《妇科肿瘤标志物应用新进展ppt演示课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《妇科肿瘤标志物应用新进展ppt演示课件（49页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1.中国女性恶性肿瘤现状中国女性恶性肿瘤现状卵巢癌的发病率和死亡率居女性恶性肿瘤的第卵巢癌的发病率和死亡率居女性恶性肿瘤的第9位位0102030405060脑部肿瘤卵巢癌子宫体癌子宫颈癌甲状腺癌肝癌胃癌结直肠癌肺癌乳腺癌9.3发病率（1/105）05101520253035白血病卵巢癌胆囊癌 胰腺癌食管癌乳腺癌肝癌胃癌结直肠癌肺癌4.2死亡率（1/105）数据来源：中国肿瘤登记年报20122.盆腔肿块和/或腹水,腹胀和/或早期症状表现不明显或缺乏特异性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状“沉默的肿瘤沉默的肿瘤”-卵巢癌卵巢癌 家族史家族史 腹部腹部/盆腔盆腔检查 CA-125 经阴道超声阴
2、道超声检查（ （TVU） ） CT 胸片胸片 胃胃肠功能功能评估估 血常血常规 生化生化检查探探查手手术组织病理检查 良性恶性 面面临的挑的挑战：1、卵巢癌症状非特异，多以消化道症状为表现2、CA125是目前公认的“金标准”标志物，但特异性不足3、TUV的检查依赖于B 超检查人员的经验水平2011 NCCN卵巢癌诊疗指南中国版70%诊断时已是晚期卵巢癌3.病理类型病理类型Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Database; Confirmed cases 2003-2007. 卵巢癌 (OvCa)非上皮性卵巢癌非上皮性卵巢癌1
3、0% 上皮性上皮性OvCa (EOC)90%浆液性浆液性60 %子宫内膜样癌10 %粘液性 6 %透明细胞瘤5 %生殖细胞肿瘤性索间质肿瘤生殖细胞间质肿瘤 CA125+？CA19-9CEA4.CA125cancer antigen & carbohydrate antigen1.是一种糖蛋白性是一种糖蛋白性肿肿瘤相关抗原瘤相关抗原2.存在于成人体腔上皮衍生而来的存在于成人体腔上皮衍生而来的组织组织如胸膜、如胸膜、心包膜、腹膜心包膜、腹膜间间皮和苗勒氏管上皮如皮和苗勒氏管上皮如输输卵管、卵管、子子宫宫内膜和内膜和宫颈宫颈管，肺、乳腺、管，肺、乳腺、结结膜膜。胎儿胎儿中除了体腔上皮外中除了体腔上皮
4、外还还存在于羊膜存在于羊膜组织组织中。中。5.正常正常婴婴儿和成人卵巢表面的上皮儿和成人卵巢表面的上皮细细胞不表达。胞不表达。6.黏液性黏液性肿肿瘤不表达。瘤不表达。7.半衰期：半衰期：6天。天。5.卵巢癌CA125的作用:正方推荐推荐CA125联合经阴道超声对高危人群进行筛查，提早干预可改善预后联合经阴道超声对高危人群进行筛查，提早干预可改善预后推荐推荐CA125用于盆腔肿块良恶性的鉴别诊断，特别是绝经后女性用于盆腔肿块良恶性的鉴别诊断，特别是绝经后女性推荐推荐CA125用于卵巢癌的监测，早期发现复发和转移用于卵巢癌的监测，早期发现复发和转移 Catharine M., Clinical C
5、hemistry 54:12 (2008)6.卵巢癌CA125的作用：反方1.筛查筛查特异性和阳性特异性和阳性预测值预测值都低，即使都低，即使联联合合B超，超，也不会增加卵巢癌的也不会增加卵巢癌的诊诊断率，因此不用断率，因此不用CA125进进行行筛查筛查2.治治疗监测疗监测：v术术前前CA125浓浓度与度与预预后无关后无关vIII-IV期期90%阳性，但阳性，但I期阳性只有期阳性只有50%v黏液性癌不表达黏液性癌不表达CA1257.正确评价CA125v初治化初治化疗结疗结束后束后CA125转转阴的患者，仍有阴的患者，仍有50%遗遗留肉留肉眼可眼可见见的小病灶，的小病灶，对对判断病灶残留程度，判
6、断病灶残留程度，CA125敏感敏感性有限性有限v对发现对发现复复发发CA125具有很好的敏感性具有很好的敏感性v治治疗过疗过程中程中CA125的的变变化与化与疗疗效有很好的正相关性效有很好的正相关性v上皮癌，上皮癌，CA125和影像学和影像学检查检查同同时时阴性即阴性即为临为临床床缓缓解解8.正确评价CA125初治初治结结束后束后频频繁繁检测检测CA125不改善患者不改善患者预预后后单纯单纯CA125升高即开始治升高即开始治疗疗不改善不改善预预后后CA125升高到出升高到出现临现临床复床复发发中位中位时间为时间为26个月个月CA125在正常范在正常范围围内内发发生倍增也是复生倍增也是复发发危危
