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1、微量白蛋白尿的基础及临床微量白蛋白尿的基础及临床慢性肾脏病（慢性肾脏病（CKDCKD）的定义）的定义1.肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）肾脏损伤（肾脏结构或功能异常） 3个月，可有或无个月，可有或无GFR下降，下降，可表现为下面任意一条：可表现为下面任意一条：病理学检查异常病理学检查异常肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常2.GFR60ml/min/1.73m2 3个月，有或无肾脏损伤证据个月，有或无肾脏损伤证据K/DOQI，2002前前 言言常合并心血管危险因子、心血管疾病、糖耐量异常、常合并心血管危险因子、心血管疾病、糖耐量异常、高
2、胰岛素血症和高血压等高胰岛素血症和高血压等MAU的意义的意义反映肾脏受血流动力学反映肾脏受血流动力学/代谢因素影响的敏感指标代谢因素影响的敏感指标反映血管内皮细胞损伤反映血管内皮细胞损伤 肾小球滤过屏障肾小球滤过屏障孔径屏障孔径屏障正常滤过膜可通过正常滤过膜可通过70kD的分子的分子电荷屏障（带阴电荷）电荷屏障（带阴电荷）GBM中的硫酸乙酰肝素糖蛋白中的硫酸乙酰肝素糖蛋白足突表面的唾液酸糖蛋白足突表面的唾液酸糖蛋白肾脏生理肾脏生理肾脏与白蛋白肾脏与白蛋白正常情况下：正常情况下：肾小球不易滤过肾小球不易滤过可被近端肾小管以可被近端肾小管以吞饮方式吞饮方式重吸收重吸收最终排出最终排出30mg/dM
3、AU形成机制形成机制肾小球内跨毛细血管压力过高肾小球内跨毛细血管压力过高肾小球滤过屏障机制障碍，包括滤孔改变肾小球滤过屏障机制障碍，包括滤孔改变或电荷改变或电荷改变肾小球上皮足突细胞代谢障碍肾小球上皮足突细胞代谢障碍MAUMAU损害肾脏固有细胞损害肾脏固有细胞内皮细胞内皮细胞足细胞足细胞系膜细胞系膜细胞肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞MAU的定义？发生机制如何？的定义？发生机制如何？MAU的发生率？如何进行诊断？的发生率？如何进行诊断？MAU人群有哪些潜在危险？发生人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？的危险因素？MAU相关的循证医学证据？相关的循证医学证据？MAU的防治策略？的防治策略？MA
4、U在在DM中的发病率中的发病率DM调查，调查，MAU发生率发生率1832%AusDiab研究研究NGT4.7%IFGlevel8.8%IGT7.6%NDM10.6%KDM23.2%MAP研究研究在中国人占在中国人占64%的总体中，的总体中，MAU发生率高达发生率高达39.8AJKD,2004;44(5):792-8KidInt,2004;66:S38-9MAU在在HT中的发病率中的发病率原发性高血压调查，原发性高血压调查，MAU发生率发生率20-30%最大组最大组11343例高血压非例高血压非DM患者患者MAU发生率为男性发生率为男性32%，女性，女性28%JHypertens,1996;14
5、:180-4MAU的诊断的诊断UAE20-200ug/min或或ACR10-25mg/mmol3-6月内月内3次阳性结果次阳性结果影响因素：尿路感染、运动、发热、充影响因素：尿路感染、运动、发热、充血性心衰、妊娠、饮食血性心衰、妊娠、饮食往往缺乏临床症状，多需筛查发现往往缺乏临床症状，多需筛查发现 筛查对象：有筛查对象：有筛查对象：有筛查对象：有CKDCKD高危因素高危因素高危因素高危因素 DMDM、HTHT、家族史、自身免疫病、药物等、家族史、自身免疫病、药物等、家族史、自身免疫病、药物等、家族史、自身免疫病、药物等K/DOQI，2002尿液检测有关注意事项尿液检测有关注意事项尿白蛋白尿白蛋
