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1、病理生理学课件9细胞信号转导与疾病Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病一、概念一、概念二、细胞信号转导的主要途径二、细胞信号转导的主要途径 三、细胞信号转导障碍与疾病三、细胞信号转导障碍与疾病四、病防细胞信号转导调控与疾治四、病防细胞信号转导调控与疾治概念：概念：1 1、细胞信号转导、细胞信号转导细胞通过位于胞细胞通过位于胞膜膜或或胞内胞内的受体感受胞外信的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统息分子的刺激，经复杂的细胞
2、内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称为为细胞信号转导细胞信号转导。细胞信号转导由三部分组成：细胞信号转导由三部分组成：（1）能能接接收收信信号号的的特特定定的的受受体体；（2）受受体体后后的的信信号号转转导导通通路路（由由酶酶催催化化一一系系列列有有序序发发生生的的生生化化反反应应，起起始始信信号号后后参参与与其其中中的的分分子子数数量量增增多多，出出现现信信号号级级联联，使使弱弱刺刺激激渐渐增增强强-信信号号放放大大）；（3）信号的生物学效应。）信号的生物学效应。2 2、跨膜信号转导、跨膜信号转导胞外信息分子两类：一类胞外信息分子两类
3、：一类能穿过细胞膜能穿过细胞膜（如大多数脂溶性信息分子）；另一类（如大多数脂溶性信息分子）；另一类不不能穿过细胞膜能穿过细胞膜（如水溶性信息分子）。不（如水溶性信息分子）。不能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结合才能进一步激活细胞内的信息分子，也合才能进一步激活细胞内的信息分子，也就是要先把胞外信号转变为胞内信号，就是要先把胞外信号转变为胞内信号，然后启动细胞内的信号传递系统，经然后启动细胞内的信号传递系统，经过信号转导的过信号转导的级联反应级联反应将细胞外的信将细胞外的信息传递至胞浆或核内，进而调节靶细息传递至胞浆或核内，进而调节靶细胞的功能。由于这一过程
4、必须有胞的功能。由于这一过程必须有膜受膜受体体的参与，且将信息分子的刺激由膜的参与，且将信息分子的刺激由膜外传至膜内，称为外传至膜内，称为跨膜信号转导跨膜信号转导。细胞表面受体：细胞表面受体： 胞外结构域，跨膜结构域，胞内结构域胞外结构域，跨膜结构域，胞内结构域离子通道受体离子通道受体 电压依赖性电压依赖性 受体操（配体门）控性受体操（配体门）控性 GABAGABA受体受体 5-HT5-HT受体受体 谷氨酸谷氨酸/ /门冬氨酸受体门冬氨酸受体G G蛋白耦联受体蛋白耦联受体 肾上腺素能肾上腺素能 趋化因子受体趋化因子受体跨膜受体跨膜受体 表皮生长因子表皮生长因子 血小板源性生长因子受体等血小板源
5、性生长因子受体等 受体型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受体典型代表受体型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受体典型代表 细胞信号转导的主要途径细胞信号转导的主要途径一、一、G G蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径G G蛋白质是一组可与鸟嘌呤核苷酸可逆性蛋白质是一组可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合，位于细胞膜浆面的外周蛋白，分两结合，位于细胞膜浆面的外周蛋白，分两类类由由三个亚基组成三聚体，在三个亚基组成三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；作用；小分子小分子G G蛋白蛋白, ,只具有只具有G G蛋白蛋白亚亚基的功能，在细胞内进行信号转导。基的功能，在细胞内
6、进行信号转导。 G蛋白偶联受体为只含一条肽链的糖蛋白，蛋白偶联受体为只含一条肽链的糖蛋白，N端端在细胞外侧，在细胞外侧，C端在细胞内侧，中段形成七个端在细胞内侧，中段形成七个跨膜结构和三个细胞外环和内环，浆面第三个跨膜结构和三个细胞外环和内环，浆面第三个环能与鸟苷酸结合蛋白（环能与鸟苷酸结合蛋白（guanylatebindingprotein）G蛋白相偶联，当受体被激活时，蛋白相偶联，当受体被激活时，G上上GDP为为GTP取代取代GTP-Ga和和G影响影响酶活性酶活性第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶生物效应。生物效应。 l lG蛋蛋白白是是跨跨膜膜信信号号转转导导的的分分子子开开关关，Ga又又
7、分分Gs、Gi、Gq与与G12，Gs、Gi通通过过增增加加或或抑抑制制AC活活性性来来调节细胞内调节细胞内cAMP浓度来影响浓度来影响PKA调节细胞功能调节细胞功能胰高血糖素胰高血糖素肾上腺素能肾上腺素能ACTH受体激活受体激活催化催化Gs的的GDP与与GTP交交换换s-GTPACATPcAMPr复合体（与复合体（与亚基拮抗）亚基拮抗）（一）腺苷酸环化酶信号通路（一）腺苷酸环化酶信号通路1 1、通过刺激或抑制型、通过刺激或抑制型G G蛋白蛋白2肾上腺素能肾上腺素能M2胆碱能胆碱能生长激素抑制素生长激素抑制素胰岛素胰岛素受体激活则与受体激活则与Gi偶联，偶联，抑制抑制Ac活性活性,降低细降低细胞
8、内胞内cAMP水平水平cAMP是重要的第二信使，其对细胞的调节作是重要的第二信使，其对细胞的调节作用是激活蛋白激酶用是激活蛋白激酶A，PKA来实现的。来实现的。2 2、通过抑制型、通过抑制型G G蛋白蛋白PKA是一种由四聚体（是一种由四聚体（C2R2）组成的别构酶。组成的别构酶。其中其中C为催化亚基，为催化亚基，R为调节亚基。每个调节为调节亚基。每个调节亚基有亚基有2个个cAMP结合位点，催化亚基具有催结合位点，催化亚基具有催化底物蛋白质某些特定丝化底物蛋白质某些特定丝/苏氨酸残基磷酸化苏氨酸残基磷酸化的功能。调节亚基与催化亚基结合时，的功能。调节亚基与催化亚基结合时，PKA呈无活性状态。当呈
9、无活性状态。当4分子分子cAMP与与2个调节亚基个调节亚基结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚基具结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚基具有蛋白激酶活性，其过程需要有蛋白激酶活性，其过程需要Mg+。cAMP激活激活PKA多种蛋白质丝多种蛋白质丝/ /苏氨酸磷酸化苏氨酸磷酸化从而调节细胞物质代谢从而调节细胞物质代谢 CREPCREP的丝的丝/ /苏苏AAAA磷酸化磷酸化 + +DNADNA上上CRE,CRE,靶基因转录靶基因转录核内组核内组PrPr、酸性、酸性PrPr、胞浆内、胞浆内核蛋白体核蛋白体PrPr、微管、微管PrPr受体蛋白受体蛋白磷酸化，影响其功能磷酸化，影响其功能 CRE：cAMP反应
10、元件反应元件CREP：cAMP反应元反应元件结合蛋白件结合蛋白（二）通过（二）通过GqGq激活磷脂酶激活磷脂酶CC信号通路信号通路近年来的研究表明，体内的跨膜信息传递方近年来的研究表明，体内的跨膜信息传递方式中还有一种以三磷酸肌醇（肌醇式中还有一种以三磷酸肌醇（肌醇-1，4，5三三磷酸，磷酸，IP3）和二脂酰甘油（）和二脂酰甘油（DAG）为第二信）为第二信使的双信号途径。使的双信号途径。G蛋白偶联受体可激活一条蛋白偶联受体可激活一条由磷酸酯酶由磷酸酯酶C-（PLC-）介导的通路。该）介导的通路。该系统可以单独调节细胞内的许多反应，又可以系统可以单独调节细胞内的许多反应，又可以与与cAMP-蛋白