7、险险因素，因素，倍增距复倍增距复发发中位中位时间为时间为6个月个月9.正确评价正确评价CA125初次手初次手术术后化后化疗疗第三第三疗疗程后程后CA125转转阴是阴是预预后良好独后良好独立因素立因素术术后无肉眼残留病灶但后无肉眼残留病灶但CA12535U/mL或有或有肿肿瘤残瘤残留且留且CA12565U/mL，提示，提示预预后差后差III-IV期患者，第二期患者，第二疗疗程化程化疗疗后后CA125水平具有重要水平具有重要意意义义：转转阴者中位生存阴者中位生存时间为时间为26个月，阳性者个月，阳性者仅仅15个月个月下降下降50%中位生存中位生存时间为时间为21个月，个月，50%者者仅仅10个月个
8、月10.正确评价正确评价CA125盆腔包盆腔包块鉴别诊块鉴别诊断断要要结结合患者年合患者年龄龄和和绝经绝经状状态态绝经绝经后女性若后女性若CA125升高升高则则更有意更有意义义，绝经绝经后女性和子后女性和子宫宫切除切除术术后女性，采用后女性，采用20U/mL、26U/mL作为上限作为上限更更为为合适。合适。绝经绝经前女性，前女性，CA125升高超升高超过过200U/mL时时有意有意义义。因盆腔包因盆腔包块块而就而就诊诊的患者中，引起的患者中，引起CA125明明显显升高的最常升高的最常见见病因是子病因是子宫宫内膜异位症。内膜异位症。-Guidelines for referral of the
9、patient with an adnexal mass , Clin Obstet Gynecol. 2006 11.正确评价CA125手手术对术对CA125水平的影响水平的影响妇妇科手科手术时术时激惹腹膜会激惹腹膜会诱发诱发非感染性腹膜非感染性腹膜炎，使炎，使CA125异常升高，因此异常升高，因此术术后后进进行随行随访时应访时应排除手排除手术术的影响。的影响。CA125半衰期半衰期为为6天，天，46个半衰期后，即个半衰期后，即至少至少4周后再复周后再复查查可排除手可排除手术术的影响。的影响。12.CA125升高升高恶性肿瘤恶性肿瘤良性肿瘤和其他疾病良性肿瘤和其他疾病生理状态生理状态上皮性卵
10、巢癌上皮性卵巢癌子子宫宫内膜异位症内膜异位症月月经经来潮来潮子子宫宫内膜癌内膜癌子子宫宫肌瘤肌瘤妊娠妊娠宫颈宫颈癌癌PID手手术术后后肺癌肺癌OHSS放放疗疗肝癌肝癌卵巢良性卵巢良性肿肿瘤瘤胃胃肠肠道道恶恶性性肿肿瘤瘤心衰、糖尿病心衰、糖尿病胰腺癌胰腺癌腹膜炎、腹水、腹膜炎、腹水、结肠结肠炎炎胆道癌胆道癌急性肝炎、胰腺炎急性肝炎、胰腺炎乳腺癌乳腺癌肺炎、心包炎、肺炎、心包炎、肾肾病病13.有没有比有没有比CA125更优秀的指标？更优秀的指标？ 1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S
11、4-S14.2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213.与CA125联合检测可以：减少假阴性优化敏感性和特异性早期发现I/II期的卵巢癌大量的卵巢癌的肿瘤标志物研究大量的卵巢癌的肿瘤标志物研究近期的研究发现有多种标志物（包括HE4）在卵巢癌表达升高14.卵巢癌卵巢癌标志物的研究志物的研究组织类型组织类型样本量（样本量（n）标志物标志物/7项项良性卵巢肿块166HE4/CA125/CA72-4/SMRP/Activin/Inhibin/Osteopontin/EGFR/Her2卵巢癌67Moore, et. al.,
12、Gynecologic Oncology 108 (2008) 40240815.Moore, et. al., Gynecologic Oncology 108 (2008) 402408单一标志物：单一标志物：HE4拥有最佳的性能（拥有最佳的性能（ROC=0.908)7种种标志物志物单独和独和联合合检测的性能的性能16.HE4生物学特点生物学特点乳清酸性蛋白家族乳清酸性蛋白家族(WAP家族）家族）由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心 (WFDC2)组成乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化： 20 - 25 kDa （ CA 125分子量 200 kDa !
