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1、神经外科术后癫痫的神经外科术后癫痫的预防及治疗预防及治疗功能神经外科组功能神经外科组1 1术后癫痫的分类术后癫痫的分类立即性癫痫：发生在术后数小时以内。立即性癫痫：发生在术后数小时以内。早期性癫痫：发生在术后早期性癫痫：发生在术后7 7天之内。天之内。晚期性癫痫：发生在术后晚期性癫痫：发生在术后7 7天之后。天之后。癫痫持续状态：癫痫持续状态：2 2癫痫的发作形式癫痫的发作形式早期癫痫：部分性癫痫，多见。早期癫痫：部分性癫痫，多见。 全身性癫痫。全身性癫痫。 部分性癫痫和全身性癫痫。部分性癫痫和全身性癫痫。3 3发生率发生率幕上手术后癫痫的发生率为幕上手术后癫痫的发生率为3%-37%3%-37
2、%，多数为，多数为术后早期癫痫或立即性癫痫。术后早期癫痫或立即性癫痫。外伤后引起的早期癫痫的发生率为外伤后引起的早期癫痫的发生率为4%-25%4%-25%。TemkinTemkin报导根据手术原发病的不同，开颅手报导根据手术原发病的不同，开颅手术后约术后约20-50%20-50%的患者至少有的患者至少有1 1次术后癫痫发次术后癫痫发作。作。1 1Ref: Epilepsy Currents. 2002;2(4):105-1074 4影响术后癫痫的因素影响术后癫痫的因素病理性质：病理性质：1 1、火器伤、脑脓肿、血管畸形、脑膜瘤、火器伤、脑脓肿、血管畸形、脑膜瘤、胶质瘤好发。胶质瘤好发。2 2、
3、术后癫痫的发生率与肿瘤的恶性程度呈、术后癫痫的发生率与肿瘤的恶性程度呈负相关。负相关。3 3、个别病理如：脑脓肿、火器伤的晚期癫、个别病理如：脑脓肿、火器伤的晚期癫痫发生率高。痫发生率高。术后术后1 1年发生率：年发生率：30%30%术后术后1111年发生率：年发生率：72%72%5 5影响术后癫痫的因素影响术后癫痫的因素肿瘤部位：肿瘤部位：1 1、大脑镰旁、矢旁的脑膜瘤好发。、大脑镰旁、矢旁的脑膜瘤好发。2 2、中动脉系统动脉瘤好发。、中动脉系统动脉瘤好发。3 3、额叶病变、顶叶病变好发。、额叶病变、顶叶病变好发。6 6影响术后癫痫的因素影响术后癫痫的因素手术损伤情况：呈正相关。手术损伤情况
4、：呈正相关。手术持续时间：呈正相关。手术持续时间手术持续时间：呈正相关。手术持续时间大于大于4 4小时的术后癫痫发生率高于手术时间小时的术后癫痫发生率高于手术时间小于小于4 4小时。小时。手术入路有关：手术入路有关：与术后并发症有关：与术后并发症有关：7 7术后早期癫痫预防的必要性术后早期癫痫预防的必要性DeuttchmanDeuttchman认为脑部肿瘤术后癫痫的发生认为脑部肿瘤术后癫痫的发生率为率为15%-35%15%-35%。术后癫痫发生率超过术后癫痫发生率超过15%15%，则需要进行预防，则需要进行预防性应用抗癫痫药。性应用抗癫痫药。8 8术后早期癫痫的预防术后早期癫痫的预防术后及外伤
5、后癫痫术后及外伤后癫痫2/32/3为早期癫痫，其中大为早期癫痫，其中大多数为立即性癫痫。多数为立即性癫痫。术后有早期癫痫的术后晚期癫痫发生率增术后有早期癫痫的术后晚期癫痫发生率增多。多。9 9术后早期癫痫的危害性术后早期癫痫的危害性增加术后风险：术后癫痫引起全身骨骼肌收增加术后风险：术后癫痫引起全身骨骼肌收缩，血压上升，脑内出血风险上升。同时，缩，血压上升，脑内出血风险上升。同时，呼吸暂停导致脑缺氧加重脑水肿。如进一步呼吸暂停导致脑缺氧加重脑水肿。如进一步发展为癫痫持续状态，危及生命。发展为癫痫持续状态，危及生命。严重影响病人康复：每次癫痫发作都会影响严重影响病人康复：每次癫痫发作都会影响脑功