11、激酶系统蛋白激酶系统及及酪氨酸蛋白激酶系统酪氨酸蛋白激酶系统相偶联，组成复杂的网络，共同调节细胞的代相偶联，组成复杂的网络，共同调节细胞的代谢和基因表达。谢和基因表达。促甲状腺素释放素促甲状腺素释放素去甲肾素、去甲肾素、ADH内皮素、内皮素、II受体激活受体激活+特定特定G蛋白（蛋白（Gq）(+)浆膜上磷酯酶浆膜上磷酯酶C亚基（亚基（PLC）催化催化磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇二二磷磷酸酸（PIP2）三三磷磷酸酸肌肌醇醇（IP3）甘油二脂（甘油二脂（DAG）l lIP3水水溶溶性性小小分分子子可可激激活活平平滑滑肌肌和和心心肌肌内质网内质网/肌浆网钙通道的肌浆网钙通道的IP3受体，促进内受体，促进内质
12、网，肌浆网释质网，肌浆网释Ca+,胞浆钙增高；胞浆钙增高；与与PKC结合，在结合，在DAG和膜磷脂共同诱和膜磷脂共同诱导导PKC的激活的激活IP3通路：通路：DAG通路：通路：DAG与与Ca+能协调能协调促进促进PKC激活激活PKC激激活活靶靶蛋蛋白白丝丝/苏苏AA磷磷酸酸化化调调节节多多种种生理活动生理活动H外流外流（Na/H交换交换Pr磷酸化）磷酸化）Ca+通道磷酸化通道磷酸化激活电压依赖激活电压依赖性钙通通道性钙通通道Ca+内流内流转录因子转录因子(ap-1,NF-kB)磷酸化磷酸化靶基因靶基因转录转录细胞增殖细胞增殖Ca+作为第二信使作为第二信使启动多种细胞反应启动多种细胞反应钙通路：
13、钙通路：(+)细胞细胞胰岛素胰岛素触发肌收缩触发肌收缩与钙调蛋白结合（与钙调蛋白结合（+）Ca+-CaM激酶激酶Ca+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶通路：钙调蛋白依赖性蛋白激酶通路：（Ca+-CaMK）钙调蛋白为钙结合蛋白，是细胞内重要的钙调蛋白为钙结合蛋白，是细胞内重要的调节蛋白。调节蛋白。CaM是一条多肽链组成的单体是一条多肽链组成的单体蛋白。人体的蛋白。人体的CaM有有4个个Ca+结合位点，结合位点，Ca+与与CaM结合，其构象发生改变而激活结合，其构象发生改变而激活Ca+-CaM-K。Ca+-CaM可可以以磷磷酸酸化化许许多多蛋蛋白白质质的的丝丝/苏苏氨氨酸酸残残基基，使使之之激激活活或或失
14、失活活。Ca+-CaM激激酶酶既既能能激激活活腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶又又能能激激活活磷磷酸酸二二酯酯酶酶，即即它它既既加加速速cAMP的的生生成成又又加加速速cAMP的的降降解解，使使信信息息迅迅速速传传至至细细胞胞内内，又又迅迅速速消消失失，不不仅仅参参与与调调节节PKA的的激激活活和和抑抑制制，还还能能激激活活胰胰岛岛素素受受体体的的酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶活活性性，在在细细胞胞的的信信息息传传递递中中起非常重要的作用。起非常重要的作用。总之：总之：PKC通过对靶蛋白的磷酸化反应而改变通过对靶蛋白的磷酸化反应而改变功能蛋白的活性和性质，影响细胞内信息的传功能蛋白的活性和性质，影响细胞
15、内信息的传递，调节细胞功能。递，调节细胞功能。PKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段。期反应两个阶段。PKC能使立早基因能使立早基因(immediate-earlygene)的反式作用因子的反式作用因子磷酸化磷酸化，加速立早基因的表达。，加速立早基因的表达。立早基因多数为细胞原癌基因立早基因多数为细胞原癌基因（c-fos,AP1/c-jun）它们表达的蛋白质寿命短暂它们表达的蛋白质寿命短暂（半衰期为（半衰期为12小时）小时）具有跨越核膜传递信息之功能，因此称为第三具有跨越核膜传递信息之功能，因此称为第三信使。第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚信
16、使。第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。期反应基因并导致细胞增生或核型变化。( (三）三）G G蛋白其他磷脂酶途径蛋白其他磷脂酶途径 激活磷脂酶激活磷脂酶A2AA（PG、白三烯）、白三烯）激活磷脂酶磷脂酸激活磷脂酶磷脂酸（胞内脂质第（胞内脂质第二信使）二信使）胆碱胆碱（四）（四）PI-3-PKB(PI-3-PKB(磷酯酰肌醇）途径磷酯酰肌醇）途径可被可被G蛋白和小蛋白和小G蛋白激活（见后）蛋白激活（见后）（五）离子通道途径（五）离子通道途径多种多种G蛋白耦联受体同配体结合后能直蛋白耦联受体同配体结合后能直接或间接地调节离子通道活性，参与神接或间接地调节离子通道
17、活性，参与神经、心血管功能调节。经、心血管功能调节。二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径TPK在细胞的生长、增殖、分化过程中起重要调节在细胞的生长、增殖、分化过程中起重要调节作用，并与肿瘤的发生有密切的关系。细胞的作用，并与肿瘤的发生有密切的关系。细胞的TPK包括两大类：包括两大类：位于细胞膜上为位于细胞膜上为受体型受体型TPK，如胰，如胰岛素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因编码岛素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因编码的受体，它们均属于催化型受体；的受体，它们均属于催化型受体；位于胞浆中为位于胞浆中为非受体型非受体型TPK，如底物酶，如底物酶JAK(
18、justanotherkinase,另一类激酶另一类激酶)和某些原癌基因和某些原癌基因(src,yes等等)编码的编码的TPK，它们常与非催化型受体偶联而发挥作用。，它们常与非催化型受体偶联而发挥作用。细细胞胞内内存存在在一一些些连连接接物物蛋蛋白白(adaptorprotein)，它它们们具具有有SH2结结构构域域，这这些些结结构构域域与与原原癌癌基基因因src编编码码的的酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶区区同同源源。SH2结结构构域域能能识识别别磷磷酸酸化化的的酪酪氨氨酸酸残残基基并并与与之之结结合合。磷磷酸酸化化的的受受体体通通过过连连接接物物蛋蛋白白可可偶偶联联其其他他效效应应蛋蛋白白，这
19、这些些效效应应物物蛋蛋白白本本身身具具酶酶活性，故可逐级传递信息并将效应级联放大活性，故可逐级传递信息并将效应级联放大非催化型受体酪氨酸残基则被非受体型非催化型受体酪氨酸残基则被非受体型TPKTPK磷酸化磷酸化（一）受体型（一）受体型TPKTPK途径途径 1 1、经、经RasRas蛋白激活的丝裂原活化蛋白激酶蛋白激活的丝裂原活化蛋白激酶（TPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPK）途径途径催催化化型型受受体体与与配配体体结结合合后后，发发生生自自身身磷磷酸酸化化并并磷磷酸酸化化中中介介分分子子Grb2Grb2和和SOSSOS，使使其其活活化化，进进而而激激活活rasras蛋蛋白白。由由于
