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1、骨转换指标及其临床应用骨转换指标及其临床应用 提提 要要u骨转换及常用骨转换生化指标骨转换及常用骨转换生化指标u骨转换生化指标的临床应用骨转换生化指标的临床应用u骨转换生化指标的优点与局限骨转换生化指标的优点与局限骨转换骨转换 重建重建u骨组织是动态更新的组织，更新的过程称为骨转换，也称骨重建。u骨转换：包括骨吸收和骨形成两个主要方面。u生理情况下，骨吸收和骨形成是平衡的 骨转换增加：骨转换增加：u绝经后骨质疏松：骨吸收骨形成 - 骨量减少u骨硬化症：骨形成骨吸收 骨量增加骨重建失衡骨重建失衡 骨质疏松骨质疏松骨吸收骨吸收骨吸收骨吸收骨吸收骨吸收骨吸收骨吸收骨形成骨形成骨形成骨形成骨形成骨形成
2、骨形成骨形成骨吸收骨吸收骨吸收骨吸收骨质疏松症骨质疏松症 定义定义u骨量减少u骨组织微结构破坏u骨骼脆性增加，易发生骨折骨密度降低骨密度降低, ,增加骨折危险性增加骨折危险性Relative Risk ofFractureBone density (SD units)-1SD2 x骨密度下降是脆性骨折的关键危险因素骨密度下降是脆性骨折的关键危险因素骨密度反映骨密度反映70%70%的骨强度的骨强度Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict oc
3、currence of osteoporotic fractures. Br Med J 1996;312:1254-9.Adapted from Hui SL et al. Adapted from Hui SL et al. J Clin InvestJ Clin Invest. 1988;81:1804-1809. 1988;81:1804-1809.5050606070708080骨量 (g/cm):0.700.790.700.791010 年龄年龄年龄年龄 ( (岁岁岁岁) )16016014014012012010010080806060404020200 0骨折危险性骨折危险性
4、( (每每1000 1000 人年人年) )同样同样BMDBMD随增龄致骨折危险性增加随增龄致骨折危险性增加骨重建过程骨重建过程骨吸收陷窝骨破骨细胞骨衬里细胞成骨细胞类骨质骨衬里细胞矿化骨高骨转换造成穿孔和应力集中点高骨转换造成穿孔和应力集中点骨衬里细胞骨破骨细胞应力集中点穿孔骨转换生化指标骨转换生化指标（Biochemical Markers of Bone Turnover or Bone Turnover Markers，BTM ）在骨转换过程产生的一些代谢物或酶在骨转换过程产生的一些代谢物或酶骨形成指标：成骨细胞活动及骨形成时的代谢产物骨吸收指标：破骨细胞活动及骨吸收时的代谢产物，特别
5、是骨基质降解产物骨转换指标反映了骨重塑的动态情况常用的骨转换指标常用的骨转换指标常用的骨转换指标常用的骨转换指标骨吸收指标骨吸收指标骨形成指标骨形成指标I I型胶原型胶原C C端肽，端肽，CTXCTX血、尿血、尿碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（ALP)ALP)血液血液I I型胶原型胶原N N端肽，端肽，NTXNTX血、尿血、尿骨特异性碱性磷酸酶，骨特异性碱性磷酸酶，BSAP BSAP 血液血液抗酒石酸酸性磷酸酶抗酒石酸酸性磷酸酶5b5b，TRACP5bTRACP5b血血骨钙素骨钙素OCOC血液血液吡啶啉吡啶啉，PYDPYD尿尿I I型前胶原型前胶原C C端肽端肽 PICPPICP血液血液脱氧吡啶啉，脱
