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1、肺动脉高压靶向药物治疗的肺动脉高压靶向药物治疗的研究进展研究进展何国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院心血管疾病国家重点实验室1. 肺动脉高压l特发性肺动脉高压l遗传性 BMPR2 ALK1, endoglin 未知突变l药物或毒物l相关性 结缔组织病 先天性心脏病 门脉高压 HIV 感染 血吸虫病 1肺静脉闭塞病,肺毛细血管瘤样病1”新生儿持续性肺动脉高压2. 左心疾病相关性肺动脉高压l收缩功能障碍l舒张功能障碍l瓣膜病l左室流出道梗阻lCOPDl间质性肺病l其他混合性通气功能或限制性通气功能障碍l呼吸睡眠暂停l慢性高原病l发育异常 4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压5.机制不明或多重机制肺动
2、脉高压肺肺动动脉高脉高压临压临床分床分类类 l 血液学异常:慢性溶血性贫血,骨髓异常增生,脾切除l 系统性异常: 血管炎, 结节病, 肺朗格罕氏细胞增多 症, 多发性神经纤维瘤病l 代谢异常: 糖原累积病, 高雪氏病, 甲状腺异常l 其他: 肿瘤阻塞, 纤维纵隔炎, 肾衰或透析, 其他3. 慢性肺病或缺氧性疾病相关肺动脉高压肺血管进行性重塑肺血管进行性重塑选自Rabinovitch. Isr J Med Sci 1996正常疾病进展PVR增加损伤内皮 基层血清渗出轻度重度SMC增殖和肥大SMC介质释放SMC迁移和血管闭塞病理改变病理改变内内膜增殖膜增殖/增厚增厚-洋葱皮洋葱皮样改改变中中层肥厚
3、肥厚丛样病病变右心导管检查诊断金标准分析病情轻重分析病情轻重明确诊断明确诊断肺动脉造影肺动脉造影介入治疗介入治疗急性肺血管急性肺血管扩张试验扩张试验判断靶向药物治疗效果判断靶向药物治疗效果必要性必要性mPAP 500 ( 500 米米米米)* )*6分钟步行距离分钟步行距离更短更短更短更短( 300 ( 15 ml/min/kg 15 ml/min/kg心肺运动试验心肺运动试验峰值氧耗量峰值氧耗量峰值氧耗量峰值氧耗量 12 ml/min/kg 2.0 cm 2.0 cm超声心动图发现超声心动图发现心包积液心包积液心包积液心包积液三尖瓣环收缩期运动幅度三尖瓣环收缩期运动幅度三尖瓣环收缩期运动幅度
4、三尖瓣环收缩期运动幅度 1.5 1.5 cm cm右房压右房压右房压右房压 8 mmHg 15 mmHg 15 mmHg 或或或或 CI 2.0 L/min/mCI 2.0 L/min/m2 2评价评价PAHPAH疾病严重程度、稳定性和预后的参数疾病严重程度、稳定性和预后的参数PreclinicalSymptomatic /stableProgressive /decliningTime, months to yearsLevelCardiacoutputat restPulmonarypressureCardiacoutput at peakexerciseRich S. Prog Card
5、 Res 1988; 31:205-238.肺动脉高压的进展肺动脉高压的进展PAH的治疗的治疗l肺动脉高压是进展迅速的致死性疾病,只要确诊肺动脉高压,无论是无论是WHO功能分级是功能分级是II级级还是还是 III级,甚至级,甚至级,无论是轻度肺动级,无论是轻度肺动脉高压还是中重度肺动脉高压脉高压还是中重度肺动脉高压,应及早治疗,尽早获益,避免病情进一步恶化。肺动脉高压的治疗进展(一)基础治疗(一)基础治疗(二)肺动脉高压靶向药物治疗(二)肺动脉高压靶向药物治疗(三)其他治疗(三)其他治疗(四)介入治疗(四)介入治疗(五)手术治疗(五)手术治疗(六)治疗流程图(六)治疗流程图 基础治疗1.1.原
6、发病和致病因素的治疗原发病和致病因素的治疗2.2.健康教育健康教育3.3.吸氧吸氧4.4.利尿利尿5.5.强心强心6.6.抗凝抗凝 基础治疗 原发病和致病因素治疗原发病和致病因素治疗: : 应正确认识引起肺动脉高压的相关疾病和致病因素,并针对相关疾病和致病因素进行积极治疗。通常都应首先控制原发病和消除致病因素。例如:结缔组织病相关性肺动脉高压应首先使用激素和免疫抑制剂的治疗;药物或毒物所致肺动脉高压应首先停止使用或停止接触。 基础治疗 健康教育:健康教育: 加强肺动脉高压卫生知识的宣传教育,增强患者战胜疾病的信心,对肺动脉高压患者进行生活指导。合理运动,不宜在餐后、气压过高或过低时进行,运动量
7、以避免出现症状为宜;预防肺部感染;预防贫血;避免到海拔15002000米以上的低压低氧地区;育龄期妇女避孕等。 基础治疗 氧疗:氧疗: 低氧是强烈的肺血管收缩因子,可影响肺动脉高压的发生和发展。绝大多数肺动脉高压患者在静息状态下仅呈现轻度低氧血症。长期吸氧对肺动脉高压的作用,并没有得到随机对照临床实验的支持。通常认为将患者的血氧饱和度持续维持在90%以上很重要,因此患者在住院或病情加重期可给予氧疗。 基础治疗 利尿:利尿: 尽管利尿剂没有随机对照临床试验的验证,但它在临床治疗中被广泛认可。肺动脉高压合并右心衰竭失代偿时使用利尿剂可明显减轻症状,改善病情,但快速和过度利尿可能导致低血压,肾功能不
8、全或晕厥。在使用利尿剂时,应密切观察电解质和肾功能的情况。 基础治疗 强心:强心: 有关洋地黄治疗肺动脉高压的研究较少。肺动脉高压并发右心衰竭(右心明显扩大、水肿、颈静脉充盈)、或并发心房颤动的患者,可使用洋地黄类药物(地高辛)降低心室率,改善心动能,减轻临床症状。 基础治疗 抗凝抗凝: : 肺动脉高压患者常有心力衰竭和体力活动减少等危险因素存在,易发生静脉血栓栓塞;此外在肺微小血管发现原位血栓形成,这为肺动脉高压的抗凝治疗提供理论依据。研究证实特发性肺动脉高压患者使用抗凝药可提高患者的生存率。相关因素所致肺动脉高压是否使用抗凝药意见不一致。临床上使用抗凝剂应权衡利弊,抗凝强度维持国际标准化比