20、于rasras蛋蛋白白为为多多种种 生生长长因因子子信息传递过程所共有，因此又称为信息传递过程所共有，因此又称为RasRas通路通路。 在哺乳动物 已克隆出4个MAPK亚族：细胞外信号调节激酶ERK, 大丝裂原活化蛋白激酶BMK, c-JUN N端蛋白激酶JNK/应激激活的蛋白激酶SAPK, p38 MAPK Ras蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白，由蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白，由原癌基因原癌基因ras编码而得名。它的性质类似于编码而得名。它的性质类似于G蛋蛋白中的白中的Ga亚基，它的活性与其结合亚基，它的活性与其结合GTP或或GDP直接有关，直接有关，Ras与与GDP结合时无活性，但结
21、合时无活性，但磷酸化的磷酸化的SOS可促进可促进GDP从从Ras脱落，使脱落，使Ras转转变成变成GTP结合状态而活化。结合状态而活化。Ras蛋白的分子量蛋白的分子量为为21KD，故又名，故又名p21蛋白，因其分子量小于与蛋白，因其分子量小于与七个跨膜受体偶联的七个跨膜受体偶联的G蛋白，也被称作蛋白，也被称作小小G蛋蛋白白。活化的。活化的Ras蛋白可进一步活化蛋白可进一步活化Raf蛋白。蛋白。Raf蛋蛋白白具具有有丝丝/苏苏氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶的的活活性性，它它可可激激活活有有 丝丝 分分 裂裂 原原 活活 化化 蛋蛋 白白 激激 酶酶 （ mitogen-activatedprotein
22、kinase，MAPK）系系统统。导导致致细细胞胞外外信信号号调调节节激激酶酶（ERK）、或或c-junN端端粒粒酶酶（JNK)/应应激激激激活活的的蛋蛋白白激激酶酶（SAPK)激激活活，激激活活的的ERK可可促促进进胞胞浆浆靶靶蛋蛋白白磷磷酸酸化化或或调调节节其其蛋蛋白白激激酶酶的的活活性性，更更重重要要的的是是激激活活的的ERK可可进进入入核核内内，促促进进多多种种转转录录因因子子磷磷酸酸化，增强转录活性。化，增强转录活性。（生长因子等可激活（生长因子等可激活ERK,ERK,激活激活JNK/SAPK JNK/SAPK p38MAPKp38MAPK主要是应激原和促炎细胞因子）主要是应激原和促
23、炎细胞因子）2、经磷脂酶、经磷脂酶C激活蛋白激酶激活蛋白激酶C受体受体TPK的磷酸化酪氨酸与含的磷酸化酪氨酸与含SH2区结构区结构域的域的PLC结合并活化结合并活化PLC，水解，水解PIP2生生成成IP3和和DAG，PKC调节细胞活动。调节细胞活动。3、激活磷脂酰肌醇、激活磷脂酰肌醇3激酶（激酶（PI3K）PI3K由由调调节节、催催化化二二亚亚单单位位组组成成二二聚聚体体，可可被被G蛋蛋白白激激活活，其其催催化化亚亚单单位位可可使使磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇的的羟羟基基磷磷酸酸化化，其其产产物物PIP2激激活活PDK,PDK再再激激活活PKB,在在胰胰岛岛素素调调节节糖糖代代谢谢起起重重要要作作用用
24、，并并在在细细胞存活、抗凋亡及代谢中发挥重要作用胞存活、抗凋亡及代谢中发挥重要作用.4、受体、受体TPK激活激活ACcAMPPKA活化活化靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化靶基因转录靶基因转录调控调控细胞细胞功能功能（二）非受体（二）非受体TPKTPK途径途径IFN、EPO、IL-2、IL-6、G-CSF等受体无等受体无TPK活性，借助胞内一类具激酶结构的连活性，借助胞内一类具激酶结构的连接蛋白接蛋白JAKS（januskinase）完成信息转导）完成信息转导JAKs家族分子内均有家族分子内均有SH2结构域结构域配体配体+非催化型受体非催化型受体（+）各自的）各自的JAKs并与其并与其结结合合激激活活信
25、信号号转转导导子子和和转转录录激激活活因因子子（Signaltransducersandactivatorsoftranscription，STAT）并结合。在）并结合。在JAK催化下，催化下，STAT中酪氨酸中酪氨酸磷酸化，结合成磷酸化，结合成STAT二聚体移入核内二聚体移入核内基因基因的转录调节，故又称的转录调节，故又称JAK-STAT信号通路信号通路。在。在JAK-STAT通路中，通路中，激活后的受体可与不同的激活后的受体可与不同的JAKs和不同的和不同的STAT相结合，故该途径传递信号相结合，故该途径传递信号更具更具多样性和灵活性多样性和灵活性。三、受体丝三、受体丝/ / 苏氨酸激酶苏
26、氨酸激酶 转化生长因子转化生长因子-(TGF-)+受体受体(含丝含丝/苏氨苏氨酸激酶域酸激酶域)磷酸化基因调控因子磷酸化基因调控因子(Smad)启动基因表达，靶基因转录。启动基因表达，靶基因转录。+Smad细胞核细胞核DNA特定位点特定位点该受体家族有近该受体家族有近20个成员，配体包括个成员，配体包括TGF-，活化素家族、骨形发生蛋白家族等。，活化素家族、骨形发生蛋白家族等。可调节细胞生长分化及激活细胞凋亡。可调节细胞生长分化及激活细胞凋亡。四、鸟苷酸环化酶信号转导途径四、鸟苷酸环化酶信号转导途径GC激活过程与激活过程与AC不同，不同，GC的激活间接依的激活间接依赖赖Ca+。Ca+通过激活磷
27、脂酶通过激活磷脂酶C和磷脂酶和磷脂酶A2使膜磷脂水解成花生四烯酸，再成生前列腺使膜磷脂水解成花生四烯酸，再成生前列腺素而激活素而激活GC。l l激素激素+受体受体激活激活GCGTPcGMP激激活活PKG有有关关酶酶类类，丝丝/苏苏氨氨酸酸磷磷酸酸化化生生物物效效应应，PKG为为一一单单体体酶酶，分分子子中中有有一一个个cGMP结结合合位位点点。NO作作为为神神经经信信息息物物质质在在平平滑滑肌肌细细胞胞中中可可激激活活GC，导导致致血血管管平平滑滑肌肌松松弛弛，临临床床硝硝酸酸甘甘油油可可自自发发产产生生NO，松松弛弛血血管管平平滑滑肌，使血管扩张肌，使血管扩张.五、肿瘤坏死因子受体途径五、肿
28、瘤坏死因子受体途径TNFTNF受受体体家家族族至至少少1212个个成成员员，为为I I型型膜膜蛋蛋白白，TNFTNF受受体体家家族族中中的的FasFas蛋蛋白白（膜膜受受体体）可可与与淋淋巴巴细细胞胞表表面面FasFas配配体体（Fas Fas ligandligand或或CD95CD95）结结合合诱诱导导细细胞胞凋凋亡亡。 TNFTNF被被称称为为死死亡亡因因子子（death death factorfactor）, , 介介导导它它们们诱诱导导凋凋亡亡作作用用的的受受体体被被称称为为死死亡亡受受体体（DRDR）。激激活活的的受受体体通通过过与与多多种种具具有有死死亡亡域域的的受受体体连连接
29、接蛋蛋白白结结合合，形形成成死死亡亡诱诱导导信信号号复复合合体体（DISCDISC），同同时时激激活活caspasecaspase级级联联反反应应，诱诱发发细细胞胞凋凋亡。亡。TNFa与受体结合还能激活多种磷脂酶与受体结合还能激活多种磷脂酶PLC、PLD，PLA2等，并可激活转录因子等，并可激活转录因子NFB，保护细胞免于凋，保护细胞免于凋亡亡.六、核受体及其信号转导途径六、核受体及其信号转导途径一些脂溶性胞外信号如类固醇激素能弥散一些脂溶性胞外信号如类固醇激素能弥散进入胞内，核内受体结合，在核内启动信进入胞内，核内受体结合，在核内启动信号转导并影响基因转录，称为核受体。号转导并影响基因转录，