13、) 蛋白蛋白酶酶抑制抑制剂剂家族家族相应的底物和HE4的生物学功能未知可能是抗菌、抗炎因子Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 16774.Hellstrm I et al. Cancer Res. 2003, 63, 36953700.17.HE4的发现之路1991HE4 在人附睾中在人附睾中发现发现（Kirchoff et al）1999HE4在卵巢癌在卵巢癌组织组织呈呈过过表达（表达（Schummer at al）2002HE4单单克隆抗体和克隆抗体和HE4 EIA试剂试剂的的雏雏形形HE4证实为证实为卵巢癌的血清卵巢癌的血清标标志物（志物（He
14、llstrom et al）Fujirebio公司从公司从PNRI获获得得HE4专专利（利（糖尿病及癌症研究机构即太平洋西北研究中心PNRI）2007HE4 IUO EIA 试剂试剂研研发发 HE4显显示是卵巢癌示是卵巢癌发现发现最有效的最有效的标标志物志物 ROMA指数模型指数模型2008前瞻性多中心的前瞻性多中心的ROMA验证验证研究完成研究完成HE4 EIA 通通过过欧盟批准欧盟批准HE4用于卵巢癌用于卵巢癌监测监测通通过过FDA批准批准2011FDA批准批准ROMA指数指数欧盟批准欧盟批准Elecsys HE4上市上市2012SFDA批准批准Elecsys HE4上市上市18.HE4对
15、卵巢癌诊断的敏感性对卵巢癌诊断的敏感性来源于不同文献盆腔肿块良性VS.卵巢癌 (所有分期) 的敏感性比较特异性= 95 % (绝经前和绝经后)敏感性 %Huhtinen et al, 2008 1Moore et al, 2008 21 Huhtinen, K. et al. J. Cancer, 2009, 100, 1315-1319.2 Moore, R.G. et al. Gynecologic Oncology, 2009, 112, 40-46.敏感性 %HE419.标志物标志物最佳的最佳的cut-offI/II期的敏感性期的敏感性III期的敏感性期的敏感性特异性特异性（n=133
16、)%(n=67)%(n=396)%HE482.7 92.5 86.3 Glycodelin63.2 64.2 79.0 MMP745.9 62.7 89.4 SLPI54.2 71.6 71.7 Plau-R69.9 74.6 75.8 Muc-153.4 55.2 73.0 Inhibin A45.1 34.3 70.3 PAI-I65.4 68.7 76.0 CA12545.9 58.5 98.2 各个分期卵巢癌的各个分期卵巢癌的诊断敏感性断敏感性就单一标志物而言，HE4拥有最佳的敏感性和特异性，尤其对早期卵巢癌（I-II期）Laura J.，Gynecologic Oncology 11
17、0 (2008) 37438220.HE4水平水平临床病理特征床病理特征例数例数阳性率阳性率%（阳性数）（阳性数）未未绝经组I+II1361.5%（8）III+IV1580.0%（12）无淋巴结转移1457.1%（8）有淋巴结转移1485.7%（12）总计2871.4%绝经组I+II862.5%（5）III+IV4689.1%（41）无淋巴结转移1369.2%（9）有淋巴结转移4192.7%（38）总计5487%HE4与卵巢癌分期及与卵巢癌分期及转移的关系移的关系郭林等，中华检验医学杂志2009年第12期21.HE4评估卵巢癌手估卵巢癌手术的效果的效果25例卵巢癌患者术后HE4水平的变化手术治
18、疗的25例EOC手术后病情基本缓解血清的HE4水平出现阴转：21例，符合率为84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈现升高：1例郭林等. 中国癌症杂志2010年第9期22.HE4预测肿瘤细胞减灭术是否满意预测肿瘤细胞减灭术是否满意TangZJ,etalHE4界值：473 pmol/L CA125界值：500 U/ml敏感度敏感度（%）特异度特异度（%）阳性阳性预测值（%）阴性阴性预测值 （%）HE481566773CA12580385964HE4+CA125656970641、血清术前HE4值评估卵巢癌PDS满意度的价值可能优于血清CA125, 是术前评估的一个重要因素