6、能并会增加晚期癫痫的发生可能性。脑功能并会增加晚期癫痫的发生可能性。影响医患关系：降低患者术后的生活质量。影响医患关系：降低患者术后的生活质量。1010术后早期癫痫的预防术后早期癫痫的预防分析文献分析文献5 5篇共篇共20652065例各种开颅手术病人。例各种开颅手术病人。对照组癫痫发生率：对照组癫痫发生率：14.2%14.2%。药物预防组癫痫发生率：药物预防组癫痫发生率：3.6%3.6%。1111术前预防术前预防目的：控制癫痫的发生，减少意外，降低目的：控制癫痫的发生，减少意外，降低手术风险。手术风险。方法：方法：1 1、药物预防：德巴金、苯妥英钠、安定等。、药物预防：德巴金、苯妥英钠、安定
7、等。德巴金术前口服德巴金术前口服1 1片片bidbid，3-53-5天可达到有效天可达到有效血药浓度。血药浓度。苯妥英钠术前口服苯妥英钠术前口服1 1片片tidtid，5-75-7天可达到有天可达到有效血药浓度。效血药浓度。1212丙戊酸钠与苯妥英钠丙戊酸钠与苯妥英钠预防术后癫痫随机对照实验预防术后癫痫随机对照实验华山医院神经外科华山医院神经外科199719971313术后早期癫痫发生率术后早期癫痫发生率苯妥英钠苯妥英钠8.3%(68.3%(6例例) )丙戊酸钠丙戊酸钠11.3%(911.3%(9例例) )无显著差异无显著差异副作用副作用苯妥英钠苯妥英钠15.3%15.3%（1111例）例）丙
8、戊酸钠丙戊酸钠3.3%(23.3%(2例例) )有显著差异有显著差异1414 19971997年，第年，第1111届国际神经外科学届国际神经外科学术会议术会议W WS SY YChanChan报道，丙戊酸钠、报道，丙戊酸钠、苯妥英钠预防术后癫痫随机对照实验。苯妥英钠预防术后癫痫随机对照实验。1515摘自：第摘自：第摘自：第摘自：第11111111届国际神经外科学术会议。届国际神经外科学术会议。届国际神经外科学术会议。届国际神经外科学术会议。 1997199719971997年年年年7 7 7 7月，月，月，月， 荷兰阿姆斯特丹荷兰阿姆斯特丹荷兰阿姆斯特丹荷兰阿姆斯特丹l l轻度副作用包括：皮疹
9、、头晕。轻度副作用包括：皮疹、头晕。轻度副作用包括：皮疹、头晕。轻度副作用包括：皮疹、头晕。l l严重副作用包括：心肺抑制、骨髓抑制、肝炎、剥脱性皮炎。严重副作用包括：心肺抑制、骨髓抑制、肝炎、剥脱性皮炎。严重副作用包括：心肺抑制、骨髓抑制、肝炎、剥脱性皮炎。严重副作用包括：心肺抑制、骨髓抑制、肝炎、剥脱性皮炎。结结 果果病例数病例数病例数病例数早期惊厥早期惊厥早期惊厥早期惊厥晚期惊厥晚期惊厥晚期惊厥晚期惊厥严重副作用严重副作用严重副作用严重副作用 轻度副作用轻度副作用轻度副作用轻度副作用苯妥英钠苯妥英钠苯妥英钠苯妥英钠929292926 6 6 66 6 6 6101010107 7 7 7
10、丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠909090902 2 2 28 8 8 83 3 3 38 8 8 8P P P P值值值值P=0.09P=0.09P=0.09P=0.09P=0.048P=0.048P=0.048P=0.0481616结结 论论丙戊酸钠与苯妥英钠相比，丙戊酸钠与苯妥英钠相比， 在达到更好的在达到更好的预防术后早期癫痫发作的同时，能显著减预防术后早期癫痫发作的同时，能显著减少严重副作用的发生率，有着更令人满意少严重副作用的发生率，有着更令人满意的风险的风险/ /效益比。效益比。1717术前预防术前预防2 2、其他因素：手术入路的选择、切口的选、其他因素：手术入路的选择、切口的