6、氧吡啶啉，DPDDPD尿尿I I型前胶原型前胶原N N端肽端肽 PINPPINP血液血液骨特异性碱性磷酸酶（骨特异性碱性磷酸酶（Bone-specific Bone-specific alkaline phosphatasealkaline phosphatase，BSAPBSAP）uALP在人体中广泛存在（肝脏, 骨, 小肠，胎盘）u血中总体ALP缺乏特异性，BSAP为成骨细胞分泌的糖蛋白，反映骨形成情况uuBSAPBSAP增高常见于佝偻病、软骨病、甲亢、甲旁亢、骨转增高常见于佝偻病、软骨病、甲亢、甲旁亢、骨转移癌、畸形性骨炎等，骨折和高转换率骨质疏松症患者移癌、畸形性骨炎等，骨折和高转换率
7、骨质疏松症患者也有一定程度改变。也有一定程度改变。 u半衰期12天，日夜波动小，不受肾功能影响u单克隆抗体检测的BSAP与肝脏交互作用较低（15%-20%）骨钙素骨钙素 （ OsteocalcinOsteocalcin，OCOC）u由成熟的成骨细胞合成的骨基质蛋白，参与骨矿化过程，但其确切功能不明确u血中OC有昼夜节律，半衰期段，受肾功能影响u可以检测的OC包括：全分子OC, N端中间大片段，两者各占血循环全部OC的1/3，另1/3是小分子片段I I型胶原与型胶原与I I型前胶原型前胶原3 条肽链的条肽链的I型胶原型胶原I型前胶原型前胶原PINPPICP型前胶原前肽型前胶原前肽（PICP/PI
8、NPPICP/PINP）uI型胶原是骨骼中最多的蛋白质(占骨基质的90%）uI 型胶原非特异性，也在其他组织合成，如皮肤u因为其他组织的代谢较慢，大多数的PICP/PINP由骨生成u原则上PICP和PINP产生是等摩尔量的，实际检测中PINP可能高出2-3倍uPINP日间波动小，且不受饮食影响。I I型胶原交联羧型胶原交联羧( (氨氨) )基末端肽基末端肽 （ CTXCTX ， NTXNTX ）u使用最为广泛的胶原降解指标，其水平反映了破骨细胞骨吸收活性。u目前常用的指标是尿NTX和血清-CTX。-CTX由新生胶原降解而来，-CTX由成熟胶原降解产生，因此，-CTX/-CTX比值是评价骨量的有
9、效指标。 u血及尿液CTX及NTX可用RIA和ELISA检测。24小时尿NTX测定较为稳定，可避免由于血中该指标的昼夜变化及食物中胶原含量的影响所致的变异I I型胶原吡啶交联物型胶原吡啶交联物 吡啶啉吡啶啉(PYD)(PYD)和脱氧吡啶啉和脱氧吡啶啉(DPD)(DPD)u当胶原分子降解与羟赖氨酸残基或赖氨酸残基形成交联物，产生了游离吡啶交联物 吡啶啉(PYD)和脱氧吡啶啉(DPD)uDPD只存在于骨和牙齿中，以骨为主。PYD在其他组织中也较多，如软骨、肌腱及血管等uDPD较PYD作为骨吸收指标有更高的特异性u吡啶交联物在血中不易降解，为常用的骨吸收检测指标抗酒石酸酸性磷酸酶抗酒石酸酸性磷酸酶5
10、b（tartrate-resistant acid phosphonatasetartrate-resistant acid phosphonatase，TRACP5bTRACP5b）u血中酸性磷酸酶来源于多种组织，如骨、前列腺、红细胞及血小板等的溶酶体酶，共有6种同功酶u由破骨细胞特异性表达的为5b同工酶 (TRACP5b)u作为骨吸收指标，是反映破骨细胞活性的惟一指标。 uTRACP5b在骨高转换条件下可明显升高，如原发性甲旁亢、Paget病、骨转移瘤以及甲亢等。激素对骨转换率的影响激素对骨转换率的影响BTM甲状旁腺激素甲状旁腺激素BTM甲状腺激素甲状腺激素皮质醇皮质醇雄激素雄激素雌激素雌
11、激素维生素维生素D降钙素降钙素胰岛素胰岛素成骨成骨细胞细胞破骨破骨细胞细胞？提提 要要u骨转换及常用骨转换生化指标骨转换及常用骨转换生化指标u骨转换生化指标的临床应用骨转换生化指标的临床应用u骨转换生化指标的优点与局限骨转换生化指标的优点与局限绝经后骨质疏松的指标改变绝经后骨质疏松的指标改变血清ALP 血清OC 血清PICP 血浆TRAP尿PYD/Cr尿HOP/Cr尿NTX/Cr其他疾病的骨转换指标改变其他疾病的骨转换指标改变原发性甲旁亢：血原发性甲旁亢：血ALPALP、BSAPBSAP、血、血OC OC 原发性甲亢：原发性甲亢：BSAPBSAP库欣综合征或库欣综合征或GIOP GIOP ：