19、2、术前HE4值473 pmol/L的患者行PDS结局不满意的可能性大大增加，该值可作为预测初次肿瘤细胞减灭术结局的界值点23.卵巢癌复卵巢癌复发监测卵巢癌术后患者进行为期16-20个月的随访监测HE4和CA125的水平变化Emanuela, et al., Tumor Biol. (2010) 31:113119未出现疾病复发的病例未出现疾病复发的病例HE4和和CA125保持在低水平保持在低水平疾病复发的病例疾病复发的病例HE4和和CA125出现升高，出现升高，HE4比比CA125提前提前5-8月出现升高月出现升高HE4CA125水平超过参考值的时间 月月24.卵巢癌的卵巢癌的预后后评估估卵
20、巢癌化疗前HE4的水平高，无进展生存时间（PFS）和整体生存率（OS）降低HE4的水平是PFS和OS的独立预后因素CA125未显示为PFS 和OS的独立预后价值Karina Dahl Steffensen., Int J Gynecol Cancer 2011;21: 1040Y104725.HE4与与CA125性能比性能比较异常升高异常升高%HE4(140pmol/L)CA125(35U/mL)健康人1.1%9.9%良性疾病12.3%37%肝脏疾病4.5%45.5%肾衰或肌酐115 mol/L84.5%59%排除肾衰排除肾衰肺部疾病或肌酐115 mol/L10.3%24.1%妇科良性疾病1.
21、3%33.2%其他良性疾病7.1%4.8%HE4在健康人群和良性疾病人群升高的比例低于在健康人群和良性疾病人群升高的比例低于CA125，特异性更好，特异性更好HE4的检测主要受肾脏疾病的影响的检测主要受肾脏疾病的影响Molina., Clinical Chemistry 57:11 (2011)26.HE4与与CA125性能比性能比较阳性率阳性率HE4(140pmol/L)CA125(35U/mL)卵巢癌75.2%80%子宫内膜/内膜宫颈癌28%50%宫颈鳞癌016.7%乳腺癌5.6%59%消化道恶性肿瘤11.3%41.5%肝癌16.3%33.3%NSCLC29.3%83.3%SCLC26.9
22、%34.6%泌尿系统肿瘤21.5%35.7%CA125在多种恶性疾病升高在多种恶性疾病升高HE4主要在卵巢癌升高，子宫内膜癌和肺癌有部分的升高主要在卵巢癌升高，子宫内膜癌和肺癌有部分的升高针对良性疾病或恶性疾病和妇科疾病的鉴别诊断方面针对良性疾病或恶性疾病和妇科疾病的鉴别诊断方面HE4特异性显著优于特异性显著优于CA125Molina., Clinical Chemistry 57:11 (2011)27.HE4和和CA125在卵巢癌的分布在卵巢癌的分布Yip et al., Ovarian Cancer Biomarkers, 2011粘液性卵巢癌组无显著的统计学差异，提示应联合其他标志物如
23、粘液性卵巢癌组无显著的统计学差异，提示应联合其他标志物如CA19-928.HE4是否可替代是否可替代CA125？多数卵巢癌HE4和CA125水平同时升高HE4和CA 125来源于不同的组织- 20%卵巢癌CA125不表达或低表达- HE4升高的卵巢癌超过50%不表达CA125.HE4和和CA125联合合检测改善改善诊断价断价值类别类别ROC-AUC敏感度敏感度%P值值以盆腔良性疾病组+正常组作参照HE40.902670.000 CA1250.88170.000 HE4+CA1250.920500.125 以卵巢癌良性肿瘤作参照HE40.983700.000 CA1250.890100.031
