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1、吉林大学第二医院心内科孟晓萍Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望2从 动脉粥样硬化发病机理确立 PAS疗法的理论基础l l 时间时间人物人物事件事件1904Felix Marchand第一次提出第一次提出“动脉粥样硬化动脉粥样硬化”1908A.I. Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系粥样硬化的关系1910Adolf Windaus提出动脉粥样硬化病变中胆提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高固醇含量高1913Nikolai N.
2、Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变粥样硬化病变Nikolai N. Anichkov (18851964) 早期动脉粥样硬化认识大事记早期动脉粥样硬化认识大事记Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417423 动脉粥样硬化的探索之动脉粥样硬化的探索之路路胆胆固醇与动脉粥样硬化的关系，在今天看来简直毋庸置疑100100年证实了胆固醇与动脉粥样硬化的关系年证实了胆固醇与动脉粥样硬化的关系 100年前这还完全是一个悬而未决的问题。直到1913年，俄国科学家Nikolai N. Anichkov才提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变，
3、事实上他的这一发现也并非一帆风顺。今天，一个在我们看来稀疏平常的理论或许是几代科学家毕生工作的结晶Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435 大量研究证实：大量研究证实： LDL-C是抗动脉粥样硬化治疗首要干预目标是抗动脉粥样硬化治疗首要干预目标5? ? ?危险因素危险因素动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化内皮功能损伤内皮功能损伤内皮功能损伤内皮功能损伤内皮功能损伤学说内皮功能损伤学说 Russell RossRus
4、sell Ross19761976年年年年RossRoss提出动脉硬化内皮损伤学说提出动脉硬化内皮损伤学说提出动脉硬化内皮损伤学说提出动脉硬化内皮损伤学说; ;6LDLLDL内皮损伤内皮损伤管腔管腔单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞内膜内膜oxLDLoxLDL细胞增殖、退化细胞增殖、退化活性氧活性氧ROSROSSR-ASR-A脂核脂核在血管粘附分子-1(VCAM-1)和细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的作用下，粘附到血管内皮上；单核细胞趋化蛋白-1的介导下，穿越血管内皮细胞7氧化学说19831983年年 SteinbergSteinberg提出动脉粥样硬提出动脉粥样硬化氧化学说
5、，实际上是脂质浸润理化氧化学说，实际上是脂质浸润理论的完善论的完善20022002年年 SteinbergSteinberg在在 “ “Nature Nature MedicineMedicine” ”动脉粥样硬化专刊上强动脉粥样硬化专刊上强调了调了oxLDLoxLDL在动脉粥样硬化病变发在动脉粥样硬化病变发生的中心地位生的中心地位Daniel Steinberg8血中血中血中血中胆固胆固醇醇由由由由LDLLDL携带运输携带运输携带运输携带运输借助细胞借助细胞借助细胞借助细胞膜上的膜上的膜上的膜上的LDLLDL受体介导内受体介导内受体介导内受体介导内吞作用进入吞作用进入吞作用进入吞作用进入细胞
6、。细胞。细胞。细胞。 ox-LDLox-LDL结合慢结合慢结合慢结合慢结合快结合快结合快结合快LDL-RLDL-RSR-ASR-A表达减少表达减少表达减少表达减少功能下调功能下调功能下调功能下调表达增加表达增加表达增加表达增加功能上调功能上调功能上调功能上调Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7 LDLLDL颗粒被吞饮颗粒被吞饮颗粒被吞饮颗粒被吞饮, , 然后进入溶酶体。然后进入溶酶体。然后进入溶酶体。然后进入溶酶体。在溶酶体中在溶酶体中在溶酶体中在溶酶体中, LDL, LDL被水解释放出游离被水解释放出游离被水解释放出
7、游离被水解释放出游离胆固醇。游离胆固胆固醇。游离胆固胆固醇。游离胆固胆固醇。游离胆固 醇可掺入细胞浆膜醇可掺入细胞浆膜醇可掺入细胞浆膜醇可掺入细胞浆膜中中中中, , 被细胞膜所利被细胞膜所利被细胞膜所利被细胞膜所利用或转换成其他物用或转换成其他物用或转换成其他物用或转换成其他物质。而质。而质。而质。而LDLLDL受体则受体则受体则受体则可再循环可再循环可再循环可再循环 细胞内游离的胆固醇增多抑制受体的合成和表达细胞内游离的胆固醇增多抑制受体的合成和表达细胞细胞细胞细胞 内游离胆固醇含量增加则抑内游离胆固醇含量增加则抑内游离胆固醇含量增加则抑内游离胆固醇含量增加则抑制制制制LDLLDL受体的合成
8、和表达受体的合成和表达受体的合成和表达受体的合成和表达, , 反之反之反之反之亦然。亦然。亦然。亦然。 LDL表面多不表面多不饱和脂肪酸双饱和脂肪酸双链断裂和链断裂和ApoB形成形成共轭双共轭双烯烯ROS活性氧簇活性氧簇9化学修饰LDL-C动脉粥样硬化动脉粥样硬化X 高血脂与动脉粥样硬化形成之间存在中间环节：高血脂与动脉粥样硬化形成之间存在中间环节：化学修饰化学修饰10斑块破裂学说 Muller1989年在急性心血管疾病触发性的研究，描述了有些“动脉粥样斑块变得易于破裂”的现象。5年后，他创造性的提出“vulnerable plaque，脆性斑块”这个术语。 对病变的认识：从斑块大小到斑块稳定
