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1、第三节第三节 抗精神失常药抗精神失常药 ( (Drugs for Psychiatric Drugs for Psychiatric Disorders) Disorders) 用于治疗精神分裂症或用于治疗精神分裂症或精神病的药物精神病的药物 ( (Antipsychotic drugs)Antipsychotic drugs) 抗精神病药抗精神病药 又称强安定药，抗精神分又称强安定药，抗精神分裂症药。其病因是脑内多巴胺裂症药。其病因是脑内多巴胺( (dopaminedopamine，DA)DA)神经系统功能亢进，神经系统功能亢进，使脑内使脑内多巴胺过量多巴胺过量所至。所至。作用机制：作用机制
2、： 此类药物的作用机理主要是此类药物的作用机理主要是降低中枢神经多巴胺的活性。降低中枢神经多巴胺的活性。本本类药物属作用强大的多巴胺受体类药物属作用强大的多巴胺受体阻滞剂，对精神活动有选择性抑阻滞剂，对精神活动有选择性抑制制 作用，在不影响病人意识清醒作用，在不影响病人意识清醒的情况下，清除躁狂不安、精神的情况下，清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状。错乱、忧郁、焦虑等症状。药物种类：药物种类：主要有吩噻嗪主要有吩噻嗪硫杂蒽（硫杂蒽（噻吨噻吨）类）类二苯骈二氮卓类等。二苯骈二氮卓类等。以上三类统称为三环类抗精神病药。以上三类统称为三环类抗精神病药。丁酰苯类丁酰苯类吩噻嗪类吩噻嗪类( (ph
3、enothiazinesphenothiazines) ) 在临床应用抗组胺药异丙嗪在临床应用抗组胺药异丙嗪( (非非那根那根) ) 时发现有比较强的抑制中枢的作时发现有比较强的抑制中枢的作用。从而开发了具有相似结构的用。从而开发了具有相似结构的氯丙嗪氯丙嗪，临床治疗发生根本变化。临床治疗发生根本变化。 侧链的延长，安定作用增强。侧链的延长，安定作用增强。2-2-位氯原子的引入，脂溶性增强，透过位氯原子的引入，脂溶性增强，透过血脑屏障作用增强，所以血脑屏障作用增强，所以氯丙嗪氯丙嗪系很强系很强的抗精神病药。的抗精神病药。抗组胺药异丙嗪抗组胺药异丙嗪2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-
4、丙胺 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 ChlorpromazineChlorpromazine HydroehlorideHydroehloride 化学名为化学名为N N，N-N-二甲基二甲基- -2-2-氯氯-10-10H-H-吩噻嗪吩噻嗪-10-10-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐( (N N，N- N- DimethylDimethyl-2-2-chlorochloro-10H-10H-phenothazinephenothazine-10-10-propanaminepropanamine hydrochloride)hydrochloride)，又名冬眠又名冬眠 灵。灵。 具微具微臭，味极苦。有吸湿性
5、；极臭，味极苦。有吸湿性；极 易溶于水，易溶于水，易溶于醇及氯仿，不溶于乙醚及苯。水易溶于醇及氯仿，不溶于乙醚及苯。水溶液显酸性反应，溶液显酸性反应，5 5水溶液的水溶液的pHpH值值 为为4-54-5。 吩噻嗪类以氯丙嗪吩噻嗪类以氯丙嗪( (Chlorpromazine)Chlorpromazine)为代表，有强的为代表，有强的安定作用，主要用于安定作用，主要用于 治疗以兴奋症治疗以兴奋症为主的精神病如精神分裂症和狂躁为主的精神病如精神分裂症和狂躁症，亦症，亦 用于镇吐、强化麻醉及人工用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。副作用较大。冬眠等。副作用较大。AssayAssay: : 具备吩噻嗪母核，