9、值(INR)2.0-3.0。 肺动脉高压靶向药物治疗1.前列环素类似物2.内皮素受体拮抗剂3.5型磷酸二酯酶抑制剂房房间隔造口隔造口术 (E/B) 和和/或或肺移植肺移植 (E/B)临床治床治疗效果不佳效果不佳联合治合治疗 5型磷酸二脂型磷酸二脂酶抑制酶抑制剂波生坦波生坦前列前列环素素 + (E/B)+ (B)+ (B)临床治床治疗效果不佳效果不佳 WHO 心功能心功能 III级波生坦波生坦(A) 或或5型磷酸二脂酶抑制型磷酸二脂酶抑制剂 (A)吸入依洛前列吸入依洛前列 素素(A)皮下注射曲前列素皮下注射曲前列素 (B) 静静滴依前列醇滴依前列醇 (A)静静注依洛前列注依洛前列 素素(C)静静
10、滴滴 曲前列素曲前列素 (C)贝前列素前列素 (C)WHO 心功能心功能 IV级波生坦波生坦(B)静静滴依前列醇滴依前列醇 (A)静静注依洛前列素注依洛前列素 (C)静静滴曲前列素滴曲前列素 (C)吸入依洛前列素吸入依洛前列素 (B)皮下注射曲前列素皮下注射曲前列素(B) 5型磷酸二脂酶抑制型磷酸二脂酶抑制剂(B)WHO 心功能心功能 II级波生坦波生坦 (A) 或或5型磷酸二脂酶抑制型磷酸二脂酶抑制剂(A)欧欧洲洲PAH循循证治治疗指南指南 Gali et al. Eur Heart J. 2009内内皮素途皮素途径径一一氧氧化化氮氮途途径径前列前列环素途素途径径血管舒血管舒张和抗增殖和抗增
11、殖血管舒血管舒张和抗增殖和抗增殖血管舒血管舒张和抗增殖和抗增殖平滑肌平滑肌细胞胞血管腔血管腔内内皮皮细胞胞内内皮素受体皮素受体 A A内内皮素受体皮素受体 B B内内皮素皮素-1-1一一氧氧化化氮氮前列前列环素(前列腺素(前列腺素素I I2 2)前前内内皮素原皮素原内内皮素原皮素原前列腺素前列腺素 I I2 2花生四花生四烯酸酸L-L-精精氨氨酸酸L-L-瓜瓜氨氨酸酸5 5型磷酸二型磷酸二酯酶酶cGMPcGMP5 5型磷酸二型磷酸二酯酶抑制酶抑制剂外源性一外源性一氧氧化化氮氮前列前列环素衍生物素衍生物cAMPcAMP内内皮素受体皮素受体拮抗拮抗剂靶靶向向药物治物治疗的作用途的作用途径径Humb
12、ert. NEJM 2004 肺动脉高压靶向药物治疗前列环素类似物:前列环素类似物:l作用机制l种类l用法用量l适应症l禁忌症l临床研究l药物相互作用SC TreprostinolInhaled Iloprost前列环素类药物前列环素类药物IVEpoprostenolIloprost 万他维药理特性万他维药理特性标准雾化器形成2.55m的药物颗粒,沉积在终末细支气管及肺泡生物利用度80%,5g吸入期末最高血药浓度为100-20pg/ml 肝脏氧化代谢肾脏排泄血浆半衰期2030min、作用时间12h 依洛前列素依洛前列素( (万他维万他维) )出血出血血小板减少血小板减少复查血常规复查血常规哮喘
13、哮喘加用支气管扩张药加用支气管扩张药皮肤潮红皮肤潮红剂型剂型针剂吸入针剂吸入20 mcg/20 mcg/支支5 5支支/ /盒盒550550元元/ /支支 万他维产品特征万他维产品特征规格:20ug/支(口含器中剂量5ug)剂型:雾化吸入(静脉用进口原液)肺选择性的吸入剂:配套的雾化器治疗肺动脉高压即刻改善临床症状并维持、改善运动能力可以改善患者生活质量和生存率万他维耐受性好,适合于长期治疗 前列环素类似物治疗肺动脉高压的作用机制:治疗肺动脉高压的作用机制:l强有力的扩张血管作用(磷酸肌醇(IP)受体;cAMP;钾离子通道开放;对抗内皮素活性)l抗血栓作用(抑制血小板活性及聚集)l抗增殖活性(
14、cAMP信号通路主导的内源性抗增殖作用)l抗炎及抗纤维化活性(抑制炎性及纤维前体细胞因子;抑制白细胞活化及白细胞黏附) 前列环素类似物 种类种类: :l依前列醇(Epoprostenol):在酸性条件下不稳定,故不能口服,须静脉注射。l 曲前列环素(Treprostinil):稳定的前列环素类似物,皮下注射使用。l依洛前列环素(ILoprost 万他维):化学稳定的前列环素类似物,雾化吸入。l贝前列环素(Beraprost):是一口服有活性的前列环素类似物。前列环素类似物用法用量用法用量: :l依前列醇(Epoprostenol):静脉注射,在碱性液中稳定,半衰期2-3分钟,必须持续静脉泵入。
15、一般从小剂量开始(1-2ng/kg/min),然后根据患者反应调整剂量l曲前列环素(Treprostinil):皮下注射使用,国外报道13.03.1ng/kg/min。l依洛前列环素(Lloprost 万他维):雾化吸入,一次10-20ug,(2ml含万他维20ug),每日需吸入6-9次。l贝前列环素(Beraprost):口服,80 ug,每日四次。 前列环素类似物临床研究临床研究nAIRAIR试验,系双盲、随机、安慰剂对照的多中心研究,以了解吸入依洛前试验,系双盲、随机、安慰剂对照的多中心研究,以了解吸入依洛前列素治疗原发性和非原发性肺动脉高压的有效性、安全性和耐受性。列素治疗原发性和非原
16、发性肺动脉高压的有效性、安全性和耐受性。Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension.N Engl J Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension.N Engl J Med. 2002 Aug 1;347(5):322-9Med. 2002 Aug 1;347(5):322-9nAIR-2AIR-2试验,是观察长期吸入依洛前列素的耐受性,入选德国试验,是观察长期吸入依洛前列素的耐受性,入选德国1010个心肺中个心肺中心心6363例原发性和各型非原发性肺动脉高压患者,进行例原发性和各