6、白/肌酐比肌酐比清晨第一次尿比较好清晨第一次尿比较好，随意尿样也可以，随意尿样也可以与与Cr比值校正了脱水引起的尿液浓度变化比值校正了脱水引起的尿液浓度变化缺点：女性、老年人缺点：女性、老年人Cr排泄低，结果偏高排泄低，结果偏高UAE检测检测24h尿标本尿标本一夜尿标本（一夜尿标本（12h）优点：排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响优点：排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响K/DOQI，2002MAU的定义？发生机制如何？的定义？发生机制如何？MAU的发生率？如何进行诊断？的发生率？如何进行诊断？MAU人群有哪些潜在危险？发生人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？的危险因素？MAU相关的循证医学证
7、据？相关的循证医学证据？MAU的防治策略？的防治策略？MAU人群有哪些潜在危险性？人群有哪些潜在危险性？心血管疾病心血管疾病总死亡率总死亡率中风中风肾脏疾病进展肾脏疾病进展其它其它危险性危险性MAU在在DM、HT标志全身血管内皮细胞的损伤标志全身血管内皮细胞的损伤HOPE研究研究n=3577MAU发生率：发生率：DM33%非非DM15%MAUvs非非MAU总死亡率总死亡率相对危险度相对危险度2.09（1.84-2.38）主要心血管事件主要心血管事件相对危险度相对危险度1.83倍倍因心衰入院因心衰入院相对危险度相对危险度3.22倍（倍（2.54-4.10）NEJM2000;342(3):145非
8、非DM高血压患者横断面团体研究高血压患者横断面团体研究11,343例，德国例，德国平均年龄平均年龄57y，高血压病史平均，高血压病史平均69月月MAUvs非非MAUp20y MAUMAU和和和和CKDCKD危险性分别危险性分别危险性分别危险性分别5.855.85和和和和3.193.19倍倍倍倍肾脏损害机制：可能肾脏损害机制：可能高胰岛素血症高胰岛素血症肥胖肥胖高血压高血压高瘦素血症高瘦素血症脂代谢紊乱脂代谢紊乱微炎症状态微炎症状态AnnInternMed2004;140(3):167MAU的定义？发生机制如何？的定义？发生机制如何？MAU的发生率？如何进行诊断？的发生率？如何进行诊断？MAU人
9、群有哪些潜在危险？发生人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？的危险因素？MAU相关的循证医学证据？相关的循证医学证据？MAU的防治策略？的防治策略？循循证证医医学学ARB研究人群研究人群例数例数发表杂志发表杂志/时间时间MARVAL缬沙坦缬沙坦2型型DM/MAU332Circulation2002IRMA2伊贝沙坦伊贝沙坦 HT/2型型DM/MAU590NEnglJMed2001CALM赖诺普利赖诺普利/坎地沙坦坎地沙坦2型型DM/HT/MAU199JHumanHyper2004ACEICALM赖诺普利赖诺普利/坎地沙坦坎地沙坦2型型DM/HT/MAU199JHumanHyper2004P