12、OC OC、BSAPBSAP、PINP CTXPINP CTX、NTXNTX软骨病软骨病/ /佝偻病：佝偻病：ALPALPPaget Paget 病：病： ALP ALP骨转换指标在骨质疏松症骨转换指标在骨质疏松症诊疗中的应用诊疗中的应用u骨质疏松的诊断 ？u预测绝经后女性骨量流失及骨折风险u指导治疗方案的选择u监测药物治疗反应u监测药物治疗依从性一、骨质疏松的诊断一、骨质疏松的诊断u绝经后女性骨质疏松患者，骨转换指标升高u骨转换指标与骨密度呈负相关u因目前缺乏足够证据，骨转换指标尚不能用于骨质疏松的诊断二、预测绝经后女性骨量流失二、预测绝经后女性骨量流失u骨吸收指标较骨形成指标预测效果更佳u
13、骨量丢失的估算 (% per year)=-0.088 (OC) -0.004(ALP)-0.002 (u-Ca)-0.192 (u-Hpr)+2.684u实际应用中，仍受限于骨密度检测的敏感性、骨转换指标的变异等影响ALP:碱性磷酸酶 Hpr：羟脯氨酸 OC：骨钙素Christiansen C et al. Osteoporosis Int ,1990,35-40三、预测绝经后女性骨折风险三、预测绝经后女性骨折风险uu可作为独立于可作为独立于BMDBMD的指标预测，并对的指标预测，并对BMDBMD起到补起到补充作用充作用uu骨吸收指标较骨形成指标的预测更可靠骨吸收指标较骨形成指标的预测更可靠
14、三、预测绝经后女性骨折风险三、预测绝经后女性骨折风险 BTMBTM与与BMDBMD联合对绝经后女性髋部骨折的预测联合对绝经后女性髋部骨折的预测Adapted from Garnero P et al. J Bone Miner Res，1996，11：1531-38四、治疗方案的选择四、治疗方案的选择 五、监测药物治疗反应五、监测药物治疗反应uu抗骨抗骨吸收药物治疗后，骨转换指标的变化大于骨密度吸收药物治疗后，骨转换指标的变化大于骨密度uu骨转换指标的变化往往发生骨转换指标的变化往往发生在骨密度变化之前在骨密度变化之前u骨吸收指标通常3-6个月出现下降u骨形成指标变化落后于骨吸收指标，治疗6-
15、12个月出现变化u下降幅度取决于药物种类、给药途径（双膦酸盐：静脉快于口服）、具体检测指标uu骨转换指标的变化和骨密度的变化骨转换指标的变化和骨密度的变化存在相关性存在相关性Adapted from Looker AC et al. Osteoporos Int 11:467-480; 2000 平均百分比改变平均百分比改变尿尿尿尿NTxNTxBALPBALP阿仑膦酸钠治疗阿仑膦酸钠治疗1010年骨转换指标变化年骨转换指标变化 -70-70 -60-60 -50-50 -40-40 -30-30 -20-20 -10-10 0 0 年数年数 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6
16、6 7 7 8 8 9 9 1010ALN 10 mgALN 10 mgALN 20 mg/ALN 5 mg/ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂安慰剂ALN 5 mgALN 5 mg 年数年数 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 1010 -90-90 -80-80 -70-70 -60-60 -50-50 -40-40 -30-30 -20-20 -10-10 0 0 Adapted from Bone HG et al Adapted from Bone HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;35