24、HE4+CA1250.904300.002 以盆腔良性疾病作参照HE40.900700.000 CA1250.84070.000 HE4+CA1250.894500.070 以正常组作参照HE40.904670.031 CA1250.914871.000 HE4+CA1250.914870.031 崔恒等，中华妇产科杂志2008年12月HE4单项检测诊断卵巢恶性肿瘤的特异性优于单项检测诊断卵巢恶性肿瘤的特异性优于CA125单项检测，两者联合检测可以单项检测，两者联合检测可以提高诊断能力提高诊断能力30.HE4和和CA125联合应用联合应用减少漏诊减少漏诊卵巢癌卵巢癌HE4 (-)CA125 (
25、-)HE4 (-)CA125 (+)HE4 (+)CA125 (+)HE4 (+)CA125 (-)EOC (n=129)总计总计 Brown et al, Differential expression of CA125 and a novel serum tumor marker HE4 in epithelialovarian cancer ; ASCO 2007Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3,
26、20-21HE4 140 pmol, CA125 35 U/ml9%(n=12)9%11%(n=14)71%(n=92)9%(n=11)91%(n=117)CA125联联合合HE4可以减少可以减少30-50%单单一一肿肿瘤瘤标标志物阴性志物阴性导导致的卵巢癌漏致的卵巢癌漏诊诊31.联合合应用更早用更早发现早期卵巢癌早期卵巢癌对照组Stage I-IIStage III-IVMontagnana M et al. J Clin Lab Anal, 2009, 23: 331-335对照组Stage I-IIStage III-IVln (CA125)HE4:对早期卵巢癌有很好的诊断作用对早期卵巢
27、癌有很好的诊断作用CA125: 仅对晚期卵巢癌有很好的诊断作用仅对晚期卵巢癌有很好的诊断作用32.更好的鉴别诊断子宫内膜异位症更好的鉴别诊断子宫内膜异位症HE4: 子宫内膜异位症不升高子宫内膜异位症不升高HE4: 卵巢癌升高卵巢癌升高CA 125: 子子宫内膜异位症升高内膜异位症升高CA 125: 卵巢癌也升高卵巢癌也升高Graph adapted according Tab.2 of Huhtinen et al. Br. J. Cancer, 2009, 100 (8).联合联合检测评估手术效果和生存预后检测评估手术效果和生存预后【据据2012年年6月月ASCO会会议报道道】 HE4联合合
28、CA125对原原发性上皮性卵巢癌患者性上皮性卵巢癌患者的手的手术结局和局和肿瘤无瘤无进展生存期及展生存期及总生存期的生存期的预测价价值（作者（作者Ioana Braicu等）等）德国多个医学中心随访了欧洲OVCAD项目登记的275位原发性上皮性卵巢癌根治减灭术和接受第一次以铂类为基础的联合化疗，治疗后6个月检测HE4和CA125的水平结果：果：HE4联合CA125在预测卵巢癌手术结果和上皮性卵巢癌患者铂耐药有着显著的价值第1次以铂类为基础的联合化疗治疗6个月后HE4和CA125水平与铂敏感患者总生存期生存期和无瘤无瘤进展生存期展生存期显著相关34.卵巢癌卵巢癌风险分分级（ROMA）盆腔肿块盆腔
29、肿块:Risk of Ovarian Malignancy Algorithm(ROMA)绝经前绝经前绝经后绝经后PI = -12,0 + 2,38*LNHE4 + 0,0626*LNCA125PI = -8,09 + 1,04*LNHE4 + 0,732*LNCA125ROMA-value % = exp(PI) / 1 + exp(PI) * 100(exp(PI) = ePI) 11.1% 11.4%low riskhigh risk 29.9% 29.9%low riskhigh riskCut-off value form Roche Elecsys HE4 package inse