10、REVENDIT福辛普利福辛普利MAU854AHA2003MARVAL英国，英国，332名名2型型DM/MAUWheeldonetal.DatapresentedatASH2001MARVAL高血压组血压和高血压组血压和高血压组血压和高血压组血压和AERAERValsartan80mg/dAmlodipine5mg/d*P0.001*020406080100120140160180020406080100120140160180SBP(mmHg)AER( g/min)DBP(mmHg)SBP(mmHg)AER( g/min)DBP(mmHg)BaselineEndofstudyWheeldon
11、etal.DatapresentedatASH2001332名名2型型DM/MAUMARVAL结结论：论：在血压降低相同程度情况下，在血压降低相同程度情况下，Valsartan（缬沙坦）（缬沙坦）比比Amlodipine（氨氯地平）在减少（氨氯地平）在减少2型型DM患者的患者的UAE方面更有效方面更有效主主要要事事件件比比例例P=0.09P=0.004P=0.001进展至进展至DNParving,DatapresentedatASH2001IRMAII多个国家，多个国家，590例例2型型DM/MAU/正常肾功能正常肾功能/HT随访随访2年年9%-6%-46%安慰剂安慰剂厄贝沙坦厄贝沙坦300m
12、g厄贝沙坦厄贝沙坦150mg白蛋白排泄率白蛋白排泄率Parving,DatapresentedatASH2001 IRMAIIn=590，随访，随访2年年多多中心、双盲、前瞻性、随机对照中心、双盲、前瞻性、随机对照199患者患者2型型糖尿病糖尿病/高血压高血压/微量白蛋白尿微量白蛋白尿比较赖诺普利和比较赖诺普利和坎地沙坦的肾脏保护作用坎地沙坦的肾脏保护作用CALM研究研究CALM研究研究170165160155150145140135130100959085807504-4812162024DBPSBP坎地沙坦坎地沙坦赖诺普利赖诺普利联合用药联合用药血压血压(mmHg)时间时间(周周)CALM
13、研究研究坎地沙坦坎地沙坦16mgn=42赖诺普利赖诺普利20mgn=43坎地沙坦坎地沙坦+赖诺普利赖诺普利n=46坎地沙坦坎地沙坦16mgn=49赖诺普利赖诺普利20mgn=46坎地沙坦坎地沙坦+赖诺普利赖诺普利n=490-10-20-30-40-50-60ACR%P=0.04DBPP0.001P55年，年，年，年，2 2型型型型DMDM确诊即应检测确诊即应检测确诊即应检测确诊即应检测UAEUAE之后仍需之后仍需每年每年每年每年复查，以早期发现复查，以早期发现DN发现发现MAU，应进行积极干预，应进行积极干预早发现、早干预早发现、早干预MAU的防治策略的防治策略控制体重控制体重限制蛋白质摄入限
14、制蛋白质摄入控制血压、血糖、血脂控制血压、血糖、血脂ACEI/ARB阿司匹林阿司匹林其他其他限制蛋白饮食限制蛋白饮食DM出现肾损伤，蛋白摄入即应出现肾损伤，蛋白摄入即应0.8g/kg/d戒烟戒烟血糖和血压控制是血糖和血压控制是DN防治的基础治疗措施防治的基础治疗措施 HbA1cHbA1c目标：目标：目标：目标： 7%7% 降压靶目标：降压靶目标：降压靶目标：降压靶目标：130/80mmHg130/80mmHg注意夜间注意夜间注意夜间注意夜间/ /白天血压比！白天血压比！白天血压比！白天血压比！降脂治疗降脂治疗MAU的防治策略的防治策略ADA，2004夜间高血压的监测与治疗夜间高血压的监测与治疗
