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1、类风湿关节炎诊治进展类风湿关节炎诊治进展王春王春主要内容主要内容n n1.概述n n2.RA的病因、发病机制及新发现n n3.RA的临床表现及各项检查n n4.诊断标准n n5.鉴别诊断n n6.治疗及指南更新概概 述述1.1.1.1. RARARARA是一种以对称性、侵蚀性滑膜炎为特征的系统性炎症是一种以对称性、侵蚀性滑膜炎为特征的系统性炎症是一种以对称性、侵蚀性滑膜炎为特征的系统性炎症是一种以对称性、侵蚀性滑膜炎为特征的系统性炎症性自身免疫性疾病。呈慢性进展性，滑膜炎症可导致软骨性自身免疫性疾病。呈慢性进展性，滑膜炎症可导致软骨性自身免疫性疾病。呈慢性进展性，滑膜炎症可导致软骨性自身免疫性
2、疾病。呈慢性进展性，滑膜炎症可导致软骨破坏和骨质侵蚀，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧破坏和骨质侵蚀，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧破坏和骨质侵蚀，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧破坏和骨质侵蚀，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失。失。失。失。2.2.2.2.患病率为患病率为患病率为患病率为0.8%0.8%0.8%0.8%，女性约为男性的，女性约为男性的，女性约为男性的，女性约为男性的3 3 3 3倍，患病率随年龄增长倍，患病率随年龄增长倍，患病率随年龄增长倍，患病率随年龄增长而增加。而增加。而增加。而增加。3.3.3.3.家系研究表明家系研究表明家系研究表明家系研究表明RARARA
3、RA具有遗传易感性。具有遗传易感性。具有遗传易感性。具有遗传易感性。HLA-DR4HLA-DR4HLA-DR4HLA-DR4是是是是RARARARA的主要遗的主要遗的主要遗的主要遗传风险因素。传风险因素。传风险因素。传风险因素。RARA的发病与哪些发病因素有关的发病与哪些发病因素有关气候和城市化对RA的发病率和疾病严重程度有很大影响。还有吸烟。包括HLA基因、T细胞表面受体表达的基因、免疫球蛋白基因、细胞因子（如TNF）主要发病机制，RA是免疫介导的炎症反应。遗传因素感染因素环境因素免疫因素u一项关于吸烟对RA的影响的研究表明： 吸烟合并类风湿关节炎患者抗CCP抗体及RF的阳性率高于不吸烟合并
4、类风湿关节炎患者,且与吸烟量呈正相关。 吸烟的类风湿关节炎患者较不吸烟的类风湿关节炎患者关节肿胀数、压痛数、畸形数、DAS28评分、疾病总体评分(VAS)及急性时相反应物(ESR/CRP)均高于对照组。u新近研究发现： 患者家族聚集性不受性别的影响，吸烟及超重与关节炎的发生显著相关,对有吸烟史并且超重的人随访到27个月时,关节炎的风险由28%增加至60%。中等量饮酒可减低RA的患病风险，但在男性患者中,未发现饮酒与疾病活动性的相关性。发病机制发病机制1.1.发病机制示意图：发病机制示意图： T细胞活化细胞活化2、细胞因子滑膜中T细胞（CD4T细胞）活化和巨噬细胞活化（B细胞、树突细胞、血管内皮
5、细胞均可作为APC），可产生大量细胞因子，参于炎症反应。如：TNF-：促使滑膜处于慢性炎症状态，破坏关节软骨和骨，造成关节畸形。IL-1、IL-6：引起全身症状，如低热、乏力，也是造成CRP和ESR升高的主要因素。 3、细胞凋亡滑膜细胞不能正常凋亡，使滑膜炎症持续存在。病病 理理1、滑膜炎：基本病理改变（1 1）急性期）急性期: :渗出性和细胞侵润性，间质有水渗出性和细胞侵润性，间质有水肿和中性粒侵润；肿和中性粒侵润；（2 2）慢性期：滑膜肥厚，形成许多绒毛样突）慢性期：滑膜肥厚，形成许多绒毛样突起。绒毛又称血管翳有很强的破坏性，是造成关起。绒毛又称血管翳有很强的破坏性，是造成关节破坏的病理基