17、型非原发性肺动脉高压患者,进行2 2年以上的研究。年以上的研究。n雾化装置比较研究,来自德国雾化装置比较研究,来自德国3 3个研究中心到个研究中心到1212名患者参加了这项开放、名患者参加了这项开放、随机、交叉比较研究。所有患者均有明确对于吸入性依洛前列素能够产随机、交叉比较研究。所有患者均有明确对于吸入性依洛前列素能够产生急性肺血液动力学反应的证据。研究中所使用的生急性肺血液动力学反应的证据。研究中所使用的3 3种不同的压缩雾化装种不同的压缩雾化装置的特性均在以前体外输送剂量研究中进行了比较。置的特性均在以前体外输送剂量研究中进行了比较。Pharmacodynamics Pharmacody
18、namics and pharmacokinetics of inhaled iloprost, aerosolized by three and pharmacokinetics of inhaled iloprost, aerosolized by three different different devices, in severe pulmonary hypertension.Chest. 2003 Oct; 124 devices, in severe pulmonary hypertension.Chest. 2003 Oct; 124 (4): 1294-304. (4): 1
19、294-304. 前列环素类似物临床研究:临床研究: Olschewski HOlschewski H等人等人20022002年发表了吸入依洛前列环素治疗严年发表了吸入依洛前列环素治疗严重肺动脉高压的双盲、随机,安慰剂对照,多中心研究,重肺动脉高压的双盲、随机,安慰剂对照,多中心研究,旨在探讨吸入性依洛前列素对于原发性及非原发性肺动脉旨在探讨吸入性依洛前列素对于原发性及非原发性肺动脉高压的效果,安全性及耐受性。高压的效果,安全性及耐受性。 (N Engl J Med. 2002 N Engl J Med. 2002 Aug 1;347(5):322-329Aug 1;347(5):322-32
20、9)样本量:样本量: 203203例患者例患者入选对象:入选对象: NYHANYHA功能分级为功能分级为或或级的特发性肺动脉高级的特发性肺动脉高压、胶原血管性疾病和无手术适应证的慢性血栓栓塞性肺压、胶原血管性疾病和无手术适应证的慢性血栓栓塞性肺动脉高压的患者动脉高压的患者治疗方法及疗程:依洛前列环素治疗组每日吸入依洛前列治疗方法及疗程:依洛前列环素治疗组每日吸入依洛前列环素环素6969次,每次次,每次2.52.5或或5ug5ug,疗程,疗程3 3个月个月 结果:结果:l 6分钟步行距离:治疗组患者6分钟步行距离平均增加36米(P=0.004),其中IPAH亚组为59ml NYHA功能分级:较对
21、照组降低-级(P0.05) l WHO功能分级:未报道l Malher呼吸困难指数:较对照组明显改善(P0.05) l肺动脉压力:与对照组(0.26.9mmHg)相比,治疗组明显下降(0.17.3)mmHg, P0.001l肺血管阻力:与对照组相比(96322 ) 肺血管阻力明显下降(- 9275),P0.01l临床恶化和死亡情况:与对照组相比无差别结论:结论:吸入依洛前列素对于心功能或级的重度肺动脉高压患者是有效的l孙云娟等发表在Clinical Cardiology杂志一项前瞻、多中心、开放研究 “inhaled low-dose iloprost for pulmonary hypert
22、ension:a prospective,multicenter,and open-label study”l研究目的: 有研究表明,在全身硬皮病相关性肺动脉高压的万他维长期治疗中,静脉注射低剂量的万他维跟注射高剂量的效果相同。于是我们假设肺动脉高压患者吸入低剂量万他维仍然有效。研究目的在于探讨低剂量万他维治疗肺动脉高压的疗效。 万他维万他维万他维万他维治疗治疗治疗治疗肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据研究对象: 62名来自中国13个临床中心肺动脉高压患者l男性13名,女性49名l特发性肺动脉高压24名l先天性心脏病相关性肺动脉高压
23、18名l结缔组织相关性肺动脉高压13名l慢性血栓栓塞性肺动脉高压7名万他维万他维万他维万他维治疗治疗治疗治疗肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据研究方法:l 吸入低剂量的万他维(一次吸入2.5ug,每天6次)24个星期。l主要终点:六分钟步行试验,WHO功能分级和血流动力学参数 。万他维万他维万他维万他维治疗治疗治疗治疗肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据结果:万他维万他维万他维万他维治疗治疗治疗治疗肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据肺动
24、脉高压患者的中国证据n 六分钟步行距离、borg呼吸困难指数显著改善ParametersBaselineWeek 24Changes P Systolic arterial pressure, mmHg1121511213-0.17(-3.94,3.61)0.930Heart rate, beats/min8311809-2.66(-5.96,0.64)0.1126MWD, m356984149957.2 (26.59,87.82)0.001Borg dyspnea score2.91.82.31.7-0.56(-0.98,-0.12)0.010Systemic arterial oxygen