9、性这是近20年AS研究的一大进展。 11狭窄是否等于事件狭窄是否等于事件12血栓形成学说l l单纯的斑块破裂本身并不会导致严重的心血管事件l l 1966年Constantinides描述了动脉粥样硬化斑块破裂导致了冠状动脉血栓形成。 vv19811981年，年，年，年，James T. willersonJames T. willerson提出完整的动脉硬化血栓形成学说；提出完整的动脉硬化血栓形成学说；提出完整的动脉硬化血栓形成学说；提出完整的动脉硬化血栓形成学说；斑块破裂基础上的斑块破裂基础上的血栓形成血栓形成导致临床事件的发导致临床事件的发生生稳定性心绞痛稳定性心绞痛/ 间歇性跛行间歇性
10、跛行斑块破裂基础上的血栓形成斑块破裂基础上的血栓形成导致临床事件的发生导致临床事件的发生 14血栓形成与血小板活化密切相关血栓形成与血小板活化密切相关血小板的活化和聚集是动脉粥样硬化血栓形成的关键因素vv抗血小板治疗是一级预防的基本方案抗血小板治疗是一级预防的基本方案抗血小板治疗是一级预防的基本方案抗血小板治疗是一级预防的基本方案导致动脉粥样硬化的主要环节导致动脉粥样硬化的主要环节高血脂高血脂内皮内皮功能损伤学说功能损伤学说氧化应激氧化应激血栓的形成血栓的形成减少OX-LDL底物形成药物阻断动脉粥样斑块的三个主要环节药物阻断动脉粥样斑块的三个主要环节降血脂抑制氧化的LDL-C 的形成抗氧化抑制
11、MMPs抑制血栓的形成抗血小板聚集PAS三联用药三联用药(Cocktail)PAS三联ASpirinProbucolStatins 抗氧化抗血小板降胆固醇Probucol与他汀联合治疗对斑块稳定性的影响与他汀联合治疗对斑块稳定性的影响【背景资料背景资料】 9292名冠心病患者分别给予名冠心病患者分别给予: :A A组组 n=31 Atrovastatin 10mg,Qdn=31 Atrovastatin 10mg,QdP P组组 n=30 Probucol 250mg,Bidn=30 Probucol 250mg,BidA+PA+P组组 n=31 Atrovastatin n=31 Atrov
12、astatin 10mg,Qd+Probucol 10mg,Qd+Probucol 250mg,Bid 250mg,Bid 疗程疗程8 8周周【试验发布试验发布】日本日本6868届循环年会报告届循环年会报告【研究单位研究单位】 Tadateru Takayama Tadateru Takayama Nihon University School of Nihon University School of Medicine, Tokyo, JapanMedicine, Tokyo, Japanprobucol单用或与他汀联用均显著提高斑块单用或与他汀联用均显著提高斑块稳定性稳定性Tadateru
13、 T. Tadateru T. Presented on 68th Scientific Sessions of Japanese Circulation Society. Presented on 68th Scientific Sessions of Japanese Circulation Society. Mar 27-29,2004,Tokyo,Japan.Mar 27-29,2004,Tokyo,Japan.30*30*P=NSP=NS90*90* * P0.05P0.05与基线相比斑块回声强度增加比例与基线相比斑块回声强度增加比例(%)(%)更更有有效效稳稳定定斑斑块块之乐之乐组
14、组 (500mg/d)(500mg/d)阿托伐他汀组阿托伐他汀组 (10mg/d)(10mg/d)之乐之乐+阿托伐他汀组阿托伐他汀组 厚度（cm） P 0.05PAS联合治疗显著减少联合治疗显著减少颈动脉粥样硬化患者颈动脉粥样硬化患者IMT与斑块厚度与斑块厚度IMT斑块38例随访1年颈动脉内膜厚度为(0.1030.002)cm，斑块厚度为(0.2480.001)cm，PAS组治疗后，颈动脉内膜厚度为(0.0970.001)cm，斑块厚度为(0.2090.002)cm，治疗前后内膜厚度及斑块厚度有下降趋势治疗前后血管狭窄程度比较 （xs） 指标治疗前治疗后差值（d）tp血管狭窄程度0.69士0.
15、17 0.51士0.190.18士0.103.66 p0.01结果结果2008年-2010年84例冠心病的病人经PAS治疗一年冠脉造影或冠脉CTP0.01结果结果治疗前后斑块长度比较 （ xs，mm）指标对照组治疗组 差值（d）tp斑块长度10.63士3.88 8.66士3.461.98士2.633.76 p0.01结果结果P0.01结果结果斑块逆转实例:患者陈X X，女，56岁，无糖尿病，2009年10月行256排螺旋CT发现左冠状动脉前降支管腔狭窄40，斑块长度为10mm。 2010年10月再次行256排螺旋CT显示左冠状动脉前降支管腔狭窄约为20%，斑块长度为2mm。 总结l我们从2005年观察到现在大约400多例患者，一部分是颈动脉粥样硬化患者，一部分是冠状动脉粥样硬化患者，PAS疗法对斑块的逆转取得了一定的效果,国外有多个相关的研究如REVERSAL研究 ，ASTEROID研究 ，COSMOS研究 。证明斑块逆转的研究。l使我们对延缓甚至逆转动脉粥样硬化病变的带来了曙光,但同时人们不禁要问,阿托伐他汀联合抗氧化剂对斑块的逆转或稳定作用是来自血脂水平改变， 还是抑制氧化应激，还是存在其他的作用机制还需要进一步探讨，这是一个挑战性课题，l 但有一点我们相信l动脉粥样硬化斑块逆转不是天方夜谭 2929 ThanksThanks全社会的共同努力！全社会的共同努力！