30、称为核受体。型核受体定位在胞浆或胞核穿梭型核受体定位在胞核1、类固醇受体家族、类固醇受体家族目前已知通过核受体调节的激素有糖、盐目前已知通过核受体调节的激素有糖、盐皮质激素，雄、雌、孕激素，甲状腺素，皮质激素，雄、雌、孕激素，甲状腺素，1.25（OH）2D3等，除甲状腺素外均为类固醇化合等，除甲状腺素外均为类固醇化合物，胞内受体又可分物，胞内受体又可分核内受体和胞浆内受体核内受体和胞浆内受体。胞浆受体未与配体结合前与胞浆受体未与配体结合前与HSP结合，处非结合，处非活化状态，配体与受体结合后，移入核内与活化状态，配体与受体结合后，移入核内与激素反应元件（激素反应元件（HRE）结合，增强或抑制靶
31、）结合，增强或抑制靶基因转录基因转录2、甲状腺素受体家族（甲状腺素、甲状腺素受体家族（甲状腺素、VitD、维、维甲酸受体）甲酸受体）受体位于核内受体位于核内(与共遏蛋白结合），配体入与共遏蛋白结合），配体入核核激激活活受受体体（共共遏遏蛋蛋白白脱脱落落），以以同同源源或或异异源源二二聚聚体体形形式式与与靶靶基基因因中中的的HRE结结合合，募募集集RNA聚合酶、共激因子等促进基因转录。聚合酶、共激因子等促进基因转录。细胞信号转导障碍与疾病细胞信号转导障碍与疾病信信息息传传递递系系统统是是一一个个十十分分复复杂杂的的网网络络，在在每每个个层层次次上上都都受受到到严严密密的的调调控控，控控制制细细胞
32、胞几几乎乎所所有有生生命命活活动动，其其中中任任何何一一环环节节发发生生障障碍碍，都会影响细胞功能代谢而造成疾病都会影响细胞功能代谢而造成疾病.细胞信号通路异常 信号起始环节异常 配体与受体数量和功能 信号中继环节 G蛋白异常 信号效应环节 信号靶分子功能失调 信号终止环节信号转导与炎症信号转导与糖尿病肿瘤发生与转导异常 一、受体异常与疾病一、受体异常与疾病受体下调或受体下调或减敏减敏下调为受体数量减少，下调为受体数量减少，减敏为对配体刺激的反应性减弱或消失。减敏为对配体刺激的反应性减弱或消失。受体上调或受体上调或增敏增敏靶细胞对配体刺靶细胞对配体刺激反应过度激反应过度编码受体基因突变编码受体
33、基因突变受体受体数量数量改变改变受体受体功能功能异常异常发生在发生在生殖细胞生殖细胞遗传性受体病遗传性受体病发生在发生在体细胞体细胞与肿瘤有关与肿瘤有关（一）遗传性受体病（一）遗传性受体病编码受体的基因突变使编码受体的基因突变使受体缺失、结构异常或功能改变而引起的疾病受体缺失、结构异常或功能改变而引起的疾病（1）、家族性高胆固醇血症（）、家族性高胆固醇血症（FH）常常染色体显性染色体显性遗传，基因突变至低密度脂蛋遗传，基因突变至低密度脂蛋白（白（LDL）受体缺失，数量减少或功能常，）受体缺失，数量减少或功能常，对对LDL清除下降，血浆清除下降，血浆LDL增高，易发生动增高，易发生动脉粥样硬化。
34、脉粥样硬化。、受体缺陷导致疾病、受体缺陷导致疾病正正常常时时在在肝肝细细胞胞及及肝肝外外组组织织的的细细胞胞膜膜表表面面广广泛泛存存在在着着低低密密度度脂脂蛋蛋白白（LDL）受受体体，它它能能与与血血浆浆中中富富含含胆胆固固醇醇的的LDL颗颗粒粒相相结结合合，并并经经受受体体介介导导的的内内吞吞作作用用进进入入细细胞胞。在在细细胞胞内内受受体体与与LDL解解离离，再再回回到到细细胞胞膜膜，而而LDL则则在在溶溶酶酶体体内内降降解解并并释释放放出出胆胆固固醇醇，供供给给细细胞胞代代谢谢需需要要并并降降低低血血浆浆胆胆固固醇醇含量。含量。纯合子纯合子FH编码受体的等位基因均缺编码受体的等位基因均缺
35、陷，陷，LDL可高于正常可高于正常6倍，儿童期可出现冠倍，儿童期可出现冠脉狭窄，脉狭窄，20岁前可死亡。岁前可死亡。杂合子杂合子FH编码编码LDL受体的单个基因缺受体的单个基因缺陷，患者陷，患者LDL受体量为正常人的一半，血受体量为正常人的一半，血浆浆LDL含量约为正常人的含量约为正常人的2-3倍，常于倍，常于40-50岁出现冠心病。岁出现冠心病。按按LDL受体突变类型分：受体突变类型分：（1）受体合成障碍）受体合成障碍不能编码正常受体不能编码正常受体蛋白，受体数量下降蛋白，受体数量下降（2）受体转运障碍）受体转运障碍转运信号的基因突转运信号的基因突变，影响受体翻译后加工过程，使受变，影响受体
36、翻译后加工过程，使受体前体成熟障碍，转移到胞膜的受体体前体成熟障碍，转移到胞膜的受体量减少量减少（3）受体与配体结合障碍）受体与配体结合障碍受体与配体受体与配体结合区的碱基缺失或点突变，缺陷的结合区的碱基缺失或点突变，缺陷的受体不能与配体结合受体不能与配体结合（4）体内吞缺陷）体内吞缺陷受体与受体与LDL受体结受体结合后不能聚集并内吞入细胞合后不能聚集并内吞入细胞（2）家族性肾性尿崩）家族性肾性尿崩（肾小管对（肾小管对ADH反应低下为反应低下为肾性尿崩肾性尿崩，中枢性尿崩中枢性尿崩症是症是由于由于ADH分泌减少，由遗传性分泌减少，由遗传性ADH受体异常为受体异常为家族性肾家族性肾性尿崩性尿崩，
37、患者血，患者血ADH水平正常但表现出该激素缺少症状，水平正常但表现出该激素缺少症状，是是ADH受体减少或缺陷以至受体减少或缺陷以至ADH不能发挥作用）不能发挥作用）编编码码ADH受受体体基基因因位位于于X染染色色体体，故故为为X连连锁锁遗遗传传，机机制制涉涉及及传传导导通通路路为为cAMP途途径径，基基因因突突变变使使ADH受受体体合合成成减减少少或或胞胞外外环环结结构构异异常常ADH对对远远曲曲小小管管集集合合管管刺刺激激作作用用下下降降，患患者者口渴、多饮、多尿等，多在口渴、多饮、多尿等，多在1岁内发病。岁内发病。（3）、甲甲状状腺腺素素抵抵抗抗综综合合征征靶靶细细胞胞对对激激素素反应低下
38、或丧失而引起的一系列病理变化反应低下或丧失而引起的一系列病理变化编编码码型型受受体体的的基基因因突突变变有有缺缺陷陷的的受受体体不不能能与与T3结结合合，外外周周组组织织对对甲甲状状腺腺素素抵抵抗抗，临临床床上上相相应应激激素素反反应应减减弱弱，甲甲状状腺腺机机能能低低下下，但但循循环环血中该激素水平升高，可影响生长发育。血中该激素水平升高，可影响生长发育。、受体过度激活所致疾病、受体过度激活所致疾病促甲状腺素受体（促甲状腺素受体（TSHR）激活型突变，）激活型突变，TSHR+TSH甲状腺增殖甲状腺增殖,甲状腺素过度分泌，甲状腺素过度分泌，甲亢甲亢激活激活Gs-AC-cAMP-PKA通路通路激
39、活激活Gq-PLC-DAG-PKC通路通路（二）（二）自身免疫性受体病自身免疫性受体病体内产生抗受体体内产生抗受体的自身抗体引起的疾病的自身抗体引起的疾病刺激型抗体刺激型抗体细胞对配体的反应增强细胞对配体的反应增强阻断型抗体阻断型抗体干扰配体与受体结合，干扰配体与受体结合，靶细胞反应低下靶细胞反应低下1、重症肌无力、重症肌无力患患者者产产生生抗抗Ach受受体体抗抗体体（胸胸腺腺上上皮皮及及淋淋巴巴细细胞胞有有n-Ach受受体体结结构构相相似似物物质质机机体体产产生生抗抗Ach受受体体抗抗体体），抗抗n-Ach受受体体抗抗体体通通过过干干扰扰Ach与与受受体体的的结结合合，导导致致运运动动神神经