6、础。它伸向关节腔或侵入到软骨节破坏的病理基础。它伸向关节腔或侵入到软骨和软骨下的骨质和软骨下的骨质。2、血管炎：可发生在关节外的任何组织。它可发生在关节外的任何组织。它累及中、小动脉和（或）静脉，管壁炎症和内累及中、小动脉和（或）静脉，管壁炎症和内膜增生可导致管腔的狭窄或堵塞。膜增生可导致管腔的狭窄或堵塞。病病 理理n n3、类风湿结节n n是血管炎的一种表现，结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，外被以肉芽组织。肉芽组织间含有大量的淋巴细胞和浆细胞。临床表现临床表现 前驱症状: 乏力、全身不适、低热、体重下降、食欲下降、 偶有肌肉酸痛 起病缓慢、隐匿，少数急剧；呈慢性病程、反复发
7、作 关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎关节表现关节表现 1、晨僵常长达常长达 1h 1h 以上以上。2、肿胀、疼痛与压痛对称性、持续性，常对称性、持续性，常见腕、掌指关节、近端指间关节、足趾、踝、膝、肘、见腕、掌指关节、近端指间关节、足趾、踝、膝、肘、肩等关节肩等关节3、关节畸形最常见腕和肘关节强直、掌指关最常见腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈呈“ “天鹅颈天鹅颈” ” 样及钮孔花样及钮孔花样样表现。表现。 4、特殊关节受累：颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节也可受累，并伴活动受限节也可受累，并伴活动受限
8、; ; 髋关节受累少见。髋关节受累少见。 5、关节功能障碍重症患者重症患者关节关节呈纤维性或骨性强直，呈纤维性或骨性强直，并因关节周围肌肉萎缩、痉挛失去并因关节周围肌肉萎缩、痉挛失去关节功能关节功能，致使生活，致使生活不能理不能理关节功能状态分级关节功能状态分级n n级：能照常进行日常生活和各项工作n n级：可进行一般的日常活动和某种职业工作，但参与其他项目活动受限n n级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业工作或其他项目活动受限n n级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限关节外表现关节外表现1. 类风湿结节 提示RA病情活动2. 类风湿血管炎可出现在任何系统。3. 肺损害 肺间质病变30
9、% 肺结节样改变 胸膜炎关节外表现关节外表现4.心脏损害心包炎5.胃肠道表现上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤6.肾损害很少累及肾。7.神经病变脊髓受压（由颈椎骨突关节）、腕管综合征（正中神经在腕关节处受压引起）、多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起关节外表现关节外表现8.血液系统病变贫血、白细胞减少、血小板增多或减少9.Fetly综合征（Fetly syndrome）RA伴有脾大、中性粒细胞减少等10.干燥综合征（Sjgrens syndrome, SS）约30%40%RA患者有继发性SS，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征。实验室检查及其他检查实验室检查及其他检查n n血常规 ：活
10、动期轻至中度贫血。n nESR 、CRP：观察疾病活动性和严重性的指标。活动期血沉增快、CRP升高，缓解后下降。n n血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA 可升高，血清补体水平多数正常或轻度升高自身抗体检查自身抗体检查1.RF1.RF 活动期阳性率达活动期阳性率达70%70%数量数量( (滴度滴度) )与与RARA活动性活动性和严重性成正比。和严重性成正比。RFRF阳性也可见于多种结阳性也可见于多种结缔组织病等缔组织病等2. 2.抗抗角蛋白抗体谱角蛋白抗体谱（1 1）抗核周因子）抗核周因子（APFAPF）抗体）抗体（2 2）抗角蛋白抗体）抗角蛋白抗体（AKAAKA）（3 3）抗聚角蛋白微丝蛋）