17、0:11891199. 2004;350:11891199.NTx =NTx =尿尿1 1型胶原型胶原N N端肽端肽 BSAP =BSAP =血浆骨骼特异性碱性磷酸酶血浆骨骼特异性碱性磷酸酶骨转换率降低至绝经前的正常范围内骨转换率降低至绝经前的正常范围内阿仑膦酸钠和雷洛昔芬降低妇女的骨转换阿仑膦酸钠和雷洛昔芬降低妇女的骨转换平均血平均血 CTX (ng/L)平均血平均血 PINP ( g/L)Adapted from Stepan JJ et al. J Bone Miner Res 17 (Suppl 1):S233; 2002*p 0.01 compared to premenopausa
18、l levels0100200300400500ALNRLX*Mean SDMean SD01020304050ALN RLX*PremenopausalPremenopausal特立帕肽治疗后特立帕肽治疗后PICP/PINPPICP/PINP变化与腰椎骨密变化与腰椎骨密度改善相关度改善相关五、监测药物治疗反应五、监测药物治疗反应据荟萃分析多项随机临床试验：u骨吸收指标下降70%，非椎体骨折风险下降40%u骨生成指标下降50%，非椎体骨折风险下降44%Adapted from Hochberg MC et al. J Clin Endocrinol Metab 87:1586-1592; 20
19、02六、监测药物治疗依从性六、监测药物治疗依从性u抗骨吸收药物疗程长，尤其双膦酸盐等服用过程严格u口服剂型的改变（周服或月服），仅轻度改善患者依从性u骨转换指标的抑制程度，反映患者是否中断治疗或治疗不规范治疗效果监测（治疗效果监测（sCTXsCTX）ResponderResponder：骨指标水平仍然在整个治疗减少。Non-compliantNon-compliant：初步显示了在骨指标水平适当减少。在第12周的增加表示不依从的行为。Non-responder or non-compliant:Non-responder or non-compliant: 无明显下降。Sources: ada
20、pted from Tanko et al. (2003) Bone, 32: 687-693. 在治疗开始前检查一次骨转换指标治疗后3个月和6个月复查一次Delmas PD, et al. Osteoporos Int. 2000;6:S2-S17.IOFIOF推荐：骨转换指标的检查频率推荐：骨转换指标的检查频率Serum CTX p0.001 55%74%p0.001 p0.001 100%80%60%40%20%0BaselineMonth 6 Month 12Month 3 Risedronate 35 mg OW (n=375)Alendronate 70 mg OW (n=365)
21、FACT Study骨转换生化指标的其他应用、骨转换生化指标的其他应用、 - - 恶性肿瘤的进展及临床预后恶性肿瘤的进展及临床预后uNTX水平是乳腺癌骨转移患者有价值的临床预后指标，基线时NTX升高的患者与正常者相比疾病进展的中位时间(P = .0006) 和中位生存期明显缩短(P 卵泡期）u局限性骨病、卧床、骨折骨转换指标的局限性骨转换指标的局限性 变异度变异度3.检测误差 不同实验室的不同检测方法为比较带来不便4.标本保存变异 骨钙素及酸性磷酸酶尤不易保存 碱性磷酸酶较耐降解 吡啶啉对光敏感，强紫外线下分解BTMBTM测定的标本采集及结果解释测定的标本采集及结果解释u清晨空腹采血，采血前避
22、免运动u冷藏转运，4小时内离心、储存u多数BTM在-20以下可保持稳定数月uOC对温度敏感，采血后立即放冰壶 结果解释结果解释考虑年龄和性别因素伴随疾病如甲旁亢、甲亢及肢端肥大症、肿瘤转移、制动及新近的骨折等用药情况：糖皮质激素，TZD考虑到最小显著改变（Least Significant Change ，LSC）血清BTM30%，尿BTM50%-60% Patrcia Dreyer et al. APatrcia Dreyer et al. Arq Bras Endocrinol Metab. 2010;54/2:99rq Bras Endocrinol Metab. 2010;54/2:99谢谢 谢谢 ！