25、 saturation, * %93.23.993.53.80.36(-0.86,1.56)0.552* Data on systemic arterial oxygen saturation were available for 27 patients. Changes in the form of mean (95% confidence interval).万他维万他维万他维万他维治疗治疗治疗治疗肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据Parameters BaselineWeek 24Changes P Mean pulmonar
26、y arterial pressure, mmHg63166015-2.44 (-5.66 to 0.78)0.132Cardiac output, L/min4.161.514.691.650.53 (0.07 to 0.99)0.025Cardiac index, L/min/m22.731.003.061.080.33 (0.02 to 0.63)0.035Pulmonary vascular resistance, dynseccm-51244.98041051.1649-193.88 (-409.80 to 22.05)0.077Pulmonary wedge pressure, m
27、mHg8.84.18.453.5-0.30 (-1.73 to 1.13)0.671Mixed venous oxygen saturation, * % 65.49.568.210.82.81 (0.20 to 5.41)0.036n 血流动力学指标显著改善Data on mixed venous oxygen saturation were available for 27 patients.Changes in the form of mean (95% confidence interval).万他维万他维万他维万他维治疗治疗治疗治疗肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据肺动
28、脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据n 心功能等级显著提高结论:结论: 吸入低剂量的万他维对肺动脉高压患者安全有效,而且WHO心功能I级和II级患者吸入万他维获益更多。万他维万他维万他维万他维治疗治疗治疗治疗肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据 前列环素类似物药物相互作用1)依洛前列素有可能可增强血管扩张作用和抗高血压作用。2)与抗凝药物或其他抑制血小板聚集的药物合用时可增加出血的危险性。 终生应用抗凝剂是大多数类型肺动脉高压传统治疗的一个组成部分。在使用吸入依洛前列素临床研究中,未出现出血并发症不良反应。3)体外研究表明,依
29、洛前列素不会对细胞色素P-450产生影响。因此与其他药物联合应用时,依洛前列素不会影响通过细胞色素P-450酶系统的代谢。4)静脉输入的依洛前列素也不会影响人的地高辛和组织纤溶酶原激活物(t-PA)的药代动力学。 内皮素受体拮抗剂l作用机制作用机制l种类种类l用法用量用法用量l适应症适应症l禁忌症禁忌症l临床研究临床研究l药物相互作用药物相互作用 内皮素内皮素-1(ET-1)-1(ET-1)作为重要的内皮源性因子,是一种强力的血管收缩剂作为重要的内皮源性因子,是一种强力的血管收缩剂 和血管重塑的调节因子,阻断内皮素系统是和血管重塑的调节因子,阻断内皮素系统是PAHPAH治疗的关键靶点。治疗的关
30、键靶点。ET-1:内皮素-1;BIG-ET-1:内皮素前体-1;ECE:内皮素转化酶;NO:一氧化氮;PGI2:前列环素 Masaki T. Trends Pharmacol Sci 2004; 25(4): 219-24Barst RJ. Vasc Health Risk Manag 2007; 3(1): 11-22PAHPAH中的内皮素及其受体中的内皮素及其受体内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂WHO III 期和IV 期原发性肺动脉高压患者,或硬皮病引起的肺高压初始62.5mg bid4周后125mg bidWHO功能II、III级的肺动脉高压患者 (WHO组1)5mg/d10mg/d1
31、. Bosentan Summary of Product Characteristics2. Ambrisentan Summary of Product Characteristics严重不良事严重不良事件,退市!件,退市!全可利(波生坦)l l第一个被批准用于治疗第一个被批准用于治疗PAHPAH的内皮素受体拮抗剂的内皮素受体拮抗剂l l20012001年在美国批准,年在美国批准,20022002年在欧洲批准,年在欧洲批准,20062006年进入中国年进入中国l lETAETA和和ETBETB双重内皮素受体拮抗剂双重内皮素受体拮抗剂l l循证医学证据最多的内皮素受体拮抗剂循证医学证据最多的
32、内皮素受体拮抗剂N-HSO2OOH - H2OtBuOOMe N N N N 全可利的作用机制全可利的作用机制 全可利 双重阻断内皮素受体ETA和ETB :引起血管舒张 避免并逆转血管细胞生长抑制成纤维细胞的生长,防止血管内的疤痕形成 减少炎症从而改善血液动力学参数,降低肺血管阻力。全可利用于PAH的临床研发200120022003200420052006200720082009199920002010随机对照试验开放标签研究PAH研究351 WHO FC III1BREATHE-1WHO FC III/IV2EARLY WHO FC II3PAH-CHDBREATHE-5PAH-CHD4(艾