11、抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（白抗体（AFAAFA）（4 4）抗环瓜氨酸肽抗体）抗环瓜氨酸肽抗体（抗（抗CCPCCP） RF相关的自身抗体相关的自身抗体n n名称阳性率（%）特异性（%）n nRF 6070 86n n AKA 4473 90 n n APF 4866 92n n AFA 4769 93n n anti-CCP 4782 96其他免疫学检查其他免疫学检查免疫复合物(IC) 70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性的RA患者补体(complement, C) 急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症影像学检查影像学检查关节X线检查 关节病变的
12、分期 I I 期期 关节端的骨质疏松；关节端的骨质疏松； II II期期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄； 期期 关节面出现虫凿样破坏性改变；关节面出现虫凿样破坏性改变； 期期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直直CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变ECT：可显示全身骨骼及关节情况诊断标准诊断标准临床表现X线改变自身抗体2010 年 ACR/EULAR关于RA的诊断( 分类) 标准。项目 分值( 1) 关节受累( 0 5)1 个大关节 02 10 小关节 11 3 个小关节( 伴或
13、不伴大关节受累) 24 10 个小关节( 伴或不伴大关节受累) 3 10 个关节( 至少一个小关节受累) 5( 2) 血清学( 确诊至少需要一条，0 3) F 和 ACPA 均为阴性 0F 和/或 ACPA 低滴度阳性 2F 和/或 ACPA 高滴度阳性 3( 3) 急性时相反应物( 确诊至少需要一条，0 1) CP 和 ES 均正常 0CP 和 ES 异常 1( 4) 症状持续时间( 0 1) 6 周 06 周 1l适用人群: 至少有一关节明确表现为滑膜炎( 肿胀) ，滑膜炎无法用其他疾病解释;l 6 分可诊断为 A。u 活动性判断 疲劳的严重性、晨僵持续的时间、关节疼痛和肿胀的程度、关节压
14、痛和肿胀的数目、关节功能受限程度，以及急性炎症指标( 如 ES、CP 和血小板) 等。u缓解标准 晨僵时间低于 15min; 无疲劳感; 无关节痛; 活动时无关节痛或关节无压痛; 无关节或腱鞘肿胀; ES( 魏氏法) 女性 30mm/1h，男性20 mm /1h。符合 5 条或 5 条以上并至少连续 2 个月者考虑为临床缓解; 有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期无原因的体重下降或发热，则不能认为缓解。鉴别诊断鉴别诊断强直性脊柱炎强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis(ankylosing spondylitis，AS)AS) 主要侵犯脊柱但周围关节也可受累。主要侵犯
15、脊柱但周围关节也可受累。男性多见；男性多见；主要侵犯主要侵犯骶髂关节及脊柱；骶髂关节及脊柱；与遗传基因与遗传基因HLA-B27HLA-B27有关；有关；90%90%95% 95% 的患者的患者RFRF为阴性。为阴性。银屑病关节炎银屑病关节炎(psoriatic arthritis(psoriatic arthritis，PA) PA) 银屑病关节炎以手指或足趾远端关节受累为主，也可出银屑病关节炎以手指或足趾远端关节受累为主，也可出现关节畸形，但现关节畸形，但 F F 阴性，且伴有银屑病的皮肤或指甲病变。阴性，且伴有银屑病的皮肤或指甲病变。骨关节炎骨关节炎(osteoarthritis(oste
