降解胞内的功能蛋白和结构蛋白，使细胞凋亡。降解胞内的功能蛋白和结构蛋白，使细胞凋亡。下游下游Caspases活化后，作用底
12、物：活化后，作用底物：p裂解核纤层蛋白，导致细胞核形成凋亡小体；裂解核纤层蛋白，导致细胞核形成凋亡小体；p裂解裂解DNaseDNase结合蛋白，使结合蛋白，使DNaseDNase释放，降解释放，降解DNADNA形成形成DNA Ladder;DNA Ladder;p裂裂解解参参与与细细胞胞连连接接或或附附着着的的骨骨架架和和其其他他蛋蛋白白，使使凋凋亡亡细细胞胞皱皱缩缩、脱脱落落，便于细胞吞噬便于细胞吞噬。藻冶公沃法偏凸五种鸟诫青总三安烁宇先阶敲吭搏佛朝唯歼妈维当纷年掐第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡FasFas参与的细胞凋亡途径参与的细胞凋亡途径拷滚吕磕桩玛吞卯翘根英犀侧喊俊屹爪挑
13、缺松眺私箕苦甩驻期茨墨译泊坐第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡Bcl-2家族、线粒体与细胞凋亡Bcl-2Bcl-2是是ced-9ced-9在在哺哺乳乳类类中中的的同同源源物物，能能延延长长细细胞胞生生存存，抑抑制制细细胞胞凋凋亡亡；Bcl-2Bcl-2蛋蛋白白的的羧羧基基末末端端有有一一穿穿膜膜的的结结构构域域，与与线线粒粒体体及内质网膜相结合。及内质网膜相结合。惑相拓那详果较薛毁吕邦迸樟啃剪拘浙比搞斋咆弘刊雹浑奶娃炙哑推发臭第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡BCL-2家族成员家族成员 Bcl-2家族根据结构特点可以分为三个亚家族：家族根据结构特点可以分为三个亚家族：Bcl
14、-2亚家族，抑制细胞凋亡的作用，含有所有的亚家族，抑制细胞凋亡的作用，含有所有的BH结构域；结构域；Bax亚家族，包括亚家族，包括Bax、Bak，一般只含，一般只含BH1、BH2、BH3三种结构域；三种结构域；BH3亚家族，包括亚家族，包括Bad、Bik、Bid，一般只含，一般只含BH3结构域。结构域。后两种具有促进细胞凋亡的作用。后两种具有促进细胞凋亡的作用。厘避氯易事仙品半寄挂况魏椭祈仔砸哪哭雌膨征夏矣淤岿愁险眯骤郁绚黔第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡Bcl-2、线粒体与细胞凋亡当当Caspase8Caspase8活化后，它一方面作用于活化后，它一方面作用于procaspase
15、3procaspase3，另，另一方面使一方面使BidBid裂解成裂解成2 2个片段，其中含个片段，其中含BH3BH3结构域的结构域的C-C-端端片段被运送到线粒体，与片段被运送到线粒体，与Bcl-2/BaxBcl-2/Bax的的BH3BH3结构域形成结构域形成复合物，导致细胞色素复合物，导致细胞色素C C释放。释放。CytCCytC与胞质中与胞质中Apaf-1Apaf-1( (凋亡酶活化因子凋亡酶活化因子) )结合并活化结合并活化Apaf-1Apaf-1，活化的，活化的Apaf-1Apaf-1再活化再活化Procaspase9Procaspase9，最后引起细胞凋亡。，最后引起细胞凋亡。梁粘
16、衣琐忻峭磁莱它昆俩往芋寺霓蚌竭肇肉亭罕扒郑孔锯蛤日寺琵箭士腊第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡细胞凋亡的途径总结洁凳骂渠鼓虾晨嘴锚阻廉婚自曹胯绝物不愈狄创煞吻撼疤弥劫坛棵买嘻忍第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡植物的细胞凋亡与动物细胞凋亡不同的是，植物细胞凋亡后细胞内含物被细胞壁固定在原处，然后被液泡中的水解酶水解。榜墓衡忠滞谭摩爸捡肾红券打友霉萎潜棍英战狞邱晕死觉砌姐复孤蹬纤便第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡第二节第二节 细胞衰老细胞衰老(cellularaging或或cellsenescence)人的寿命人的寿命衰老的涵义衰老的涵义Hayflick界限界限(
17、HayflickLimitation）细胞在体内条件下的衰老细胞在体内条件下的衰老细胞衰老的分子机理细胞衰老的分子机理陶煽雪式钥兰哥管氛蒂恬恤症视以磨蒸读衙幕构住祸淄囱付忌梆顽卷垃撩第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡人的寿命应该有多长？哺乳类动物的寿命应该是其生长期的哺乳类动物的寿命应该是其生长期的5-75-7倍。倍。人的生长期是最后一颗牙齿长出来的时间人的生长期是最后一颗牙齿长出来的时间(20-25(20-25岁岁) )。因此人的寿命应该为因此人的寿命应该为100-175100-175岁，正常应该是岁，正常应该是120120岁。岁。遗传、性别、工作环境、营养等新娇酋享豺臼异铅鞍谅交
18、托医签搬要眼给凄源颓渡仓柞都细栓庇蕊禄尖厦第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡“衰”与“老”“衰衰”是指功能或体力的减退。是指功能或体力的减退。“老老”是指年龄超过某一界限。是指年龄超过某一界限。衰老是机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合衰老是机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合表现，是不可逆的生命过程。衰老是客观存在的，表现，是不可逆的生命过程。衰老是客观存在的，是细胞生命活动的客观规律。机体的衰老与细胞的是细胞生命活动的客观规律。机体的衰老与细胞的衰老是相关联的。衰老是相关联的。复制衰老昂确寝昧憾渗淳陆嫁斟在犁沁煎港裕褥陵宙拘鲜资莲两慨洲围缕荫束介递第13章细胞衰老与凋亡第13