33、森曼格综合征)儿儿科科PAHBREATHE-3 PK儿儿童童5FUTURE-1儿儿童童6FUTURE-2儿儿童童APAHBREATHE-4PAH-HIV7TRUSTPAH-CTD8用于用于PAH的的联合治合治疗BREATHE-2全可利全可利 + epo9COMPASS-1全可利全可利 + 西地那非西地那非10COMPASS-2 全可利全可利 + 西地那非西地那非COMPASS-3 全可利全可利 + 西地那非西地那非指趾指趾溃疡RAPIDS-2DU in SSc12RAPIDS-1DU in SSc11内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压的作用机制治疗肺动脉高压的作用机制n减轻内皮素的有害作用n减少血
34、管收缩n逆转肺血管重塑和心脏肥厚n降低已有的肺动脉高压n防止纤维化发展n降低炎症反应n降低肾上腺细胞的神经内分泌激活。内皮素受体拮抗剂n波生坦(Bosenten):口服有活性非选择性的内皮素受体拮抗剂。n塞塔森坦(sitaxsentan):是选择性内皮素受体A拮抗剂。n安贝森坦(Ambrisentan):是选择性内皮素受体A拮抗剂。内皮素受体拮抗剂 用法用量:用法用量: 波生坦必须从62.5 mg,一日二次,开始使用4周,第五周提高剂量至125 mg,一日二次并维持。内皮素受体拮抗剂 适应症适应症 适用于第一大类动脉型肺动脉高压和第四大类血栓栓塞型肺动脉高压,WHO功能分级为III或IV级患者
35、。 内皮素受体拮抗剂禁忌症禁忌症n妊娠期和哺乳期妇女n中度或重度肝功能不全n环孢霉素An格列苯脲n对药物或起赋形剂过敏 内皮素受体拮抗剂临床研究351351试验试验 观察内皮素受体拮抗剂波生坦的疗效和安全性 Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study.Lancet. 2001 Oct 6;358(9288):1119-23.BREATHE-1BREATHE-1试验
36、试验 入选特发性肺动脉高压和结缔组织病相关性肺动脉高压 患者。 Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension.N Engl J Med. 2002 Mar 21;346(12):896-903. Erratum in: N Engl J Med 2002 Apr 18;346(16):1258内皮素受体拮抗剂临床研究BREATHE-2BREATHE-2试验试验 观察波生坦联合持续静脉注射依前列醇治疗肺动脉高压的有效性和安全性。采取双盲、安慰剂对照的前瞻性研究。 Combination of bosentan with epoprost
37、enol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2.Eur Respir J. 2004 Sep;24(3):353-9.内皮素受体拮抗剂临床研究内皮素受体拮抗剂临床研究lBREATHE-3BREATHE-3试验试验 波生坦治疗儿童肺动脉高压患者的药代动力学、安全性和有效性的开放试验研究 Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther
38、. 2003 Apr;73(4):372-82.lBREATHE-4BREATHE-4试验试验 为多国家、多中心、非对照的开放试验,观察波生坦治疗HIV感染性肺动脉高压的有效性和安全性 Bosentan for the treatment of human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension.Am J Respir Crit Care Med. 2004 Dec 1;170(11):1212-7. Epub 2004 Aug 18.内皮素受体拮抗剂临床研究lBREATHE-5BREATHE-5试验试
39、验 先心病艾森曼格综合征。多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究 Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study.Circulation. 2006 Jul 4;114(1):48-54. Epub 2006 Jun 26.l生存率试验生存率试验 原发性肺动脉高压 Survival in patients with pulmonary arterial hypertension treated with
40、first-line bosentan. Eur J Clin Invest. 2006 Sep;36 Suppl 3:10-5.内皮素受体拮抗剂 Rubin等在新英格兰杂志上报道了评价Bosentan治疗肺动脉高压疗效的双盲、安慰剂对照研究(N Engl J Med. 2002 Mar 21;346(12):896-903)。l样本量:213例l入选对象:NYHA功能分级为IIIIV级的特发性或结缔组织病相关性PAH患者,均有严重的肺动脉高压症状l治疗方案:所有患者随机分成安慰剂对照组以及Bosentan125 bid治疗组和 Bosentan 250mg bid 治疗组。至少治疗16周,最
41、初4周的剂量为62.5 mg bid,随后增加至目标剂量 。对照组则接受相同剂量的安慰剂观察指标观察指标:主要观察指标是运动耐量的变化;次要观察指标包括Borg呼吸困难指数、NYHA功能分级及自随机分组开始至临床病状恶化所需的时间结果结果:l6分钟步行距离:16周后Bosentan组6分钟步行距离增加较安慰剂组平均增加44米。 两种不同的剂量组6分钟步行距离差值没有显著的统计学意义lWHO肺动脉高压功能分级:在125mg和250mg Bosentan治疗组分别有38%和34%的患者WHO肺动脉高压分级由级降为级lBorg 呼吸困难指数:250mg组改善(-0.10.2)好于125mg组(-0.