16、oarthritis，OA)OA) 为退行性关节病，本病特点：为退行性关节病，本病特点：发病年龄多在发病年龄多在5050岁以上；岁以上；累累及膝、髋等大的负重关节；及膝、髋等大的负重关节；关节疼痛活动后加重，经休息后明显关节疼痛活动后加重，经休息后明显减轻；减轻；血沉正常，血沉正常，RFRF阴性；阴性；X X线显示关节边缘呈唇样增生或骨疣线显示关节边缘呈唇样增生或骨疣形成，关节周围骨钙沉积。形成，关节周围骨钙沉积。痛风痛风(gout)(gout)结缔组织病所致的关节炎结缔组织病所致的关节炎, ,如如SSSS、系统性红斑狼疮（、系统性红斑狼疮（SLESLE）其他病因的关节炎其他病因的关节炎: :
17、风湿性关节炎，反应性关节炎等风湿性关节炎，反应性关节炎等治疗治疗n n目的目的n n减轻关节肿痛和关节外的症状减轻关节肿痛和关节外的症状n n控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏，控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏，n n保持受累关节的功能保持受累关节的功能n n促进已破坏的关节骨的修复促进已破坏的关节骨的修复n n措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要中以药物治疗最为重要n n早期诊断、早期治疗是早期诊断、早期治疗是RARA治疗的关键治疗的关键药物治疗药物治疗n n( (一一) ) 非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NS
18、AIDs ) (NSAIDs ) n n通过抑制环氧酶通过抑制环氧酶(COX)(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。炎止痛作用。COXCOX有两种同功酶有两种同功酶 (COX-1(COX-1，COX-2)COX-2)n n 不良反应：不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等。减少、凝血障碍、肝肾损害等。n n 注意事项：注意事项：剂量个体化，剂量个体化， 只有在一种只有在一种NSAIDsNSAIDs足量足量使用使用1212周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两周后无效才更改为另一种，
19、不宜同时服用两种种NSAIDsNSAIDs。老年人宜选择半衰期短的。老年人宜选择半衰期短的NSAIDsNSAIDs，对有，对有溃疡病史的老年人，宜服用选择性溃疡病史的老年人，宜服用选择性 COX-2 COX-2 抑制剂以减抑制剂以减少胃肠道的不良反应。少胃肠道的不良反应。NSAIDs NSAIDs 虽能减轻虽能减轻 A A 的症状，的症状，不能改变病程和预防关节破坏，故不要单用、长期用不能改变病程和预防关节破坏，故不要单用、长期用 NSAIDs NSAIDs 治疗治疗 A A，最佳选择是与，最佳选择是与 DMADMADs Ds 联合应用。联合应用。（二）（二）DMARDS 有有有有减减减减轻轻
20、轻轻或或或或阻阻阻阻止止止止关关关关节节节节破破破破坏坏坏坏的的的的作作作作用用用用，可可可可能能能能保保保保存存存存关关关关节节节节的的的的完完完完整整整整性性性性和和和和功功功功能能能能。临临临临床床床床症症症症状状状状的的的的明明明明显显显显改改改改善善善善大大大大约约约约需需需需1-61-61-61-6个个个个月月月月，故故故故又又又又称称称称慢慢慢慢作作作作用药。用药。用药。用药。 对于任何未经治疗具有持续性滑膜炎和关节破坏的患者应对于任何未经治疗具有持续性滑膜炎和关节破坏的患者应对于任何未经治疗具有持续性滑膜炎和关节破坏的患者应对于任何未经治疗具有持续性滑膜炎和关节破坏的患者应立即
21、开始用立即开始用立即开始用立即开始用DMARDSDMARDSDMARDSDMARDS治疗以阻止或减慢关节进一步的破坏治疗以阻止或减慢关节进一步的破坏治疗以阻止或减慢关节进一步的破坏治疗以阻止或减慢关节进一步的破坏。n n从疗效和费用等考虑，首选甲氨蝶呤（从疗效和费用等考虑，首选甲氨蝶呤（MTXMTX），并将其作），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对为联合治疗的基本药物。如患者对MTXMTX不能耐受，可改来不能耐受，可改来氟米特或其他氟米特或其他DMARDsDMARDs A 常用的 DMADs 药物 起效时间 常用剂量 给药途径 毒性反应 （个月） （mg）甲氨蝶呤 1 2 7.5-15/w