40、经未未梢梢释释放放的的Ach不不能能充充分分与与运运动动终终板板上上的的n-Ach受受体体结结合合，使使兴奋不能正常传递影响肉收缩。兴奋不能正常传递影响肉收缩。2、自身免疫性甲状腺病、自身免疫性甲状腺病促甲状腺素（促甲状腺素（TSH）作用于甲状腺细胞膜）作用于甲状腺细胞膜TSH受体经受体经GsAccAMPGqPLCDG和和IP3-PKC甲状腺素分泌甲状腺素分泌自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病TSH受体抗体分两种：受体抗体分两种：（1）TSH刺刺激激性性受受体体抗抗体体，和和受受体体结结合合起起模模拟拟TSH作作用用，激激活活G蛋蛋白白，促促进进腺腺体体（促促甲甲状状腺腺生生长长免免疫疫球球
41、蛋蛋白白（TGI）生生长长，甲甲状状腺腺素素分分泌泌甲亢甲亢（弥散性甲状腺肿者可检出此抗体）（弥散性甲状腺肿者可检出此抗体）（2）阻断性受体抗体阻断性受体抗体（桥本氏症患者（桥本氏症患者慢性慢性淋巴细胞性甲状腺炎），和受体结合淋巴细胞性甲状腺炎），和受体结合减少减少TSH与受体结合，抑制甲状腺素分泌与受体结合，抑制甲状腺素分泌甲低甲低（三）继发性受体异常（三）继发性受体异常受体数量及亲和力因受体数量及亲和力因配体的含量、配体的含量、PH、细、细胞合成与分解蛋白质的能力及膜磷脂的环境等胞合成与分解蛋白质的能力及膜磷脂的环境等变化所发生的继发性改变变化所发生的继发性改变如心衰时如心衰时1受体减敏受
42、体减敏抑制心收缩力抑制心收缩力心衰心衰长期用异丙肾上腺素（过高浓度可使受体下调）长期用异丙肾上腺素（过高浓度可使受体下调）受体减敏受体减敏支气管平滑肌对药物反应底下支气管平滑肌对药物反应底下.二、二、G G蛋白异常与疾病蛋白异常与疾病 （中继环节）（中继环节）G蛋白是跨膜信号传递过程中一种重要的信蛋白是跨膜信号传递过程中一种重要的信号转换蛋白，相当于信号传递通路中的号转换蛋白，相当于信号传递通路中的“分分子开关子开关”。霍霍乱乱弧弧菌菌分分泌泌活活性性极极强强（Gsa仍仍可可与与GTP结结合合），外外毒毒素素干干扰扰细细胞胞内内信信号号转转导导，主主要要使使GTP酶酶失失活活，不不能能水水解解
43、GTP生生成成GDP，Gsa处处于于不不可可逆逆激激活活状状态态，刺刺激激AC生生成成cAMP（大大于于正正常常100倍倍），使使小小肠肠上上皮皮膜膜Pr构构型型变变化化严严重重脱脱水水（腹腹泻泻、吐吐）、电电介介质质紊紊乱乱循循环环衰衰竭竭，严严重者死亡。重者死亡。（一）霍乱（一）霍乱急、烈性肠道传染病急、烈性肠道传染病（二）（二）假性甲状旁腺功能减退症假性甲状旁腺功能减退症（PHP）靶靶器器官官对对PTH反反应应低低下下,为为遗遗传传性性疾疾病病（+）远曲小管重吸远曲小管重吸Ca+PTH+GaAccAMP（+）1.25（CH）2D3（+）骨钙动员）骨钙动员（）远曲小管远曲小管P的重吸收的重
44、吸收PHPA型型编码编码Gsa等位基因的单个基因等位基因的单个基因突变导致突变导致PTH受体与受体与AC间信间信号脱偶联号脱偶联.PHPB型型机制不明，仅对机制不明，仅对PTH抵抗，抵抗，Gs正常正常.（三）肢端肥大症和巨人症（三）肢端肥大症和巨人症N：生长激素释放激素：生长激素释放激素（+）GsAccAMPGH分泌分泌生长抑素生长抑素腺垂体瘤腺垂体瘤编码编码Gs的基因突变的基因突变（）GTP酶，酶，Gs持续激活持续激活AccAMPGH过度分泌过度分泌肢端肥大肢端肥大巨人症巨人症三、胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病三、胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病细细胞胞内内信信号号传传递递分分子子
45、种种类类很很多多，它它们们的的量量的的变变化化会会影影响响信信号号转转导导的的生生物物效效应应，改改变变细细胞胞的功能代谢，可导致疾病的发生。的功能代谢，可导致疾病的发生。（一）（一）NONO与缺血再灌流损伤与缺血再灌流损伤（NO可作为信号转导分子）可作为信号转导分子）心肌缺血心肌缺血（+）NO合成酶合成酶NOAGcGMP（+）PKG调节血管张力调节血管张力（二）信号转导和炎症（二）信号转导和炎症炎症启动首先是炎症细胞的激活，炎细胞包括：炎症启动首先是炎症细胞的激活，炎细胞包括：内皮细胞、单核巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、成纤内皮细胞、单核巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、成纤维细胞、中性粒和血小板等维细胞、
46、中性粒和血小板等，它们释放炎症介，它们释放炎症介质，可进一步激活炎症细胞，使炎症反应放大。质，可进一步激活炎症细胞，使炎症反应放大。参与炎症调节的激素、细胞因子、体液因子和粘参与炎症调节的激素、细胞因子、体液因子和粘附分子等构成复杂的炎症调控网络，信号转导系附分子等构成复杂的炎症调控网络，信号转导系统与炎症的启动、放大和反应密切相关。统与炎症的启动、放大和反应密切相关。核因子核因子 B B 与炎症与炎症核核因因子子B（NF-B）体体系系主主要要涉涉及及机机体体防防御御反反应应、组组织织损损伤伤和和应应激激、细细胞胞分分化化和和凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传
47、递。NF-B系系统统的的最最早早发发现现源源于于研研究究产产生生免免疫疫球球蛋蛋白白亚亚基基，（NF-B包包括括NF-B1、NF-B2和和某某些些癌癌基基因因蛋蛋白白如如RelA等等），为为B细细胞胞中中一一种种能能与与免免疫疫球球蛋蛋白白轻轻链链基基因因的的B序序列列特特异异性性结结合合的的核核蛋蛋白白因因子子。并并存存在在于于多多种种基基因因的的启启动动子子中中，调调控控基基因因转转录录、免免疫疫应应答答、细胞生长细胞生长.NF-B能能 被被 LPS、IL-1、TNFa等等所所激激活活，静静息息时时 NF-B与与其其抑抑制制性性蛋蛋白白 IB结结合合，以以无无活活性性的的形形式式存存在在于
48、于胞胞浆浆。信信号号受受体体通通过过接接头头蛋蛋白白激激活活 NF-B激激 酶酶 （NIK)，NIK是是一一种种丝丝 /苏苏氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶，可可磷磷酸酸化化 IB激激 酶酶 （IKK)，后后者者使使 IB磷磷酸酸化化，导导致致 IB与与NF-B解解离离， NF-B进进入入核核内内调调节节多多种种基基因因，包包括括细细胞胞因因子子（IL2、6、8，TNFa、GM-CSF、IFN)、 趋趋化化因因子子、某某些些黏黏附附分分子子、脂脂质质炎炎症症介介质质及及诱诱导导 性性 NO合合成成酶酶等等的的表表达达，参参与与并并放放大大炎炎症症反反应应，引引起起炎炎症症级级联联反反应应。许许多多炎炎
49、症症介介质质及及细细胞胞因因子子基基因因的的启启动动子子和和增增强强子子中中存存在在一一个个或或多多个个B序序列列，活活化化的的NF-B可可单单独独或或与与其其他他转转录录因因子子协协同同，参参于于上上述述基基因因的诱导表达，形成正反馈调节。的诱导表达，形成正反馈调节。病原体识别和炎症反应启动：病原体识别和炎症反应启动：Toll样受体（样受体（Tolllikereceptor,TLRs),同同果蝇果蝇Toll样蛋白相似命名，含转导信号结构样蛋白相似命名，含转导信号结构（TIR）,是一类是一类病原体识别相关受体病原体识别相关受体。人类有。人类有10种以上种以上TIR，每种，每种TIR可识别不同细