42、6 0.2 ),两个治疗组均优于安慰剂对照组(0.3 0.2)l与安慰剂组比较,Bosentan 治疗组临床症状恶化的风险显著下降结论:结论: 125mg bid 波生坦治疗肺动脉高压是安全有效的。波生坦波生坦治疗治疗肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据 研究对象:研究对象:92名肺动脉高压患者 l特发性肺动脉高压 37例(40%) l先天性心脏病相关性肺动脉高压患者 34例(37%)l结缔组织病相关肺动脉高压患者 21例(23%)波生坦波生坦治疗治疗肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据表1:患者基线特征图2:患者基线存在的症状波生坦波生坦治疗治疗肺动脉高压患者的中国证
43、据肺动脉高压患者的中国证据波生坦波生坦治疗治疗肺动脉高压患者的中国证据肺动脉高压患者的中国证据方法:方法:n 所有病人先服用波生坦4周(62.5mg bid), 体重40kg第5周开始服用125mg波生坦,bid。 所有病人服用波生坦的时间超过12周n 主要终点是运动量的改变(6分钟步行试验)。n 次要终点包括世界卫生组织心功能分级和心肺血流 动力学改变 波生坦治疗肺动脉高压患者的中国证据结果:结果:n 运动能力(六分钟步行距离):12星期以后提高67.8m,24星期以后提高92.6m(P0.001n 心功能等级:24星期后下降(0.80.6; p 0.001)n 平均肺动脉压和肺血管阻力下降
44、(p0.01) n 心输入量增加(p0.001)波生坦治疗肺动脉高压患者的中国证据12星期后,患者血流动力学变化波生坦治疗肺动脉高压患者的中国证据n 安全性和耐受性:n 10个病人死亡:3个在治疗的六个月内,2个在3个月后因经济问题停药,5个在治疗的六个月后n 12个病人(13%)出现不止一个不良反应。其中,肝功能异常出现比例最高。 波生坦治疗肺动脉高压患者的中国证据结论:结论:波生坦对中国肺动脉高压患者有效,且患者能良好耐受。安立生坦结构上不同于磺胺类安立生坦结构上不同于磺胺类ERAERA波生坦波生坦2西他生坦西他生坦3安立生坦安立生坦(Ambrisentan ) 非磺胺盐类非磺胺盐类, 为
45、丙酸类衍生物为丙酸类衍生物1磺胺类衍生物磺胺类衍生物1. Barst RJ. Vasc Health Risk Manag. 2007;3(1);11-22.2. Prakash A, Perry CM. Am J Cardiovasc Drugs. 2002;2:335-342.3. Widlitz AC et al. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:985-991.ET-1:内皮素:内皮素-1;NO:一氧化氮;:一氧化氮;PGI2:前列环素:前列环素 凡瑞克凡瑞克 (安立生坦片安立生坦片)ETA:ETB=4000:1Greene S, Nunley K
46、, Weber S, et al. Chest 2006; 47: 936191: Abstract 307A 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂( (是一种公认的阻断肺动脉高压是一种公认的阻断肺动脉高压ET-1ET-1途径的药物途径的药物; ; 凡瑞克凡瑞克 是高选择性是高选择性ETETA A受体拮抗剂:受体拮抗剂:减少血管收缩和平滑肌细胞增殖,增加肺动脉血流量;减少血管收缩和平滑肌细胞增殖,增加肺动脉血流量;保留了保留了ETETB B介导的血管扩张剂一氧化氮和前列环素的生成介导的血管扩张剂一氧化氮和前列环素的生成安立生坦:高选择性内皮素受体拮抗剂安立生坦:高选择性内皮素受体拮抗剂ARIES-
47、CARIES-C:安立生坦显著改善患者安立生坦显著改善患者6MWD6MWD经安慰剂校正2.5mg=+31米米(p=0.022)5mg=+45米米(p0.001)10mg=+53米米(p0.001)Gali N et al. Circulation. 2008;117:3010-9.Olschewski H et al. American Thoracic Society International Conference 2007 Poster 2873.12周时周时6MWD 变化变化改善改善安慰剂校正的均数安慰剂校正的均数95%可信区间,米可信区间,米ARIES-C:安立生坦改善心功能安立生坦
48、改善心功能IIIII级患者级患者6MWDARIES-EARIES-E:长期治疗改善长期治疗改善6MWD6MWD年年相对基线相对基线6-MWD变化变化 (米)米)改善改善均数均数 95% 可信区间可信区间ARIES-E:一项多中心、长期研究,入组的:一项多中心、长期研究,入组的383例例PAH患者均已完成患者均已完成ARIES-1或或2研究,研究,评估安立生坦治疗评估安立生坦治疗PAH的长期有效性及安全性。的长期有效性及安全性。第第1年:年: 5mg=28m (95% CI:14-42m) 10mg=37m (95% CI:22-52m)第第2年:年: 5mg=23m (95% CI:9-38m
49、) 10mg=28m (95% CI:11-45m)5mg, n=18610mg, n=96Oudiz R et al. JACC. 2009;54:1971-81.1. Oudiz R et al. JACC. 2009;54:1971-81.2. Ries AL et al. COPD. 2005;2(1):105-10.ARIES-EARIES-E:长期治疗改善长期治疗改善BorgBorg呼吸困难指数呼吸困难指数1 1BDI与基线比较的平均变化与基线比较的平均变化 改善改善年年最小临床显著差异最小临床显著差异 = 1 单位单位2第第1年:年:5mg (0.59; 95% CI: -0.9
50、4-0.23) 10mg (0.51; 95% CI: -1.00-0.03)第第2年:年:5mg (0.33; 95% CI: -0.68-0.03) 10mg (0.60; 95% CI: -1.08-0.11)较基线数据的改变平均值95%可信区间5mg, n=18610mg, n=96ARIES-EARIES-E:逾逾80%80%的患者在的患者在2 2年中心功能无恶化年中心功能无恶化近近40%40%患者在治疗患者在治疗2 2年后心功能获得改善年后心功能获得改善Oudiz R et al. JACC. 2009;54:1971-81.ARIES-EARIES-E:肺血流动力学改善与运动耐量