22、 po、im、ivgtt柳氮磺吡啶 1 2 1000每日 2-3 次 po来氟米特 1 2 10 20 每日 1 次 po 羟氯喹 2 4 200 每日 1 2 次 po硫唑嘌呤 2 3 50 150 每日 1 次 po注意事项注意事项注意事项注意事项* *每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周采用每周 1 1 次给药。常见的不良反应有恶心、口炎、次给药。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。故服药期间，应定期查血常规和肝功和肺间质变。故服药期间，
23、应定期查血常规和肝功能。能。* *一般服用一般服用 4848周后起效。从小剂量逐渐加量有助于周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法减少不良反应，使用方法: :每日每日250 250 500mg 500mg 开始，开始，之后每向增加之后每向增加500mg500mg，直至每日，直至每日2.0g2.0g，如疗效不明，如疗效不明显可增至每日显可增至每日 3.0g3.0g，如，如 4 4 个月内无明显疗效应改变个月内无明显疗效应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高化不良、腹痛、腹泻、皮疹、
24、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能能. .* *主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等，由于来氟米特皮疹、脱发和一过性白细胞下降等，由于来氟米特和和 MTX MTX 两种药是通过不同环节抑制细胞增生，故二两种药是通过不同环节抑制细胞增生，故二者合用有协同作用。服药期间应定期查血常规和肝者合用有协同作用。服药期间应定期查血常规和肝功能。功能。甲氨蝶呤甲氨蝶呤
25、柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶来氟米特来氟米特起效慢，服用后起效慢，服用后 34 34 月疗效达高峰，有蓄积月疗效达高峰，有蓄积作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明，服药半年左右应查起视网膜变性而致失明，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药前后应眼底。另外，为防止心肌损害，用药前后应查心电图，有窦房结功能不全，心率缓慢，查心电图，有窦房结功能不全，心率缓慢，传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头疼、皮疹、瘙痒和耳鸣等。应有头晕、头疼、皮疹、瘙痒和耳鸣等。一般一般 100mg/d100
26、mg/d，维持量为，维持量为 50mg/d50mg/d。不良反。不良反应应有脱发、皮疹、骨髓抑制有脱发、皮疹、骨髓抑制( ( 包括血小板减少、包括血小板减少、贫血贫血) ) ，胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损，胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损害，胰腺炎，对精子、卵子有一定损伤，出害，胰腺炎，对精子、卵子有一定损伤，出现致畸，长期应用致癌。服药期间应定期查现致畸，长期应用致癌。服药期间应定期查血常规和肝功能等。血常规和肝功能等。 与其他免疫制剂相比，与其他免疫制剂相比，Cs Cs 的主要优点为的主要优点为无骨髓抑制作用，用于重症无骨髓抑制作用，用于重症 RARA。常用剂量。常用剂量 3 3 5mg/