50、菌或病毒产可识别不同细菌或病毒产物。在病原体感染引起的免疫和炎症反应中起重物。在病原体感染引起的免疫和炎症反应中起重要作用，目前了解较多是要作用，目前了解较多是LPS通过其受体启动激通过其受体启动激活炎症细胞信号转导通路。活炎症细胞信号转导通路。LPS受体是受体是TLR4、CD14和和MD-2的复合物。的复合物。LPS+TLR4、通过、通过MyD88，激活，激活IRAK(IL-1受体连接蛋白激酶）受体连接蛋白激酶）和和TRAF6,启动炎症细胞内信号传导通路。启动炎症细胞内信号传导通路。TLR信号转导：信号转导：TLR配体配体MyD88Tpl2MAKPERKTAK1（转化生长因子（转化生长因子激
51、活的激酶）激活的激酶）P38JNKNIK（NFB诱导激酶）诱导激酶）磷酸化磷酸化IBaNFB激活激活入胞核入胞核启动转录启动转录炎症接联反应炎症接联反应激活激活PLC-PKC信号通路、钙信号通路信号通路、钙信号通路激活磷脂酶激活磷脂酶A2产生产生AA及其衍生物及其衍生物白细胞黏附分子整合素白细胞黏附分子整合素、L-选择素表达选择素表达血管内皮表达血管内皮表达VCAM-1、ICAM-1、E-选择素选择素P 101 图IRAKTRAF6炎症炎症IL-1/6/8IL-1/6/8、TNFTNF、IFN-IFN-、NONO、 AFPAFPTNF受体受体四、多个环节细胞信号转导障碍与疾病四、多个环节细胞信
52、号转导障碍与疾病疾疾病病的的发发生生可可先先后后或或同同时时涉涉及及多多个个信信息息分分子子并并影影响响多多个个信信号号转转导导过过程程，导导致致网网络络调调节节失失衡衡，促促进进疾病的发生发展。疾病的发生发展。（一）细胞转导通路异常与糖尿病（一）细胞转导通路异常与糖尿病I I型糖尿病型糖尿病 患者胰岛素分泌不足患者胰岛素分泌不足IIII型糖尿病型糖尿病 非胰岛素依赖性糖尿病非胰岛素依赖性糖尿病患者血糖增高，血胰岛素可正常，细胞对胰岛素患者血糖增高，血胰岛素可正常，细胞对胰岛素反应低下，即对胰岛素产生抵抗，反应低下，即对胰岛素产生抵抗，80%患者肥胖患者肥胖 细胞信号通路介导胰岛素的生理功能细
53、胞信号通路介导胰岛素的生理功能胰胰岛岛素素受受体体（IRIR）由由亚亚基基组组成成，无无活活性性时时以以二二聚聚体体存存在在於於胞胞膜膜，胰胰岛岛素素结结IR+TPKTPK激激活活结结胰胰岛岛素素受受体体底底物物（IRSIRS）+磷磷酸酸肌肌醇醇3激激酶酶（PI3KPI3K）+磷磷酸酸肌肌醇醇依依赖赖蛋蛋白白激激酶酶（PDKPDK）+PKCPKC使使糖糖原原合合成成激激酶酶3（GSK3GSK3）活活化，促进糖原合成。化，促进糖原合成。PDKPDK+ +PKBPKB（AktAkt）GSK3GSK3和和p70S6K p70S6K 促进促进GS摄取摄取 IRIR-p-p +Grb2/SoSGrb2/
54、SoSRas-Raf-MEK-MAPKRas-Raf-MEK-MAPK系系统统使使细细胞胞增殖增殖PI3KPI3K使葡萄糖转运蛋白使葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)4(GLUT4)移位至胞膜，移位至胞膜，促进对促进对GSGS摄取摄取 （图（图3-15 p68 )3-15 p68 )1 1、胰岛素生成不足、胰岛素生成不足多种自身抗体（多种自身抗体（GAD、ICA等）等）病毒（风疹、腮腺、脊灰）病毒（风疹、腮腺、脊灰）遗传缺陷（遗传缺陷（HLA抗原异常）抗原异常）2 2、IRIR改变改变IR数量不足数量不足IR与胰岛素亲和力下降与胰岛素亲和力下降受体活性减低受体活性减低胰岛受损分泌胰岛素抵抗胰岛素抵
55、抗（1 1）遗传性胰岛素抵抗）遗传性胰岛素抵抗受体基因突变受体基因突变突突变变可可导导致致受受体体合合成成障障碍碍受受体体与与配配体体亲亲和和力力降降低低受受体体TPK活活性性降降低低，磷磷酸酸化化酪酪氨氨酸能力减弱，靶细胞对胰岛素反应丧失。酸能力减弱，靶细胞对胰岛素反应丧失。（2 2）自身免疫性胰岛素受体异常）自身免疫性胰岛素受体异常（3 3）继发性胰岛素受体异常）继发性胰岛素受体异常血血中中存存在在抗抗胰胰岛岛素素受受体体抗抗体体，与与受受体体结结合合后后可可阻阻断断胰胰岛岛素素同同受受体体的的结结合合，除除糖糖尿尿病病外外，患患者者合并其他自身免疫性疾病合并其他自身免疫性疾病高高胰胰岛岛
56、素素血血症症使使胰胰岛岛素素受受体体继继发发性性下下调调，引引起起靶细胞对胰岛素反应更下降，出现糖尿病症状。靶细胞对胰岛素反应更下降，出现糖尿病症状。3 3、受体后信号转导异常、受体后信号转导异常PI3K是作为传递受体是作为传递受体TPK活性到调节丝活性到调节丝/苏苏AA蛋蛋白激酶偶联反应的分子开关，白激酶偶联反应的分子开关，PI3K基因突（目前基因突（目前发现有发现有PI3K的的p85调节基因突变），使胰岛素对调节基因突变），使胰岛素对PI3K的激活作用减弱，产生的激活作用减弱，产生胰岛素抵抗胰岛素抵抗。PI3KPI3K通路通路：活化的活化的PI3K产生第二信使（）产生第二信使（）丝丝/苏氨
57、酸激酶苏氨酸激酶PDK1磷酸化磷酸化PKB、PKC等激酶，进而调节糖代谢。等激酶，进而调节糖代谢。Grb-2Grb-2激活的激活的RasRas通路通路：Grb-2可作为接头蛋白通过可作为接头蛋白通过Sos激活激活RasRafMAPK通路的激活通路的激活糖原合成、细胞增值糖原合成、细胞增值CblCbl通路：通路：胰岛素与胰岛素与IR结合可磷酸化结合可磷酸化Cbl(原癌基因）原癌基因）CrKII/C3G复合物复合物TC10肌动蛋白肌动蛋白葡萄糖转运葡萄糖转运胰岛素作为信息分子可作用多条信息传递途胰岛素作为信息分子可作用多条信息传递途径，其与膜受体结合后通过径，其与膜受体结合后通过IRS激活激活PI
58、PI3 3K K，还可还可激活激活rasras途径，可激活途径，可激活CblCbl通路，亦可激活通路，亦可激活PLCPLC分分解解PIPPIP2 2产生产生IP3和和DAG，进一步活化，进一步活化PKCPKC，另外信，另外信号转导障碍可发生在多个环节，致疾病发生发展号转导障碍可发生在多个环节，致疾病发生发展.（二）心肌肥厚和心衰（二）心肌肥厚和心衰高血压高血压心负荷过重心负荷过重机械刺激机械刺激牵拉牵拉心输出量减少心输出量减少体液系统激活体液系统激活化学刺化学刺激激信号信号心肌肥厚心肌肥厚心肌重构心肌重构细胞凋亡细胞凋亡心衰心衰（胺、（胺、IIII、醛、加压素、醛、加压素、ETET等）等）An
59、gII、去甲等信号、去甲等信号JAKSTAT心肌心肌RNA合成合成胞浆胞浆Ca2+胶原纤维胶原纤维心肌肥大心肌肥大心衰心衰Ras-MAPKPLCPKC通路通路PI-3K-PKBcAMP-PKAAR下调下调凋亡信号增强凋亡信号增强Ca+Ca+通路通路（三）细胞信号转导障碍与肿瘤（三）细胞信号转导障碍与肿瘤 细细胞胞的的生生长长与与分分化化受受精精细细的的网网络络调调节节，细细胞胞癌癌变变基基本本特特征征是是生生长长失失控控（高高增增殖殖）与与分分化化异异常常（低低分分化化），细细胞胞生生长长与与增增殖殖是是由由两两大大类类基基因因来来调调控控的的，一一类类是是正正调调节节信信号号，促促进进细细胞
60、胞生生长长和和增增殖殖并并阻阻止止其其发发生生终终末末分分化化，调调控控失失常常时时表表现现为为肿肿瘤瘤细细胞胞的的恶恶性性生生长长，现现已已知知多多数数癌癌基基因因起这一作用起这一作用.另另一一类类为为负负调调节节信信号号，抑抑制制增增殖殖，促促进进分分化化、成成熟熟和和衰衰老老或或凋凋亡亡，抑抑癌癌基基因因则则在在这这方方面面发发挥挥作作用用。这这两两类类信信号号在在细细胞胞内内产产生生的的效效应应引引互互拮拮抗抗，维维持持平平衡衡，对对正正常常细细胞胞的的生生长长、增增殖殖和和衰衰亡亡进进行行精精确确地地调调控控。肿肿瘤瘤的的发发生生常常伴伴有有癌癌基基因因的的活活化化，大大多多数数癌癌