51、改善显著相关肺血流动力学改善与运动耐量改善显著相关l患者随访心导管检查的同时,也进行6分钟步行距离的随访,结果显示:6分钟步行距离的改变与肺血液动力学指标的改变成显著相关性。PVR从基线改变 (dynes/cm5)血流动力学指标改变与6MWD改变的相关性PVRmPAPmRAPCIr-0.43-0.41-0.290.07p0.0010.0010.020.56PVR降低越多,6MWD上升越多,患者运动耐量改善越多James R, Ronald J, et al. Am J Cardiol 2011;108:302307AMB-220AMB-220:1212周肺血流动力学的改善周肺血流动力学的改善G
52、ali N et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46(3);529-35.Baseline n=34;Week 12 n=29心脏指数心脏指数BaselineWeek 12L/min/m2p0.001 0.33 L/min/m2肺血管抵抗肺血管抵抗030060090012001500BaselineWeek 12dynes sec cm-5p0.001 -226 dynes sec cm-5 血液动力学基线血液动力学基线平均平均 PAP: 4913 mmHg心指数心指数: 2.40.5 l/min/mPVR: 840407 dynes.sec.cm-501234平均肺
53、动脉压力平均肺动脉压力Baseline Week 12mmHgp0.001 -5.2 mmHg010203040506070ARIES-EARIES-E:持续有效改善持续有效改善PAHPAH患者肺血流动力学患者肺血流动力学 基线 随访 基线 随访 基线 随访* * P0.05 n= 58 58 58 56 58 57平均肺动脉压下降平均肺动脉压下降15% 心输出增加心输出增加25% 肺血管阻力下降肺血管阻力下降30%患者数检查mPAPCIPVR安立生坦单药治疗58基线51132.50.7856480从基线改变-8.2 (-11.0-5.5)0.5 (0.30.7)-295 (-388-202)
54、58例患者的心导管检查随访时间为安立生坦应用后例患者的心导管检查随访时间为安立生坦应用后3个月个月27个月,其中个月,其中3个月个月15个个月的随访结果与月的随访结果与1527个月的结果相似;个月的结果相似;平均右心房压(平均右心房压(mRAP)与肺毛细血管楔压()与肺毛细血管楔压(PCWP)未见显著改变。)未见显著改变。James R, Ronald J, et al. Am J Cardiol 2011;108:302307PAH患者无临床恶化的概率患者无临床恶化的概率改善改善周周注: 2.5 mg凡瑞克未上市ARIES-EARIES-E:安立生坦治疗安立生坦治疗2 2年,仍有年,仍有72
55、72患者疾病无恶化患者疾病无恶化Oudiz R et al. JACC. 2009;54:1971-81.1. Oudiz R et al. JACC. 2009;54:1971-81.2. Oudiz R, et al. Chest 2011 140:4 MEETING ABSTRACTARIES-EARIES-E:长期患者生存率长期患者生存率在凡瑞克汇总组在凡瑞克汇总组*中:中:1 1年后的患者生存率为年后的患者生存率为94%,83%的患者的患者1年内未出现临床恶化;年内未出现临床恶化;2年后的患者生存率为年后的患者生存率为88%,72%的患者的患者2年内未出现临床恶化;年内未出现临床恶化
56、;3年后的患者生存率是年后的患者生存率是 79% (95% CI: 75%83%) 2 内皮素受体拮抗剂 药物的相互作用药物的相互作用 波生坦是细胞色素P450(CYP)同功酶CYP2C9和CYP3A4的诱导剂。体外实验也提示是CYP2C19的诱导剂,因此同时服用这些同功酶代谢的药物和波生坦会导致这些药物的血浆浓度降低,疗效会受到影响。开始使用波生坦或改变波生坦剂量或中断波生坦治疗时,这些临床药物的剂量应该进行调整。尤其是波生坦能降低他汀类和口服降糖暴露浓度,因为CYP2C9和CYP3A4优先代谢上述两个药物。 内皮素受体拮抗剂l波生坦对CYP同功酶(CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C
57、9、2D6、2E1、3A4)没有抑制作用,因此不会提高依靠CYP代谢的药物血浆浓度。l波生坦和肝毒性药物联合用药时需特别注意。l环孢霉素A:波生坦和环孢霉素A禁忌联合用药。当两者一起摄入体内,波生坦的初始谷浓度比单独应用高30倍。在稳定期,波生坦浓度也比单独应用高3-4倍。同时,波生坦500mg,BID联合应用环孢霉素A用药可降低环孢霉素A浓度50%。内皮素受体拮抗剂n格列苯脲:波生坦禁忌与格列苯脲联合用药。稳定期内联合格列苯脲和波生坦125 mg,BID会导致波生坦浓度下降30%,格列苯脲浓度下降40%。原因在于这两种药都是CYP3A4潜在的诱导剂。患者同时应用波生坦和格列苯脲增加了肝脏转氨
58、酶升高的危险性。n 酮康唑:波生坦125 mg,BID联合酮康唑应用6天,能强烈抑制CYP3A4,从而使波生坦浓度升高83%。联合使用时波生坦的药物剂量不必调整,但由于波生坦的浓度升高,必须更频繁的严密监测肝功能。内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂n波生坦同时和CYP3A4抑制剂(酮康唑,依曲康唑和利脱那韦唑)和CYP2C9抑制剂(伏立康唑)使用时,波生坦血浆浓度可能升高。 5型磷酸二酯酶抑制剂l作用机制l种类l用法用量l适应症l禁忌症l临床研究l药物相互作用5型磷酸二酯酶抑制剂治疗肺动脉高压的作用机制治疗肺动脉高压的作用机制l抑制5型磷酸二酯酶,该酶是肺动脉血管中主要的磷酸二酯酶;抑制该酶可使
59、cGMP维持在较高的水平,后者能促进内源性NO的血管扩张作用。NO是有效的血管扩张剂,也是调节肺血管的重要物质。NO信号传导主要是通过鸟苷酸环化酶/环磷酸鸟苷通路介导的。磷酸二酯酶(PDEs)的酶降解作用限制了该第二信使系统的作用。l使钙信号传导途径下调。lPED分布于所有肌化的肺动脉分支,包括缺氧诱导的新发生的肌化远端肺动脉。PED5抑制剂预防或逆转血管重构。5型磷酸二酯酶抑制剂种类:l西地那非l伐地那非l他达那非5型磷酸二酯酶抑制剂 用法用量用法用量 : 在美国等国家被批准上市的西地那非(Revatio) 20mg,每日三次,肾功能不全或肝功能受损的患者无需调整剂量。5型磷酸二酯酶抑制剂
60、适应症适应症: 第一大类动脉型肺动脉高压和第四大类血栓栓塞型肺动脉高压,WHO功能分级IIIV患者。5型磷酸二酯酶抑制剂 临床研究:临床研究: 2005年Gaile N等报道了西地那非治疗肺动脉高压随机双盲、安慰剂对照的临床研究(N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2148-57)l样本量:278例患者l入选对象:有症状的PAH患者(包括特发性PAH、结缔组织病导致的PAH及先天性体肺循环分流修复术后的PAH)l治疗方案:患者被随机分入安慰剂组及西地那非组(分别给予20, 40,80 mg,每天3次口服),共计12周。 观察指标:观察指标: 主要观察指标是12周