27、kg5mg/kg，维持量是，维持量是 2 2 3mg/kg3mg/kg。主要。主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤以及胃肠道反应、齿龈害、继发感染、肿瘤以及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。增生、多毛等。羟氯喹羟氯喹硫唑嘌呤硫唑嘌呤环孢素环孢素SAARD联合用药联合用药n n有建议不仅要早而且要联合用药。理由是有建议不仅要早而且要联合用药。理由是关节软骨破坏在最初关节软骨破坏在最初2 2年最明显。联合用药可年最明显。联合用药可根据药物毒性、作用机制及药代动力学特点，根据药物毒性、作用机制及药代动力学特点，以求得最佳协同作用。以求得最佳协
28、同作用。n n SAARD SAARD联合应用的优点：联合应用的优点：1.1.因可能产生的协因可能产生的协同作用，可使所用的药物剂量减少，药物毒性同作用，可使所用的药物剂量减少，药物毒性也降低。也降低。2.2.一个药可减少另一个药的毒性，如一个药可减少另一个药的毒性，如羟氯喹可减少甲氨蝶呤的肝脏损害作用。羟氯喹可减少甲氨蝶呤的肝脏损害作用。糖皮质激素糖皮质激素(glucocorticoid,GC）其剂量依病情严重程度而调整。小剂量糖其剂量依病情严重程度而调整。小剂量糖皮质激素可缓解多数患者的症状，并作为皮质激素可缓解多数患者的症状，并作为 DMADMADs Ds 起效前的起效前的“ “ 桥梁桥
29、梁” ” 作用或作用或 NSAIDs NSAIDs 疗效不满疗效不满意时的短期措施。用激素时应同时服用意时的短期措施。用激素时应同时服用 DMADMADsDs。激素治疗激素治疗 A A 的原则是的原则是: : 不需用大剂量时则不需用大剂量时则用小剂量用小剂量; ; 能短期使用者，不长期使用能短期使用者，不长期使用; ; 并在治疗并在治疗过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质松。过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质松。定期复查骨密度。定期复查骨密度。植物药植物药1、雷公藤雷公藤多甙10mg20mg, tid, 饭后服不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺总甙白勺总甙6
30、00mg，bid-tid 不良反应：大便次数增多，轻度纳差等生物制剂生物制剂大量的动物实验和临床试验资料都显示大量的动物实验和临床试验资料都显示生物制剂可以很好地控制生物制剂可以很好地控制 A A 和其他自身免疫和其他自身免疫病的症状，有改善病情的功效。病的症状，有改善病情的功效。特点是选择性地针对免疫反应中的某一致特点是选择性地针对免疫反应中的某一致病因素进行靶向治疗，而不产生全身性的免疫病因素进行靶向治疗，而不产生全身性的免疫抑制作用。目前已上市或尚在研制中的生物制抑制作用。目前已上市或尚在研制中的生物制剂主要有以下几类剂主要有以下几类: : 针对炎症细胞招募过程针对炎症细胞招募过程的生物
31、制剂的生物制剂; ; 针对针对 T T 细胞功能的生物制剂细胞功能的生物制剂; ; 针对细胞因子的生物制剂针对细胞因子的生物制剂; ; 针对滑膜细胞针对滑膜细胞增殖和功能的生物制剂增殖和功能的生物制剂。抗肿瘤坏死因子抗肿瘤坏死因子（anti-anti-TNFTNF） 目目目目前前前前所所所所研研研研究究究究的的的的临临临临床床床床最最最最有有有有效效效效的的的的抗抗抗抗细细细细胞胞胞胞因因因因子子子子制制制制剂剂剂剂为为为为TNFTNFTNFTNF的的的的拮拮拮拮抗剂。抗剂。抗剂。抗剂。 在在在在美美美美国国国国可可可可用用用用的的的的有有有有etanercept,etanercept,eta
32、nercept,etanercept,一一一一种种种种重重重重组组组组的的的的可可可可溶溶溶溶性性性性TNF-FcTNF-FcTNF-FcTNF-Fc融融融融合合合合蛋蛋蛋蛋白白白白；infliximab,infliximab,infliximab,infliximab,一一一一种种种种嵌嵌嵌嵌合合合合（鼠鼠鼠鼠- - - -人人人人）的的的的抗抗抗抗TNFTNFTNFTNF单单单单克克克克隆隆隆隆抗体。抗体。抗体。抗体。 etanerceptetanerceptetanerceptetanercept和和和和infliximabinfliximabinfliximabinfliximab可可