15、夜间夜间BP及及BP节律紊乱是节律紊乱是MAU的重要危险因素的重要危险因素BP正常的正常的DM患者，应进行动态血压评估，早期发现患者，应进行动态血压评估，早期发现夜间高血压及血压节律紊乱夜间高血压及血压节律紊乱血压控制情况的评估应包括动态血压血压控制情况的评估应包括动态血压夜间高血压患者，通过夜间给药更好控制血压夜间高血压患者，通过夜间给药更好控制血压ACEI、ARB是目前唯一有大量是目前唯一有大量循证医学证实的循证医学证实的DN防治的有效干预措施！防治的有效干预措施！CKD患者高血压治疗策略患者高血压治疗策略推荐所有推荐所有CKDCKD患者改进生活方式控制患者改进生活方式控制BPBP、减低心
16、血管事件减低心血管事件发生发生对对DNDN和伴蛋白尿的非和伴蛋白尿的非DNDN患者，患者，ACEI/ARBACEI/ARB为首选药物为首选药物加用其他药物来降低心血管事件发生率和控制加用其他药物来降低心血管事件发生率和控制BPBP需遵循需遵循JNC VIIJNC VII指南指南CKDCKD患者药物治疗并发症较普通人群高，应加强监测患者药物治疗并发症较普通人群高，应加强监测除血压外，还应监测尿蛋白来评估降压药的疗效除血压外，还应监测尿蛋白来评估降压药的疗效NKF K/DOQIK/DOQI ，2004ACEI和和ARB的应用的应用ACEIACEI和和ARBARB可安全地应用于大多数可安全地应用于大
17、多数CKDCKD患者患者 两者在降压两者在降压/蛋白尿蛋白尿/ /延缓肾功能衰竭方面疗效相当延缓肾功能衰竭方面疗效相当 中至大剂量使用或两者联用肾脏保护作用中至大剂量使用或两者联用肾脏保护作用主要副作用为低血压、主要副作用为低血压、GFRGFR及高血钾及高血钾GFRGFR患者应加强监测并进行评估患者应加强监测并进行评估 监测频率取决于患者基础状况及随访情况监测频率取决于患者基础状况及随访情况NKF K/DOQIK/DOQI ，2004降低系统高血压降低系统高血压 降低球内高压（间接作用）降低球内高压（间接作用）扩张出球小动脉扩张入球小动脉扩张出球小动脉扩张入球小动脉 降低球内高压（直接作用）降
18、低球内高压（直接作用） 肾保护机制肾保护机制1.1. 有效降低肾小球内高压有效降低肾小球内高压A改变肾小球滤过膜孔径屏障改变肾小球滤过膜孔径屏障增加大孔物质通透性增加大孔物质通透性ACEI阻断阻断A生成生成减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过肾保护机制肾保护机制2. 2. 改善肾小球滤过膜选择通透性改善肾小球滤过膜选择通透性A刺激肾小球细胞刺激肾小球细胞ECM产生产生A刺激刺激PAI生成生成纤溶酶及基质金属蛋白酶纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）ECM降解降解ACEI阻断阻断A生成，减少生成，减少ECM肾保护机制肾保护机制3. 3. 减少肾小球内细胞外基质减少肾小球内细胞
19、外基质(ECM(ECM）蓄积）蓄积阻滞阻滞ACE途径，抑制途径，抑制Ang作用作用抑制所有抑制所有AT1、AT2受体效应受体效应长期应用有长期应用有ACE-escape现象现象ACEIARB完全阻断完全阻断AngII与与AT1受体结合的效应受体结合的效应增强增强AT2受体结合后效应受体结合后效应激肽释放酶活性激肽释放酶活性，缓激肽，缓激肽ACEI + ARB ACEI + ARB 联合应用联合应用RAS非经典途径产生大量非经典途径产生大量Ang长期长期ACEI治疗发生治疗发生“ACE-escape”现象现象AngII及醛固酮水平恢复到治疗前水平及醛固酮水平恢复到治疗前水平肾脏局部肾脏局部RAS