61、基基因因产产物物都都是是细细胞胞信信号号转转导导系系统统的的组组成成成成份份。它它们们可可从从多多个个环环节节干干扰扰细细胞胞信号转导过程，导致肿瘤的发生与增殖。信号转导过程，导致肿瘤的发生与增殖。癌基因癌基因凡是能编码生长因子，生长因子受体，凡是能编码生长因子，生长因子受体，细胞内生长信息传递分子，以及与生长有关细胞内生长信息传递分子，以及与生长有关的转录调节因子的基因（均应归属于这一范畴）。的转录调节因子的基因（均应归属于这一范畴）。肿瘤早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因肿瘤早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变，造成调控细胞生长、分化和凋亡信号发生改变，造成调控细胞生长、分化
62、和凋亡信号转导异常，细胞出现转导异常，细胞出现增殖失控、分化受阻或凋亡增殖失控、分化受阻或凋亡障碍障碍；晚期晚期可能是控制细胞黏附及运动的基因改可能是控制细胞黏附及运动的基因改变使肿瘤转移性增高。变使肿瘤转移性增高。分类：分类：1、src家家族族src、abl、fgr 、fes、yes、tym、lyn，含含有有相相似似的的基基因因编编码码结结构构，产产物物具具有有使使酪酪氨酸磷酸化的蛋白激酶活性。氨酸磷酸化的蛋白激酶活性。2、ras家家族族 H-ras、K-ras、N-ras，它它们们之之间间核核苷苷酸酸序序列列变变化化较较大大，但但编编码码的的蛋蛋白白都都为为P21，位位于于质质膜膜内内面面
63、，P21可可与与GTP结结合合，有有GTP酶酶活活性，并参于性，并参于cAMP调节。调节。3、myc家家族族c-myc、N-myc、fos等等编编码码核核内内DNA结合蛋白，直接调节其他基因转录结合蛋白，直接调节其他基因转录4、sis家族家族仅仅sis一成员一成员编码编码P28，与，与PDGF结结构十分相似，可刺激间构十分相似，可刺激间叶组织细胞增殖叶组织细胞增殖5、myb家家族族myb和和myb-ets两两个个成成员员，编编码码核核蛋蛋白白，能能与与DNA结结合合，为为核核内内一一种种转转录录因因子子（1）生生长长因因子子生生成成增增多多如如sis基基因因表表达达产产物物与与PDGF高高度度
64、同同源源，人人c-sis基基因因编编码码的的P28蛋蛋白白和和血血小小板板源源生生长长因因子子（PDGF）的的链链同同源源，当当sis基基因因表表达达产产物物与与PDGF一一样样形形成成二二聚聚体体后后，作作用用于于PDGF受受体体，使使细细胞胞膜膜内内的的磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇在在相相应应激激酶酶催催化化下下，生生成成PIP2，后后者者在在磷磷脂脂酶酶C作作用用下下水水解解成成DG和和IP3并并激激活活蛋蛋白白激激酶酶C，使使受受体体细细胞胞发发生生转转化化，c-sis表表达达蛋蛋白白P28和和PDGF一样能促进血管的生长。一样能促进血管的生长。、促细胞增殖信号转导过强、促细胞增殖信号转导过强
65、目目前前已已知知与与恶恶性性肿肿瘤瘤发发生生有有关关的的生生长长因因子子有有：PDGF、表表皮皮生生长长因因子子（EGF）、转转化化生生长长因因子子 -2（ TGF-2） 、 成成 纤纤 维维 细细 胞胞 生生 长长 因因 子子（FGF）、类类胰胰岛岛素素生生长长因因子子I（IGFI）等等，这这些些因因子子的的过过度度表表达达，势势必必连连续续不不断断作作用用于于相相应应的的受受体体细细胞胞，造造成成大大量量生生长长信信号号的的持持续续输输入入，从而使细胞增殖失控。从而使细胞增殖失控。（2）促促细细胞胞增增殖殖因因子子受受体体增增加加酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶受受体体（RTK）是是多多种种生
66、生长长因因子子受受体体及及与与其其有有同同源源性性的的癌癌基基因因产产物物，它它们们同同生生长长因因子子结结合合后后可可启启动动Ras-MEK-ERK、PLC-DAG-PKC、PI-3K-PKB等等多条信号转导通路，促进癌基因表达多条信号转导通路，促进癌基因表达.如如erb Berb B癌基因编码产物同癌基因编码产物同EGFEGF受体同源，通过模受体同源，通过模拟生长因子的功能受体起到促增殖作用。在人乳拟生长因子的功能受体起到促增殖作用。在人乳腺癌、肺癌、腺癌、肺癌、 胰腺癌、和卵巢肿瘤中已发现胰腺癌、和卵巢肿瘤中已发现EGFEGF受体和血管内皮细胞生长因子（受体和血管内皮细胞生长因子（VEG
67、FVEGF）受体的过）受体的过度表达，在卵巢肿瘤可见度表达，在卵巢肿瘤可见PDGFPDGF受体高表达受体高表达. .（3）表表达达蛋蛋白白激激酶酶类类如如src癌癌基基因因产产物物有有TPK活活性性，催催化化酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸化化，促促进进细细胞胞异异常常增增殖殖，abl等等编编码码非非受受体体TPK或或丝丝/苏苏氨氨酸酸磷磷酸酸化化影影响响细细胞胞导导过过程程，fos、raf编编码码丝丝/苏苏氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶类产物，使类产物，使MAPK磷酸化，促进核内基因表达。磷酸化，促进核内基因表达。（5）信号转导蛋白改变）信号转导蛋白改变myc、fos、jun表表达蛋白定位于胞核内，能与靶基因
68、的调控元达蛋白定位于胞核内，能与靶基因的调控元件结合，直接调节转录活性，起转录因子作件结合，直接调节转录活性，起转录因子作用，这些蛋白通常在细胞受到生长因子刺激用，这些蛋白通常在细胞受到生长因子刺激时迅速表达，促进细胞的生长与分裂。时迅速表达，促进细胞的生长与分裂。（4 4）表达信号转导分子类）表达信号转导分子类 rasras基因编码基因编码rasras 蛋白与蛋白与GTPGTP结合而激活下游信号转导分子。结合而激活下游信号转导分子。2 2、抑制细胞增殖的信号转导过弱、抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体的减少、丧失以及受体后的生长抑制因子受体的减少、丧失以及受体后的信号转导通路异常，使
69、细胞的生长信号转导通路异常，使细胞的生长负调控负调控机制机制减弱或丧失减弱或丧失肿瘤。肿瘤。转化生长因子转化生长因子（TGF）对多种肿瘤细胞具有）对多种肿瘤细胞具有抑制增殖及诱导凋亡的作用，其受体（抑制增殖及诱导凋亡的作用，其受体（TR）具有丝具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性：苏氨酸蛋白激酶活性：受体受体配体配体 SmadSmad磷酸化磷酸化 移入核内移入核内调节靶基因转录调节靶基因转录 诱导细胞周期素依赖性激诱导细胞周期素依赖性激酶酶4 4（CDK4CDK4）抑制因子表达，阻止细胞于）抑制因子表达，阻止细胞于G1G1期。期。3、抑抑癌癌基基因因的的突突变变（丢丢失失或或失失活活）可可导导致细胞生长