33、可可迅迅迅迅速速速速改改改改善善善善RARARARA患患患患者者者者的的的的症症症症状状状状和和和和体体体体征征征征。早早早早期期期期的的的的RARARARA及及及及以以以以前前前前对对对对DMARDSDMARDSDMARDSDMARDS无无无无效效效效的的的的患患患患者者者者用用用用etanerceptetanerceptetanerceptetanercept病病病病情情情情均均均均得得得得到到到到了了了了改改改改善善善善；已已已已用用用用了了了了足足足足量量量量的的的的MTXMTXMTXMTX但但但但仍仍仍仍进进进进行行行行性性性性活活活活动动动动的的的的患患患患者者者者联联联联合合合合
34、使使使使用用用用etanerceptetanerceptetanerceptetanercept和和和和infliximabinfliximabinfliximabinfliximab均均均均有有有有收收收收益益益益；与与与与单单单单用用用用MTXMTXMTXMTX相相相相比比比比，治治治治疗疗疗疗1 1 1 1年年年年后后后后，用用用用etanercept etanercept etanercept etanercept 或或或或infliximabinfliximabinfliximabinfliximab加加加加MTXMTXMTXMTX组组组组X X X X线线线线的进展要慢。的进展要慢
35、。的进展要慢。的进展要慢。 infliximabinfliximabinfliximabinfliximab目前仅推荐与目前仅推荐与目前仅推荐与目前仅推荐与MTXMTXMTXMTX合用。合用。合用。合用。抗肿瘤坏死因子抗肿瘤坏死因子（anti-anti-TNFTNF）副作用副作用副作用副作用： 随机研究并未显示严重的副作用。随机研究并未显示严重的副作用。随机研究并未显示严重的副作用。随机研究并未显示严重的副作用。 但但但但有有有有用用用用etanercept etanercept etanercept etanercept 或或或或infliximabinfliximabinfliximabi
36、nfliximab治治治治疗疗疗疗的的的的患患患患者者者者因因因因严严严严重重重重感感感感染染染染而而而而住住住住院院院院或或或或死死死死亡亡亡亡的的的的情情情情况况况况，在在在在死死死死亡亡亡亡病病病病例例例例中中中中有有有有许许许许多多多多有有有有慢慢慢慢性性性性的的的的感感感感染染染染或感染的危险因子。或感染的危险因子。或感染的危险因子。或感染的危险因子。 有脓毒症、结核、不典型分支杆菌感染、真菌感染、其他有脓毒症、结核、不典型分支杆菌感染、真菌感染、其他有脓毒症、结核、不典型分支杆菌感染、真菌感染、其他有脓毒症、结核、不典型分支杆菌感染、真菌感染、其他机会性感染、脱髓鞘病和再障性贫血的
37、报告；机会性感染、脱髓鞘病和再障性贫血的报告；机会性感染、脱髓鞘病和再障性贫血的报告；机会性感染、脱髓鞘病和再障性贫血的报告； 尚未发现出现肿瘤的机会增加。尚未发现出现肿瘤的机会增加。尚未发现出现肿瘤的机会增加。尚未发现出现肿瘤的机会增加。对对对对于于于于任任任任何何何何对对对对感感感感染染染染易易易易感感感感或或或或有有有有结结结结核核核核病病病病史史史史的的的的患患患患者者者者应应应应小小小小心心心心使使使使用用用用抗抗抗抗TNF-TNF-TNF-TNF-药药药药物物物物；对对对对于于于于有有有有明明明明确确确确慢慢慢慢性性性性感感感感染染染染的的的的患患患患者者者者避避避避免免免免使使使