20、阻断比系统阻断比系统RAS阻断更重要阻断更重要更完全阻断更完全阻断RAS途径途径理论上理论上ACEI与与ARB对对RAS和缓激肽系统有协和缓激肽系统有协同作用同作用循证医学已证实循证医学已证实ACEI与与ARB联合治疗肾脏病联合治疗肾脏病的有益结果的有益结果ACEIACEI及及AT1RAAT1RA与蛋白结合率与蛋白结合率巯基类巯基类 培垛普利培垛普利 20% 卡托普利卡托普利 30% 西垃普利西垃普利 24%羧基类羧基类 贝那普利贝那普利 97% 依那普利依那普利 50% 次膦酸基类次膦酸基类 雷米普利雷米普利 60% 福辛普利福辛普利 95% 氯沙坦及氯沙坦及 缬沙坦缬沙坦 94-97E-3
21、17499% 伊贝沙坦伊贝沙坦 90%ACEI/ARB使用注意事项使用注意事项ACEI副作用副作用咳嗽咳嗽GFR下降下降血钾升高血钾升高其它其它过敏反应（神经血管性水肿、皮疹）过敏反应（神经血管性水肿、皮疹）血象异常（白细胞减少等）血象异常（白细胞减少等）脱水患者禁用脱水患者禁用孕妇禁用孕妇禁用与促红细胞生成素合用，可影响其疗效与促红细胞生成素合用，可影响其疗效与与NSAIDs合用时，可影响合用时，可影响ACEI降压疗效，降压疗效，并致并致SCr异常升高异常升高使用中注意测量立卧位血压使用中注意测量立卧位血压ACEI注意事项注意事项透析病人透析病人ARB/ACEIARB/ACEI选择选择蛋白结
22、合率高的药物不易被血透清除，无需调整剂量蛋白结合率高的药物不易被血透清除，无需调整剂量福辛普利福辛普利（95%）、）、贝那普利贝那普利（97%）氯沙坦（氯沙坦（99%)、伊、伊贝沙坦（贝沙坦（90%）、缬沙坦）、缬沙坦（94-97%）蛋白结合率低的药物透中蛋白结合率低的药物透中/透后可能发生血压波动透后可能发生血压波动卡托普利（卡托普利（30%）、依那普利（）、依那普利（50%）、西拉普利）、西拉普利（24%）大剂量大剂量ACEI可影响可影响EPO疗效疗效ACEI/ARB使用后使用后GFR急剧下降急剧下降时需考虑的可能原因时需考虑的可能原因 药物性损害：药物性损害： 血液动力学效应（血液动力学
23、效应（ACEIACEI，ARBARB等）等） 过敏反应过敏反应 肾毒性作用肾毒性作用 快速进展的肾脏病：快速进展的肾脏病： 肾小球肾炎肾小球肾炎 系统性血管炎系统性血管炎 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 肾灌注减少（肾前性）：肾灌注减少（肾前性）： 低血压低血压 细胞外液减少细胞外液减少 心衰心衰 肝脏疾病肝脏疾病泌尿道梗阻：泌尿道梗阻： 尿路结石尿路结石 盆腔肿瘤盆腔肿瘤 前列腺增生前列腺增生 后腹膜纤维化后腹膜纤维化 肾动脉疾病肾动脉疾病 高血压危象高血压危象 K/DOQI，2004ACEI/ARB的使用的使用除降压外，更重要是除降压外，更重要是肾脏保护作用肾脏保护作用ACEI/ARB单药翻倍或
24、两者联用的肾保护作用单药翻倍或两者联用的肾保护作用得到循证医学证实得到循证医学证实使用中注意监测肾功能及血钾水平使用中注意监测肾功能及血钾水平BP下降不宜过快，尤其对于下降不宜过快，尤其对于DM患者患者使用后注意测立卧位使用后注意测立卧位BPK/DOQI，2004MAU的进展及预后的进展及预后DM出现出现MAU后转归的报道后转归的报道 6-146-14年内年内年内年内6085%6085%发展至临床蛋白尿发展至临床蛋白尿发展至临床蛋白尿发展至临床蛋白尿 （回顾性研究）（回顾性研究）（回顾性研究）（回顾性研究） 1010年年年年30-45%30-45%进展至临床蛋白尿，更有进展至临床蛋白尿，更有进