70、失控致细胞生长失控抑抑癌癌基基因因的的正正常常功功能能主主要要抑抑制制细细胞胞分分裂裂增增殖殖，它它可可通通过过对对细细胞胞周周期期信信号号调调控控和和细细胞胞凋凋亡亡信信号号转转导导通通路路的的影影响响而而发发挥挥其其功功能能。（其其可可发发出出抑抑制制细细胞胞生生长长的的信信号号，使使细细胞胞停停留留在在G1期期或或使使细细胞胞按按既既定定程程序序分分化化、衰衰老老、死死亡亡）在在肿肿瘤瘤细细胞胞中中本本应应处处于于活活化化状状态态的的细细胞胞凋凋亡亡信信号号转转导导通通路路，如如DNA破破坏坏所所激激活活的的凋凋亡亡通通路路则则往往往往传传导导信信号号受阻，肿瘤生长失控。受阻，肿瘤生长失
71、控。常见抑癌基因常见抑癌基因1、P53是一种核内磷酸化蛋白，是一种核内磷酸化蛋白，是与人是与人类肿瘤相关性最高的基因，类肿瘤相关性最高的基因，393氨基酸组成，氨基酸组成，以四聚体形式存在。以四聚体形式存在。一旦细胞一旦细胞DNA遭到损害，遭到损害，P53蛋白与基因的蛋白与基因的DNA相应部位结合，起特殊转录因子作用，活相应部位结合，起特殊转录因子作用，活化化P21基因转录，使细胞停滞于基因转录，使细胞停滞于G1期；期；抑制抑制解链酶活性；解链酶活性；参与参与DNA复制与修复（与复制复制与修复（与复制因子因子A）；）；诱导细胞自杀，如果修复失败，诱导细胞自杀，如果修复失败，P53蛋白即启动程序
72、性死亡过程诱导细胞自杀，蛋白即启动程序性死亡过程诱导细胞自杀，防止细胞恶变。防止细胞恶变。P53基因功能：基因功能：监控着基因的完整性，监控着基因的完整性，2、视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤基基因因（RbRb基基因因）编编码码蛋蛋白白为为p105p105，控控制制视视网网膜膜细细胞胞的的生生长长发发育育以以及及视视觉觉细细胞胞的的分分化化，其其一一旦旦缺缺失失可可形形成成视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤、骨骨肉肉瘤瘤、小小细细胞胞肺肺癌癌、乳乳腺腺癌癌等等肿肿瘤瘤，Rb基因的抑癌作用具有一定的广泛性。基因的抑癌作用具有一定的广泛性。RbRb基基因因对对肿肿瘤瘤的的抑抑制制作作用用与与转转录录因因子子
73、（E-2FE-2F）有有关关。E-2FE-2F是是一一类类激激活活转转录录作作用用的的活活性性蛋蛋白白，在在G G0 0、G G1 1期期，非非磷磷酸酸化化的的RbRb蛋蛋白白与与E-2FE-2F结结合合成成复复合合物物，使使E-2FE-2F处处于于非非活活化化状状态态；在在S S期期，RbRb蛋蛋白白被被磷磷酸酸化化而而与与E-2FE-2F解解离离，细细胞胞立立即即进进入入增增殖殖阶阶段段。当当RbRb基基因因发发生生缺缺失失或或突突变变，丧丧失失结结合合、抑抑制制E-2FE-2F的的能能力，细胞增殖活跃，导致肿瘤发生。力，细胞增殖活跃，导致肿瘤发生。受体异常与疾病受体异常与疾病（信号起始环
74、节）（信号起始环节）遗传性疾遗传性疾受体病病受体病病家族性高胆固醇症家族性高胆固醇症家族性肾性尿崩家族性肾性尿崩甲状腺抵抗综合症甲状腺抵抗综合症自身免疫自身免疫性受体病性受体病重症肌无力重症肌无力自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎G G蛋白异常与疾病蛋白异常与疾病（信号中继环节）（信号中继环节）霍乱霍乱假性假性PTH减退症减退症肢端肥大症和巨人症肢端肥大症和巨人症胞内信号转导分子转胞内信号转导分子转录因子异常与病录因子异常与病炎症炎症缺血再灌损伤缺血再灌损伤多个信号转导多个信号转导 障碍与疾病障碍与疾病糖尿病糖尿病肿瘤肿瘤继发性受体异常继发性受体异常细胞信号转导调控与疾病防治细胞信号转导调控
75、与疾病防治目前研究较集中的是抑制酪氨酸蛋白激酶介目前研究较集中的是抑制酪氨酸蛋白激酶介导的细胞信号转导途径。由于导的细胞信号转导途径。由于85%与肿瘤相关与肿瘤相关的原癌基因和癌基因产物是的原癌基因和癌基因产物是TPK，且肿瘤时，且肿瘤时TPK活性常常升高，故以活性常常升高，故以TPK为靶分子可阻断为靶分子可阻断细胞增殖。细胞增殖。（1 1）采采用用单单抗抗阻阻断断配配体体与与受受体体TPKTPK结结合合，目目前前EGFEGF受体的单抗已用于肿瘤的临床实验治疗。受体的单抗已用于肿瘤的临床实验治疗。赫赫赛赛汀汀（Herceptin）是是通通过过影影响响细细胞胞生生长长信信号号通通路路而而发发挥挥
76、抗抗肿肿瘤瘤作作用用的的单单抗抗，目目前前已已用用于于晚期乳腺癌的治疗。晚期乳腺癌的治疗。机制是：机制是：在细胞表面存在一种由原癌基因在细胞表面存在一种由原癌基因HER- HER- 2/neu 2/neu所编码的受体，为表皮生长因子所编码的受体，为表皮生长因子-2受体受体（EGFR-2EGFR-2），），该受体也具有酪氨酸激酶活性，该受体也具有酪氨酸激酶活性，介导与细胞生长相关的信号转导；当该受体过介导与细胞生长相关的信号转导；当该受体过表达而激活，导致细胞过度增殖。表达而激活，导致细胞过度增殖。研研究究表表明明EGFR-2EGFR-2在在乳乳腺腺癌癌等等有有过过表表达达，而而在在正正 常常
77、乳乳 腺腺 细细 胞胞 则则 不不 表表 达达 或或 低低 表表 达达 ，HerceptinHerceptin为为针针对对EGFR-2EGFR-2的的单单抗抗，通通过过与与乳乳腺腺癌癌细细胞胞表表面面EGFR-2EGFR-2特特异异性性的的结结合合而而封封闭闭生生长长因因子子与与EGFR-2EGFR-2的的结结合合，从从而而阻阻断断生生长长因因子子刺激信号的传导，发挥抗肿瘤生长的作用。刺激信号的传导，发挥抗肿瘤生长的作用。（2 2）抑制）抑制TPKTPK的催化活性的催化活性格列卫格列卫（ST-571ST-571）是一种是一种2-苯胺嘧啶衍生苯胺嘧啶衍生物，它可选择性地抑制相关的酪氨酸激酶，物，
78、它可选择性地抑制相关的酪氨酸激酶，从而达到治疗某些肿瘤的目的。目前已在从而达到治疗某些肿瘤的目的。目前已在慢粒、胃肠间质性肉瘤和慢性髓性白血病慢粒、胃肠间质性肉瘤和慢性髓性白血病（CMLCML）治疗中取得成功。治疗中取得成功。机制是：机制是：在胃肠间质性肉瘤细胞表面存在一种由在胃肠间质性肉瘤细胞表面存在一种由原癌基因原癌基因c-kit表达的抗原表达的抗原CD117CD117，该抗原属酪氨酸，该抗原属酪氨酸激酶受体胞外区部分，由于激酶受体胞外区部分，由于c-kit发生突变导致该受发生突变导致该受体过表达，不断把增殖信号传入，引发细胞无序的体过表达，不断把增殖信号传入，引发细胞无序的增殖和凋亡的抑
79、制；增殖和凋亡的抑制；ST-571ST-571可结合可结合c-kit的胞内酪氨的胞内酪氨酸激酶功能区的酸激酶功能区的ATPATP位点，阻断磷酸基团由位点，阻断磷酸基团由ATPATP向蛋向蛋白质底物酪氨酸残基的转移，从而抑制白质底物酪氨酸残基的转移，从而抑制c-kit信号传信号传导通路而产生抗肿瘤作用。导通路而产生抗肿瘤作用。相相信信随随着着对对肿肿瘤瘤细细胞胞信信号号传传导导深深入入研研究究，必必将将使使越越来来越越多多的的影影响响肿肿瘤瘤细细胞胞信信号号传传导导的药物得到开发和广泛应用。的药物得到开发和广泛应用。Gleevec可靶向抑制可靶向抑制CMLCML的异常酪氨酸激酶的异常酪氨酸激酶BcrBcrAblAbl，从而起抗肿瘤作用。，从而起抗肿瘤作用。细胞信号转导细胞信号转导G蛋白偶联受体蛋白偶联受体家族性高胆家族性高胆固醇血症固醇血症试述信号转导通路试述信号转导通路试述细胞信号转导障碍与糖尿病发病试述细胞信号转导障碍与糖尿病发病试述如何以细胞信号转导的调控进行肿瘤的靶向治疗试述如何以细胞信号转导的调控进行肿瘤的靶向治疗