38、使用用用用；患患患患者者者者出出出出现现现现急性感染要暂时停药。急性感染要暂时停药。急性感染要暂时停药。急性感染要暂时停药。抗肿瘤坏死因子抗肿瘤坏死因子（anti-anti-TNFTNF） 任任任任何何何何对对对对感感感感染染染染易易易易感感感感或或或或有有有有结结结结核核核核病病病病史史史史的的的的患患患患者者者者应应应应小小小小心心心心使使使使用用用用抗抗抗抗TNF-TNF-TNF-TNF-药药药药物物物物；对对对对于于于于有有有有明明明明确确确确慢慢慢慢性性性性感感感感染染染染的的的的患患患患者者者者避避避避免免免免使使使使用用用用；患者出现急性感染要暂时停药。患者出现急性感染要暂时停药
39、。患者出现急性感染要暂时停药。患者出现急性感染要暂时停药。 目目目目前前前前似似似似乎乎乎乎不不不不需需需需对对对对患患患患者者者者进进进进行行行行实实实实验验验验室室室室监监监监测测测测，但但但但要要要要警警警警惕惕惕惕感感感感染染染染的征象。的征象。的征象。的征象。 长期使用的安全性尚不能评价，需胃肠外给药，费用长期使用的安全性尚不能评价，需胃肠外给药，费用长期使用的安全性尚不能评价，需胃肠外给药，费用长期使用的安全性尚不能评价，需胃肠外给药，费用高；并非所有患者都有反应，停药后疾病可能再次复高；并非所有患者都有反应，停药后疾病可能再次复高；并非所有患者都有反应，停药后疾病可能再次复高；并
40、非所有患者都有反应，停药后疾病可能再次复发。发。发。发。 生物制剂应用注意事项生物制剂应用注意事项n n生物制剂的使用能增加肝炎、恶性肿瘤或充血生物制剂的使用能增加肝炎、恶性肿瘤或充血性心力衰竭等的发生率，故对于伴有此类疾病性心力衰竭等的发生率，故对于伴有此类疾病的的 A A 患者使用生物制剂治疗时应密切注意。患者使用生物制剂治疗时应密切注意。n n1.1.对于有乙型肝炎病史且抗乙型肝炎核心抗体对于有乙型肝炎病史且抗乙型肝炎核心抗体阳性的阳性的 A A 患者，不建议使用任何生物制剂。患者，不建议使用任何生物制剂。n n2.2.对于同时患有充血性心力衰竭且心功n n能在级、级或者射血分数50%
41、的A 患者，不建议使用抗TNF 生物制剂治疗。治疗策略治疗策略n n西药治疗西药治疗 A A 的原则是迅速给予的原则是迅速给予NSAIDs NSAIDs 缓解疼痛和炎缓解疼痛和炎症，尽早使用症，尽早使用 DMADMADsDs，以减少或延缓骨破坏。必须指，以减少或延缓骨破坏。必须指出，药物的选择要符合安全、有效、经济和简便原则。出，药物的选择要符合安全、有效、经济和简便原则。n n 推荐首选常用的如推荐首选常用的如 MTxMTx、SASPSASP、羟氯喹、生物制剂。、羟氯喹、生物制剂。视病情可单用也可采用两种或两种以上的视病情可单用也可采用两种或两种以上的 DMADMADs Ds 联合联合治疗治
42、疗。注意事项注意事项必须指出必须指出: : 无论选用哪一种治疗方案，在治疗前无论选用哪一种治疗方案，在治疗前必须照双手必须照双手( ( 包括腕关节片包括腕关节片) X ) X 线片或受累关节的对线片或受累关节的对称性称性 X X 线片，并于治疗后逐年复查线片，并于治疗后逐年复查 X X 线片用以比较线片用以比较疗效。疗效。为避免药物不良反应，用药过程中应严密观察为避免药物不良反应，用药过程中应严密观察血尿常规、肝肾功能并随时调整剂量。血尿常规、肝肾功能并随时调整剂量。评价治疗反应除比较治疗前后的关节压痛、肿评价治疗反应除比较治疗前后的关节压痛、肿胀程度和关节痛数、受累关节放射学改变外，还应胀程
43、度和关节痛数、受累关节放射学改变外，还应包括功能状态的评价，医生和患者对疾病活动性的包括功能状态的评价，医生和患者对疾病活动性的总体评估。总体评估。 外科治疗外科治疗 关节结构破坏导致的难以忍受的疼痛、活动丧失、功关节结构破坏导致的难以忍受的疼痛、活动丧失、功关节结构破坏导致的难以忍受的疼痛、活动丧失、功关节结构破坏导致的难以忍受的疼痛、活动丧失、功能受限能受限能受限能受限 手术方法：腕管松解、滑膜切除、跖骨头切除、全关手术方法：腕管松解、滑膜切除、跖骨头切除、全关手术方法：腕管松解、滑膜切除、跖骨头切除、全关手术方法：腕管松解、滑膜切除、跖骨头切除、全关节置换、关节融合节置换、关节融合节置换、关节融合节置换、关节融合预预 后后多数RA患者病程迁延，头23年的致残率较高持续高滴度RF阳性、ESR增快、关节外表现者提示预后差影响预后的因素 疾病的自然病程规律 治疗的早晚和治疗方案的合理性常见死亡原因 内脏血管炎、感染、淀粉样变性等