11、选择及全身情况的调整。择及全身情况的调整。1818术中预防术中预防目的：减少医源性癫痫的产生。目的：减少医源性癫痫的产生。1919术中预防术中预防1 1、药物治疗：手术结束前、药物治疗：手术结束前3030分钟静脉推注分钟静脉推注抗癫痫药物。抗癫痫药物。LeeLee报道，术后报道，术后80%80%的立即性的立即性癫痫发生于手术结束后癫痫发生于手术结束后2020分钟内。分钟内。 德巴金德巴金0.4-0.80.4-0.8静脉推注。静脉推注。2 2、其他因素：利用脑池及蛛网膜下腔的间、其他因素：利用脑池及蛛网膜下腔的间隙，减少及避免脑皮层的损伤。坚持微创隙，减少及避免脑皮层的损伤。坚持微创及无菌理念减
12、少术后的并发症。恢复解剖及无菌理念减少术后的并发症。恢复解剖结构。尽量缩短手术时间。结构。尽量缩短手术时间。2020术后预防术后预防目的：减少术后风险，使病人早日康复。目的：减少术后风险，使病人早日康复。2121术后预防术后预防药物预防：合理正确的使用抗癫痫药物。药物预防：合理正确的使用抗癫痫药物。德巴金德巴金1.2-1.6g1.2-1.6g静脉维持静脉维持2424小时，小时，2-32-3天。天。术后第二天可加用德巴金片剂术后第二天可加用德巴金片剂1 1片片bidbid。其他药物，如：苯妥英钠、安定等。其他药物，如：苯妥英钠、安定等。2222术后预防术后预防其他因素：预防感染、控制脑水肿、止血
13、其他因素：预防感染、控制脑水肿、止血剂的应用及注意全身情况的调整。剂的应用及注意全身情况的调整。2323术后癫痫的治疗术后癫痫的治疗病因：病因：1 1、与颅内出血、感染、脑水肿等有关。、与颅内出血、感染、脑水肿等有关。2 2、与抗癫痫药物的血药浓度降低有关。、与抗癫痫药物的血药浓度降低有关。（德巴金的有效血药浓度：（德巴金的有效血药浓度：75mg/L75mg/L）2424术后癫痫的治疗术后癫痫的治疗方法：目前国内尚无此报道。方法：目前国内尚无此报道。推荐方法：德巴金推荐方法：德巴金0.8g0.8g静脉推注，同时静静脉推注，同时静脉德巴金脉德巴金2.4g2.4g加入加入5%GS500ml5%GS
14、500ml静脉维持静脉维持2424小小时滴注。时滴注。如如2020分钟内癫痫仍不能控制，可再予酌情分钟内癫痫仍不能控制，可再予酌情静脉推注德巴金静脉推注德巴金0.80.81.2g1.2g，再观察，再观察1010分钟。分钟。有效者继续静脉维持，无效者抽取丙戊酸有效者继续静脉维持，无效者抽取丙戊酸血浓度，并改用其它药，如安定。血浓度，并改用其它药，如安定。 2525国外文献（国外文献（Neurol 99Neurol 99增刊）增刊）3000mg3000mg（7 7支）支）1212注入注入 血液浓度血液浓度400400g/mlg/ml在在1010内中止内中止EPEP无心血管、血液等副作用无心血管、血
15、液等副作用2626神经外科术后早期癫痫预防及治疗德巴金前瞻性、多种心、开放性临床试验总结上海华山医院2727试验背景80年代术后癫痫的预防与治疗以苯妥英钠为主，疗效肯定。90年代因苯妥英钠的剂型缺失及严重的副作用，希望寻找新的抗癫痫药丙戊酸钠针剂于90年代中期进入中国市场。2828试验背景存在问题：1.用药剂量及方法不规范2.预防后仍出现的癫痫及癫痫持续状态缺少规范的治疗方法3.国内无大规模、前瞻性临床试验2929理论依据1.用药方法及剂量：首剂应为负荷剂量：15mg/kg静脉24小时维持滴注：1mg/kg/h3030理论依据国外应用德巴金国外应用德巴金 治疗癫痫持续状态的报道治疗癫痫持续状态
16、的报道 Price(1989) 19Price(1989) 19例（例（83%83%）癫痫持续状态在）癫痫持续状态在2020分钟内终分钟内终止，止，2424小时小时 内无复发内无复发, 4, 4例无效，加用苯妥英钠、安定例无效，加用苯妥英钠、安定等、死亡等、死亡3 3例（原、继发病变）、例（原、继发病变）、1 1例终止；无明显副例终止；无明显副作用作用 DunmasDunmas：德巴金在用药：德巴金在用药1515内控制内控制7070EPEP持续的临床持续的临床和和EEGEEG，治疗后，治疗后24h24h不会复发，不影响意识，不影响呼不会复发，不影响意识，不影响呼吸，特别适用老年人吸，特别适用老