6、易氧化，具备吩噻嗪母核，易氧化，如本品注射剂使用时，在日光下部分如本品注射剂使用时，在日光下部分病人易产生严重的病人易产生严重的光化毒副反应光化毒副反应，为为分解产生的自由基与蛋白质发生过敏分解产生的自由基与蛋白质发生过敏反应反应 ( (P27)P27)，在空气或日光下渐成红在空气或日光下渐成红棕色棕色( (P27) P27) 。 溶液中加入对氢醌、溶液中加入对氢醌、 连二连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C C等抗氧剂，均可阻止变色。等抗氧剂，均可阻止变色。本品与硝酸本品与硝酸显红色显红色， 与与FeCl3FeCl3显显稳定红色，乃是稳定红色，乃是吩噻嗪类的共有吩噻
7、嗪类的共有反应。反应。深红色深红色Metal.Metal.: : 吩噻嗪类药物代谢产物吩噻嗪类药物代谢产物极其复杂。极其复杂。在吩噻嗪构效关系研究在吩噻嗪构效关系研究中发现，中发现，2 2位被吸电子基氯、三氟甲位被吸电子基氯、三氟甲基、乙酰基等取代，其抗精神病活基、乙酰基等取代，其抗精神病活性加强。性加强。 代谢过程主要有代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜硫原子氧化为亚砜苯核羟基化苯核羟基化N N- -去甲基和侧链的氧化去甲基和侧链的氧化。Syn.代代 谢（总结）谢（总结）1 1、5 5位位S S氧化与再氧化氧化与再氧化2 2、1010位位N N脱侧链脱侧链3 3、3 3位氧化位氧化 羟基化羟基化
8、 甲氧基化甲氧基化 磺化磺化4 4、侧链、侧链N N脱甲基（脱甲基（1 1个，两个）个，两个）5 5、侧链、侧链N N羟基化羟基化6 6、侧链脱、侧链脱N N氧化成酸氧化成酸构效关系与结构改造：构效关系与结构改造： 2 2位取代以电负性越强越好位取代以电负性越强越好。其中其中CF3C1COCH3HCF3C1COCH3H。 三氟拉三氟拉嗪嗪( (TrifluoperazineTrifluoperazine) )抗精神病抗精神病活性为氯丙嗪的活性为氯丙嗪的4 4倍，乙酰丙嗪倍，乙酰丙嗪( (Acetyl- Acetyl- promazinepromazine) )的作用弱的作用弱于氯丙嗪，但毒性亦
9、较低。于氯丙嗪，但毒性亦较低。 吩噻嗪环上的氮原子吩噻嗪环上的氮原子(10(10位位) )与与侧链碱性氨基之间的碳链以相隔三侧链碱性氨基之间的碳链以相隔三个碳原子为宜，个碳原子为宜， 延长或缩短碳链都延长或缩短碳链都会影响其生理活性。侧链末端的碱会影响其生理活性。侧链末端的碱氨基可以是叔胺、二甲氨基，氨基可以是叔胺、二甲氨基，侧链侧链上的氮也可以上的氮也可以哌啶基或哌嗪哌啶基或哌嗪环取代，环取代，再引入羟乙基保证合适的油水分配再引入羟乙基保证合适的油水分配系数。如系数。如奋乃静奋乃静( (PerphenazinePerphenazine) )和和氟奋乃静。氟奋乃静。 一些侧链上含有伯醇基的酯类
10、的吩一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效维持时间延长，这是由于噻嗪药物药效维持时间延长，这是由于吸收较慢，使药物在注射部位贮存并缓吸收较慢，使药物在注射部位贮存并缓慢释放，如氟奋乃静庚酸酯慢释放，如氟奋乃静庚酸酯( (Fluphenazine EnanthateFluphenazine Enanthate) )及氟奋乃静及氟奋乃静癸酸酯癸酸酯( (Fluphenazine DecanoateFluphenazine Decanoate) )，前前者注射一次作用可维持者注射一次作用可维持1 1周，后者可维持周，后者可维持作用作用2 23 3周，它们是延长作用时间的前周，它们是延长作用时间的
11、前药（药（P29P29下）。下）。噻吨类噻吨类将将N N1010更改为碳原子，更改为碳原子，再通过双键与侧链再通过双键与侧链相连，而保留相连，而保留5 5位硫原子的一类衍生物称位硫原子的一类衍生物称为噻吨类为噻吨类即即硫杂蒽类硫杂蒽类。代表药物有。代表药物有氯普氯普噻吨噻吨( (泰尔登，泰尔登， ChlorprothixeneChlorprothixene，TardanTardan ) )，对精神分裂症和神经官能症对精神分裂症和神经官能症疗效较好，作用比氯丙嗪强，毒性也较疗效较好，作用比氯丙嗪强，毒性也较小。改变该类药物的侧链及环上取代基小。改变该类药物的侧链及环上取代基对活性的影响与吩噻嗪类