25、展至临床蛋白尿，更有进展至临床蛋白尿，更有30%30%可消退可消退可消退可消退对对MAU的早期筛查、危险因素的认识及干预措的早期筛查、危险因素的认识及干预措施的加强对改善预后可能发挥作用施的加强对改善预后可能发挥作用Actaendocronol,1982;100:555DiabetesCare,2001,24:1972小小 结结MAUMAU反映肾小球损害，反映肾小球损害，反映肾小球损害，反映肾小球损害，也是全身血管内皮受损的标志也是全身血管内皮受损的标志也是全身血管内皮受损的标志也是全身血管内皮受损的标志MAUMAU往往缺乏临床症状，需筛查发现往往缺乏临床症状，需筛查发现往往缺乏临床症状，需筛
26、查发现往往缺乏临床症状，需筛查发现对对对对CKDCKD高危人群，尤其高危人群，尤其高危人群，尤其高危人群，尤其DMDM、HTHT应重视应重视应重视应重视MAUMAU的早期筛查的早期筛查的早期筛查的早期筛查一旦出现一旦出现一旦出现一旦出现MAUMAU，应评估其危险因素并进行积极干预，以，应评估其危险因素并进行积极干预，以，应评估其危险因素并进行积极干预，以，应评估其危险因素并进行积极干预，以降低降低降低降低DNDN临床蛋白尿发生和心血管疾病相关死亡率临床蛋白尿发生和心血管疾病相关死亡率临床蛋白尿发生和心血管疾病相关死亡率临床蛋白尿发生和心血管疾病相关死亡率若能够早期发现、及时干预，若能够早期发现
27、、及时干预，若能够早期发现、及时干预，若能够早期发现、及时干预，MAUMAU并非不可逆并非不可逆并非不可逆并非不可逆反映早期慢性肾功能损伤指标：反映早期慢性肾功能损伤指标：缺乏理想的指标缺乏理想的指标肾功能指标：肾功能指标：经典、常用：同位素经典、常用：同位素GFR、Scr、Ccr公式计算公式计算Ccr：Cockcroft-Gault公式公式MDRD公式公式新建指标：新建指标：Iohexol-GFR、血、血CystatinC浓度测定浓度测定各种指标的敏感性、特异性有待于进一步比较确定各种指标的敏感性、特异性有待于进一步比较确定各种指标的敏感性、特异性有待于进一步比较确定各种指标的敏感性、特异性
28、有待于进一步比较确定肾小球滤过率（GFR）同位素法同位素法检测检测GFR的金标准的金标准放射性污染、价格、设备等因素限制了临床应用放射性污染、价格、设备等因素限制了临床应用血清肌酐（血清肌酐（Scr）受多因素决定及影响受多因素决定及影响单纯单纯Scr指标不能用来评价肾功能指标不能用来评价肾功能(K/DOQI)内生肌酐清除率（内生肌酐清除率（Ccr）Ccr过高估算了过高估算了GFR,随肾功能随肾功能这种偏差这种偏差需留取需留取24h尿，病人依从性差，样本误差大尿，病人依从性差，样本误差大公式法校正GFR通过建立数学模型，从通过建立数学模型，从Scr推算推算GFR或或CcrMDRD公式公式考虑年龄
29、、性别、种族等因素及部分血清指标考虑年龄、性别、种族等因素及部分血清指标模型建立于肾病患者人群，不一定适用于所有人群模型建立于肾病患者人群，不一定适用于所有人群不同实验室检测指标检测差异影响公式结果不同实验室检测指标检测差异影响公式结果Cockroft-Gault（CG）方程）方程缺点：建立于肾功能正常者，评价缺点：建立于肾功能正常者，评价CRF时可能高估时可能高估MDRD公式GFR（ml/min/1.73m2）=170（Scr）0.999（年龄）年龄）0.176（白蛋白）白蛋白）0.318（0.762女性）女性）（1.180黑人）黑人）CockcroftGault方程方程Ccr（ml/min）=(140-年龄年龄)体重体重（0.85女性）女性）/（72Scr）网上计算网上计算GFR:http:/http:/ /http:/www.kdqi.org/http:/www.kdqi.org/谢谢 谢谢 ！结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！65