17、年人 Wheless(1998)Wheless(1998)：德巴金：德巴金 可迅速安全达到血浓度可迅速安全达到血浓度 100g/ml,100g/ml,对对EPEP持续状态治疗有重要意义持续状态治疗有重要意义3232关于本次临床试验 华山医院周良辅教授牵头发起的一项研究暨德巴华山医院周良辅教授牵头发起的一项研究暨德巴金金 在围手术期的预防及治疗，分为二个部分：在围手术期的预防及治疗，分为二个部分：一、德巴金一、德巴金 在围手术期预防术后癫痫的前瞻性、开放在围手术期预防术后癫痫的前瞻性、开放性、多种心临床研究性、多种心临床研究(Disco (Disco 研究研究)(2004)(2004年年1111
18、月月) ) 参加单位：华山医院、长征医院、仁济医院、南参加单位：华山医院、长征医院、仁济医院、南京军区总院、浙二医院、杭州市一、西京医院、京军区总院、浙二医院、杭州市一、西京医院、福建协和医院、哈医大一附院、广东省人民医院、福建协和医院、哈医大一附院、广东省人民医院、珠江医院、中山附一院、南方医院珠江医院、中山附一院、南方医院二、德巴金二、德巴金 围手术期常规预防后出现癫痫的治疗围手术期常规预防后出现癫痫的治疗(2004(2004年年6 6月月) ) 参加单位：华山医院、天坛医院、北大一院参加单位：华山医院、天坛医院、北大一院3333一、德巴金在围手术期预防术后癫痫的前瞻性、开放性、多种心临床
19、研究(Disco 研究)参加单位：华山医院、长征医院、仁济医院、南京军区总院、浙二医院、杭州市一、西京医院、福建协和医院、哈医大一附院、广东省人民医院、珠江医院、中山附一院、南方医院3434关于本次临床试验本次实验数据由复旦大学药学院临床药理研究室本次实验数据由复旦大学药学院临床药理研究室本次实验数据由复旦大学药学院临床药理研究室本次实验数据由复旦大学药学院临床药理研究室负责数据处理及统计负责数据处理及统计负责数据处理及统计负责数据处理及统计3535Disco试验研究结果一般资料：一般资料：1.1.271271份表格，其中排除份表格，其中排除2 2例年龄例年龄1414岁，岁，6 6例为晚例为晚
20、期癫痫期癫痫2.2.263263份有效表格份有效表格 华山华山3939份，长征份，长征1919份，浙二份，浙二2020份，杭州市一份，杭州市一2020份，南京军总份，南京军总2222份，西京份，西京2222份，广东省人民份，广东省人民2121份，福建协和份，福建协和1010份，珠江份，珠江2424份，哈医大一份，哈医大一2222份，份，仁济仁济2121份，中山附一份，中山附一8 8份，南方份，南方2121份份3636Disco试验研究结果平均年龄48.515.5岁（14岁85岁）疾病类型：肿瘤87.7%, 血管病2.3%, 高血压中风1.8%, 外伤3.7，其它4.6%性别：男性53% , 女
21、性473737Disco试验研究结果德巴金预防后的术后早期癫痫发病率8.7% (238.7% (23例例) )3838Disco试验研究结果药物副作用：无明显肝、肾损害、血象抑制及凝血功能影响仅一例出现过敏反应3939Disco试验研究结果预防后仍出现癫痫的因素 性别：男性性别：男性14.7%14.7%，女性，女性7.8%7.8%，X X2 2=2.56=2.56，P=0.11(P=0.11(无统计学差异无统计学差异) )疾病类型：肿瘤疾病类型：肿瘤12.5%12.5%，外伤，外伤12.5%12.5%术前有无癫痫病史：术前有癫痫史的术后早期术前有无癫痫病史：术前有癫痫史的术后早期癫痫的发生率为