12、相同。对活性的影响与吩噻嗪类相同。 由于由于噻吨类药物的母环与侧链以类药物的母环与侧链以双键相连，因而存在几何异构体。双键相连，因而存在几何异构体。Z Z-form (-form (ciscis-)-)的活性为的活性为E E-form -form ( (transtrans-) -) 的的7 7倍倍( (P30P30) )。 利用生物电子等排原理，以利用生物电子等排原理，以乙撑基置换吩噻嗪分子中硫原子制乙撑基置换吩噻嗪分子中硫原子制得一类新的抗精神失常药，如丙咪得一类新的抗精神失常药，如丙咪嗪嗪( (lmipraminelmipramine) ) ，有较好的抗抑郁有较好的抗抑郁作用，在抗抑郁药
13、中介绍。作用，在抗抑郁药中介绍。二苯骈二氮卓类二苯骈二氮卓类中间环扩环成七元环，且结构改变比中间环扩环成七元环，且结构改变比较大，是一种非典型精神病药较大，是一种非典型精神病药（atypical atypical antipsychoticantipsychotic agents agents）代表药物有代表药物有氯氮平（氯氮平（clozapineclozapine）和和奥奥氮平（氮平（olanzapineolanzapine），锥体外系和迟锥体外系和迟发性运动障碍副作用很轻。发性运动障碍副作用很轻。噻唑 代谢代谢哌嗪环上的哌嗪环上的N N氧化，脱甲基氧化，脱甲基苯环上的氯取代基羟基化和苯环上
14、的氯取代基羟基化和硫醚化。硫醚化。硫醚代谢物导致毒性，杀灭硫醚代谢物导致毒性，杀灭白细胞。白细胞。奥氮平奥氮平为近年上市的新药。为近年上市的新药。以上三类统称为三环类抗以上三类统称为三环类抗精神病药精神病药丁酰苯类及二苯丁基哌啶类丁酰苯类及二苯丁基哌啶类 在研究镇痛药哌替啶的衍生物在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的。时发现的。在研究镇痛药时发现丁在研究镇痛药时发现丁酰苯基哌替啶除具有吗啡样活性外，酰苯基哌替啶除具有吗啡样活性外，还有类似氯丙嗪的作用。经构效关还有类似氯丙嗪的作用。经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类。用的丁酰苯类。氟哌啶醇氟哌啶醇(
15、(HaloperidolHaloperidol是此类中最是此类中最早应用于临床的抗精神失常药。早应用于临床的抗精神失常药。 本品的锥体外系的副作用本品的锥体外系的副作用较强。较强。代谢代谢以氧化性以氧化性N-N-脱烷基脱烷基反应和酮基的还原反应为主。反应和酮基的还原反应为主。 本品的合成是以氟本品的合成是以氟- -gamagama氯氯代丁酰苯为原料，与代丁酰苯为原料，与4-4-（4-4-氯苯氯苯基）基）-4-4-哌啶醇在哌啶醇在KIKI存在下热缩存在下热缩合而成。合而成。在在合成中的主要杂质合成中的主要杂质是产物又与一是产物又与一个个4-4-（4-4-氯苯基）氯苯基）-4-4-哌啶醇脱哌啶醇脱
16、HFHF的缩合产物。的缩合产物。SAR (P32)SAR (P32): : 丁酰苯类与吩噻嗪类的基丁酰苯类与吩噻嗪类的基本结构差别很大，但两者有相本结构差别很大，但两者有相似之处：似之处：ArAr-C-C-C-C-N-C-C-C-C-N= = ArAr- -N N- -C-C-C-C-NC-C-N= =，两者的芳环测链两者的芳环测链十分相似。十分相似。 a. a. 苯环的对位都有氟原子存在；苯环的对位都有氟原子存在； b. b. 酮基若被其电子等排体酮基若被其电子等排体取代，作用减弱；取代，作用减弱； c. c. 延长、缩短链长，或引延长、缩短链长，或引入支链均使活性下降；入支链均使活性下降；
17、3 3个碳最好。个碳最好。 d. d. 六元环碱基活性最好。六元环碱基活性最好。其对位往往有其他取代基。其对位往往有其他取代基。 在结构改造中还发现了在结构改造中还发现了二二苯丁基哌啶类药物。不仅是多苯丁基哌啶类药物。不仅是多巴胺受体阻滞剂，也是钙离子巴胺受体阻滞剂，也是钙离子通道的拮抗剂，作用时间长而通道的拮抗剂，作用时间长而广谱。实际上是羰基被还原的广谱。实际上是羰基被还原的产物。如五氟利多产物。如五氟利多（PenfluridolPenfluridol）。）。 还有一类苯酰胺类药物如还有一类苯酰胺类药物如舒必利舒必利 ( (sulpiridesulpiride) )，具有具有抗精神病作用和抗抑郁作用，抗精神病作用和抗抑郁作用，同时还有止吐作用。同时还有止吐作用。 四氢吡咯，吡咯烷（pyrrolidine）（结构改造后形成的药（结构改造后形成的药物作简单了解）物作简单了解）