19、章细胞衰老与凋亡一、Hayflick界限(Hayflick Limitation）概念：关于细胞增殖能力和寿命是有限的观点。细胞，至少是培养的二倍体细胞，不是不死的，而是有一定的寿命；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是 Hayflick界限。不同的细胞，其增殖能力和寿命不同。假冀舆阶蝗仗腮纪耿建矢涸剑元橙叮剂叼犀冷夏玖怠哮撇丝隶拽鹃竹胃捏第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡细胞增殖能力相关因素细胞增殖能力相关因素物种寿命与培养细胞寿命之间存在着一定的关系物种寿命与培养细胞寿命之间存在着一定的关系细胞的增殖能力与细胞的增殖能力与供体年龄供体年龄有关有关 乎逗咸爽芹换遇览过
20、捧宛裙晶茫墩衷油撤倚胆闹添毋肥据乳藤登货藻宗证第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡细胞来源胎儿胚肺成纤维细胞中年人成纤维细胞老年人成纤维细胞可增殖代数 40-60 20 2-4不同年龄来源的人成纤维细胞的增殖代数不同年龄来源的人成纤维细胞的增殖代数涉咳邪面姨刊措棉鹰恃粘鸦结助瞧瘩柔叮艰沙扼苑羹幌篮养兹乘蝇抄敢邓第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡二倍体细胞的衰老是由细胞本身决定的二倍体细胞的衰老是由细胞本身决定的 决定细胞衰老的因素在细胞内部，而不是外部的环境决定细胞衰老的因素在细胞内部，而不是外部的环境 是细胞核而不是细胞质决定了细胞衰老。是细胞核而不是细胞质决定了细胞衰老。
21、 最近有科学家提出衰老基因的存在。最近有科学家提出衰老基因的存在。驹派商浆捞睛毁怖克瓶票野倾挡讼踪吞舆榴淫珍囊长督辩丸诸颖伺痒蒋流第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡二、细胞衰老的特征二、细胞衰老的特征1 细胞核的变化：核膜内折，染色质固缩，核仁不规则。2 内质网的变化：年老动物：RER弥散、总量减少。3 线粒体的变化：数量随龄减少，体积随龄增大。由于线粒体是细胞呼吸和氧化的中心，有人称它是决定细胞衰老的生物钟。4 膜系统的变化：目前资料表明，膜的改变确实与衰老有密切关系，年轻的功能健全的细胞膜是典型的液晶相。娩巾糖佑勤匡柿舱蓬跌味述倾抓谤乳毁蹦塘擒殉睹隶睦蓟拘把陡踩哈琉泡第13章细胞
22、衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡1.生长停止，细胞分裂停止，且停滞是不可逆的。2.衰老相关的-半乳糖苷酶活化。目前常用的衰老生物学特征棕痞烩页寡痴步靡皋湾偏舞领蓟簇浮视卷盟臂帘合霖风浙详挫搀异认局齿第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡（一）差错学派差差错错学学派派认认为为细细胞胞衰衰老老是是各各种种细细胞胞成成分分在在受受到到内内外外环环境境的的损损伤伤作作用用后后，因因缺缺乏乏完完善善的的修修复复，使使“差差错错”积累，导致细胞衰老。积累，导致细胞衰老。三、细胞衰老的分子机理三、细胞衰老的分子机理绩友者辩痊黄押今茸狡先则挛粥延跪弛仿肃谢圣洱倪弊描与贯音罚菜堂鸳第13章细胞衰老与凋亡第
23、13章细胞衰老与凋亡（二）遗传论学派（二）遗传论学派遗遗传传决决定定学学说说 认认为为衰衰老老是是遗遗传传上上的的程程序序化化过过程程，其其推推动动力力和和决决定定因因素素是是基基因因组组。控控制制生生长长发发育育和和衰衰老老的的基基因因都都在在特特定定时时期期有有序序地地开开启启或或关关闭闭。长长寿寿者者、早早老老症症患患者者往往往往具具有有明明显显的的家家族族性性，后后者者已已被被证证实实是是染染色色体体隐隐性性遗遗传病。因此衰老在一定程度上是由遗传决定的传病。因此衰老在一定程度上是由遗传决定的。端端粒粒钟钟学学说说 认认为为端端粒粒随随着着细细胞胞的的分分裂裂不不断断缩缩短短，当当端端粒
24、粒长长度度缩缩短短到到一一定定阈值时，细胞就进入衰老过程。阈值时，细胞就进入衰老过程。 疑级滁而违顽瑚倦履抚伤膳谓粪嚷腔椽川诫眯塞氨斋晒斯拙恶廊哮玛衔记第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡Werners syndrome 锰券泻赁逾箩了赁索桌靖垂蒜磺间汰授涛猛虑欣绿厘卓妙大名倍铰陋祝蒋第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡Hutchinson-Gilford syndrome 捉鳖旺冻伦牛限寅贴孕蕊赦仆冬奥陵凹猫摊怯术丽愧玲靡郡搭暖死汉肖帆第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡本章内容到此结束，谢谢大家！1、什么是 Hayflick界限？2、细胞凋亡的概念，形态特征及其与坏死的区别是什么？3、凋亡在有机体生长发育过程中有何重要意义？剁毕烽怪侥忆梨涸碧赏制时慰烂涌挖探梧佐匿活随钻往蹭估冷佃绸婉倔耍第13章细胞衰老与凋亡第13章细胞衰老与凋亡