22、癫痫的发生率为20.6%20.6%，术前无癫痫史的发生，术前无癫痫史的发生率为率为7.3% 7.3% ，X X2 2=8.206 =8.206 ，P=0.004(P=0.004(易发生癫痫易发生癫痫) )4040Disco试验研究结果术后发生癫痫的时间（小时）发作次数发作次数均数均数中位数中位数第一次第一次87.187.169.569.54141Disco试验研究结果术后早期癫痫发作类型4242Disco试验研究结果预防后仍出现癫痫的因素与术前血药浓度有关与术前血药浓度有关t-检验，检验，P=0.01894343Disco试验研究结果预防后仍出现癫痫的因素与术后第一天德巴金与术后第一天德巴金
23、血药浓度相关血药浓度相关( ( g/mlg/ml) )统计参数统计参数无术后癫痫无术后癫痫术后出现癫痫术后出现癫痫均数均数sd(n)sd(n)63.0637.82(163)63.0637.82(163)48.4820.75(13)48.4820.75(13)中位数中位数57.6557.6545.0045.00t- 检验检验 p=0.03624444Disco试验研究结果预防后仍出现癫痫的因素CTCT证实与术后脑水肿相关证实与术后脑水肿相关有有78.3%78.3%的术后癫痫患者存在脑水肿，主要为的术后癫痫患者存在脑水肿，主要为手术部位水肿手术部位水肿术后术后CTCT证实有脑水肿的患者证实有脑水肿
24、的患者15%15%出现早期癫痫出现早期癫痫4545Disco试验研究结果预防后仍出现癫痫的因素预防后仍出现癫痫的因素 与术中静脉损伤数有关与术中静脉损伤数有关P=0.00164646Disco试验研究结果预防后仍出现癫痫的因素预防后仍出现癫痫的因素 与术中静脉损伤的位置有关：与侧裂静脉的损伤密切相关与术中静脉损伤的位置有关：与侧裂静脉的损伤密切相关4747Disco试验研究结果预防后仍出现癫痫的因素与手术持续时间与手术持续时间( (小时小时) )明显相关：明显相关：P=0.0004P=0.0004手术时间长者更易发生术后癫痫手术时间长者更易发生术后癫痫统计参数统计参数无术后癫痫无术后癫痫术后出
25、现癫痫术后出现癫痫均数均数sd(n)sd(n)3.951.84(191)3.951.84(191)6.223.05(24)6.223.05(24)中位数中位数3.53.55.55.54848Disco试验研究结果预防后仍出现癫痫的因素： 术后复查CT，出血者明显易发生癫痫术后术后CTCT检查有出血的患者中检查有出血的患者中24.2%24.2%出现术后出现术后早期癫痫早期癫痫( p=0.037)( p=0.037)与出血部位有关与出血部位有关(p=0.024)(p=0.024)67%67%硬膜下出血的有术后早期癫痫硬膜下出血的有术后早期癫痫33.3%33.3%硬膜外出血的有术后早期癫痫硬膜外出血
26、的有术后早期癫痫14%14%脑内出血的有术后早期癫痫脑内出血的有术后早期癫痫4949Disco试验研究结果术后癫痫的控制方法总的控制率为92%德巴金德巴金: : 平均静脉给药平均静脉给药2.5g/d,2.5g/d,最小最小1.2g/d,1.2g/d,最多最多4.4 g/d,4.4 g/d,总控制率为总控制率为81.8%81.8%其它药物如苯妥英钠、安定、鲁米钠其它药物如苯妥英钠、安定、鲁米钠5050Disco试验研究结果术后癫痫患者中4例发生癫痫持续状态，发生的平均时间36.5小时，GCS评分均数10.755.3，仅一例测定德巴金血浓度,其值为60.7mg/l。5151小结预防后发生术后癫痫的