30、rt35.ROMA可改善可改善HE4和和CA125联合合应用的价用的价值Menopausal statusDiseaselow riskHigh riskTotalSensivititySpecificityPPV NPVN%N%NcombinedBenign26393.9 8939.935288.7%74.7%60.1%93.9%Cancer176.1 13460.1151Total280100.0 223100503PremenopausalBenign15195.0 5166.220276.5%74.8%33.8%95.0%Cancer85.0 2633.834Total159100.0
31、 77100236PostmenopausalBenign11292.6 382615092.3%74.7%74.0%92.6%Cancer97.4 10874117Total121100.0 146100267Moore, et al., Gynecologic Oncology 112 (2009) 4046ROMA 计算三要素：计算三要素：HE4+CA125+绝经状态绝经状态36.ROMA对卵巢癌的临床意义风险评估妇科或科或妇瘤瘤专科科妇瘤瘤专科医科医师妇瘤瘤专科医科医师(更更专业的医的医疗机构机构)普外科普外科探探查手手术诊断断二次手二次手术有有临床症状的患者床症状的患者1.1.提高患
32、者在提高患者在妇瘤瘤专科的就科的就诊率率2.2.减少不必要的手减少不必要的手术37.ROMA对卵巢癌的临床意义HE4 和CA125联合比单独应用具有更好的预后作用盆腔肿块Risk of Ovarian Malignancy Algorithm(ROMA)绝经前绝经后HE4权重更高HE4特异性更高特异性更高HE4和CA125权重相当联合应用特异性更高 减少标志物阴性卵巢癌的漏诊EOC-风险高风险人群：转诊至妇瘤专科医师高风险人群：转诊至妇瘤专科医师 接受更好的治疗/提高生存率低风险人群：低风险人群：定期检查或接受后续的治疗 减轻患者心理压力38.某院的检查结果某院的检查结果39.某院的检查结果某
33、院的检查结果40.ROMA是用于评估盆腔肿块上皮性卵巢癌风险的指标，ROMA的计算需要涉及以下哪些指标A、HE4 B、CA125 C、绝经期状态D、年龄 E、性别41.ROMA是用于评估盆腔肿块上皮性卵巢癌风险的指标，ROMA的计算需要涉及以下哪些指标A、HE4 B、CA125 C、绝经期状态D、年龄 E、性别42.SFDA于于2012年年3月月罗罗氏批准氏批准Elecsys HE4在中在中国上市国上市正确正确错误错误43.SFDA于于2012年年3月月罗罗氏批准氏批准Elecsys HE4在中在中国上市国上市正确正确错误错误44.HE4和CA125联合应用的临床意义有（ ）A. 减少单一生物
34、标志物阴性卵巢癌的漏诊B. 早期发现尚处于早期阶段的卵巢癌C. 更好的鉴别诊断子宫内膜异位症D.女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估45.HE4和CA125联合应用的临床意义有（ ABCD ）A. 减少单一生物标志物阴性卵巢癌的漏诊B. 早期发现尚处于早期阶段的卵巢癌C. 更好的鉴别诊断子宫内膜异位症D.女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估46.罗氏免疫仪器上一管血可同时检测HE4和CA 125两个指标A.正确B.错误47.罗氏免疫仪器上一管血可同时检测HE4和CA 125两个指标A.正确B.错误48.Thank you for your attentionRoche Diagnostics Ltd. CH-6343 Rotkreuz SwitzerlandThis presentation is our intellectual property. Without our written consent, it shall neither be copied in any manner, nor used for manufacturing, nor communicated to third parties.COBAS,ELECSYSandLIFENEEDSANSWERSaretrademarksofRoche49.