27、相关因素：术前有癫痫病史术前有癫痫病史术中静脉损伤数术中静脉损伤数侧裂静脉侧裂静脉手术持续时间手术持续时间5252小结预防后发生术后癫痫的相关因素：德巴金德巴金 的血药浓度的血药浓度术后颅内压增高术后颅内压增高术后脑水肿术后脑水肿术后颅内有无出血及出血部位术后颅内有无出血及出血部位5353小结 本次临床试验预防后癫痫的发生率为8.7%，这可能与下列因素有关：术前用药不正规术前用药不正规术前德巴金术前德巴金 血浓度检测缺失较多血浓度检测缺失较多与术前及术后第一天血浓度偏低有关与术前及术后第一天血浓度偏低有关5454二、德巴金围手术期常规预防后出现癫痫的治疗参加单位：华山、天坛、北大一院5555术
28、后早期癫痫的治疗一般情况总发病人数29人。德巴金治疗有效：23人，79%。德巴金治疗无效，改用其它药物治疗：6人，21%。 6 6人中，有人中，有1 1例血药浓度偏低，只有例血药浓度偏低，只有61.4361.43，1 1例为外伤后癫痫。例为外伤后癫痫。5656术后早期癫痫的治疗术后早期癫痫多发时间为术后24小时内，占总数72%，其中65%发生在术后6小时内，最早为麻醉停止后立即出现，最晚为7天。5757术后早期癫痫的治疗手术部位：右侧额占72%。 颞顶占16%。 中颅窝底占12%。5858术后早期癫痫的治疗平均手术时间：5.2小时 72%患者术后中，额叶回流至矢状窦静脉、侧裂脉损伤。 32%患
29、者术后复查的CT有较明显SAH。脑内血肿。 27%有中线移位。5959术后早期癫痫的治疗脑膜瘤37，胶质瘤31% 低级恶性，其它疾病13%6060术后早期癫痫的治疗23%好发者术前癫痫病史。22%的术后癫痫为局灶状。5%为混合性癫痫。73%为大发作。6161术后早期癫痫的治疗术后癫痫发病后，第一次用药后10分钟，所测丙戊酸钠血药浓度70%低于70 g/ml。控制癫痫发作后丙戊酸钠药浓度都大于80g/ml 。6262术后早期癫痫的治疗安全性：血浓度大于150g/ml，未出现明显副作用。6363小结进一步证明术后癫痫确实与下列几种高危因素相关:术前有癫痫病史术前有癫痫病史术中静脉损伤数术中静脉损伤
30、数术后出血术后出血, , 水肿水肿侧裂静脉侧裂静脉与德巴金血浓度偏低有关与德巴金血浓度偏低有关手术持续时间手术持续时间6464小结试验结果证明术后早期癫痫与疾病本身及手术操作有关试验结果证明德巴金在治疗及预防术后早期癫痫是有效的, 且副作用小6565总结成人推荐用药方法:择期手术: 术前术前5 5天德巴金天德巴金1 1片片BIDBID手术结束前手术结束前3030分钟德巴金分钟德巴金0.4-0.80.4-0.8克克(1-2(1-2支支) )静脉推注静脉推注术后德巴金术后德巴金1.2-1.61.2-1.6克静脉维持克静脉维持2424小时小时,2-3,2-3天天术后第二天病人清醒或能进食后可口服片剂
31、术后第二天病人清醒或能进食后可口服片剂6666总结成人推荐用药方法:急诊手术: 术前德巴金静脉推注术前德巴金静脉推注0.4-0.80.4-0.8克克(1-2(1-2支支) )手术结束前手术结束前3030分钟德巴金分钟德巴金0.4-0.80.4-0.8克静脉推注克静脉推注术后德巴金术后德巴金1.2-1.61.2-1.6克静脉维持克静脉维持2424小时小时,2-3,2-3天天术后第二天病人清醒或能进食后可口服片剂术后第二天病人清醒或能进食后可口服片剂6767总结成人推荐用药方法:预防后仍出现癫痫的: 立即德巴金静脉推注立即德巴金静脉推注0.4-0.80.4-0.8克克(1-2(1-2支支), ), 同时剂同时剂量加大到量加大到2.42.4克静脉维持克静脉维持2424小时小时如仍不能控制癫痫发作如仍不能控制癫痫发作, , 再次静脉推注再次静脉推注0.8-1.20.8-1.2克克如无效如无效, ,则改换其他药物如安定则改换其他药物如安定( (德巴金与安定德巴金与安定有交叉耐受性有交叉耐受性) )6868