61、时6分钟步行距离较基线的改变,肺动脉平均压、WHO功能分级及临床恶化发生率也被评估,但未评估死亡率。完成12周临床观察的患者进入长期的延展研究。5型磷酸二酯酶抑制剂结果结果l6分钟步行距离:12周后6分钟步行距离在20mg, 40mg及 80 mg三个剂量组分别提高45m(增加13.0)、46m(增加13.3)及50m(增加14.7),与对照组相比均有显著差异,但是三个治疗组之间没有差别。完成一年西地那非治疗的222位患者的6分钟步行距离较基线增加了约51m。lBorg呼吸困难评分较对照组无显著差别lWHO肺动脉高压功能分级:20mg,40mg,80mg治疗组分别有28%,36%,42%的患者
62、心功能改善1级以上,较对照组(7%)有明显差别(p0.001)。l治疗组血流动力学指标(mPAP,PVR,CI)有改善。l临床恶化发生率在西地那非治疗组和安慰剂组之间无明显差异。5型磷酸二酯酶抑制剂5型磷酸二酯酶抑制剂5型磷酸二酯酶抑制剂 结论:结论: 西地那非能改善有症状的PAH患者活动耐量、WHO功能分级及血流动力学指标。 5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据n 研究对象及特征研究对象及特征:90名肺动脉高压患者CharacteristicsDataGender (age), No (%)male(31.2113.79)19 (21.
63、1)female(32.1811.70)71 (78.9)Cause of PAH, No (%)Idiopathic15 (16.7)CTEPH6 (6.7)Congenital heart disease60 (66.7)Connective tissue disease 9 (10.0)WHO functional class, No (%)II55 (61.1)III29 (32.2)IV6 (6.7)Six minute walk test (m)341.8593.16Borg dyspnea score2.932.59Hemodymic CharacteristicsMean ri
64、ght atrial pressure (mmHg)9.256.32Mean pulmonary artery pressure (mmHg) 72.7421.33Pulmonary capillary wedge pressure (mmHg)10.204.04Cardiac output (L/min)4.031.99Cardiac index (L/min/m2)2.581.26Pulmonary vascular resistance (Dysscm 5)1743.83907.67Mixed venous oxygen saturation of blood (%)65.148.32研
65、究方法:研究方法: 所有入选患者口服枸橼酸西地那非25 mg,3次d,共12周。观察基线和12周后所有患者6min步行距离和血流动力学指标的变化 。l主要终点:6 min步行距离的变化。 l次要终点包括:Borg呼吸困难积分、世界卫生组织(WHO)肺动脉高压功能分级的改善、血流动力学指标的变化以及临床恶化(指死亡、心肺移植、再住院等)的情况 。l以及药物的安全性和耐受性。西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据l研究结果:研究结果:l六分钟步行距离:六分钟步行距离:12个星期后患者六分钟步行距离增加61.15m(341.8593.16 m versus 403.0087.96 m, n=90, p
66、0.0001). 西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据lBorgBorg呼吸困难指数:呼吸困难指数:从2.932.59下降到 2.372.0 (n=90; p=0.0046). 西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据l世界卫生组织功能分级:世界卫生组织功能分级: 12个星期后,33名患者功能分级提高1级以上,只有1名患者从1级降到2级西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据Parametersbaseline12 weekschangeP valueMean right atrial pressure (mmHg)9.256.328.365.58-1.136.37
67、0.1183Mean pulmonary artery pressure (mmHg)72.7421.3367.1419.43-5.6012.450.0001Cardiac output (L/min)4.031.994.972.490.861.760.0001Cardiac index (L/min/m2)2.581.263.181.500.560.990.0001Pulmonary vascular resistance (Dysscm -5)1743.83907.671334.44657.36-415.30724.760.0001Mixed venous oxygen saturatio
68、n of blood (%)65.148.3267.078.621.447.490.0824Heart rate (beats /min)81.8611.9778.4410.66-3.4210.820.0095n 血流动力学改变血流动力学改变西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据 不良反应不良反应VariablesNo (%)Headache6 (27.27)Flushing4 (18.18)Myalgia0 (0)Indigestion1 (4.55)Nasal tampon0 (0)Visual disturbance0 (0)Diarrhea2 (9.09)Dizziness2 (9.09
69、)Skin rashes0 (0)Others7 (31.82) 研究结论:研究结论: 本研究表明中国肺动脉高压患者口服西地那非可以提高患者的运动耐量、降低肺动脉压、提高生存质量,并有良好的耐受性 。西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据西地那非治疗CHD-PAH的中国证据西地那非治疗CHD-PAH的中国证据 研究目的:研究目的: 已经证实西地那非在肺动脉高压病人中有效,但西地那非在成人CHD-PAH中的作用却很少研究。本实验的目的即确定西地那非在成人CHD-PAH患者中的作用效果。西地那非治疗CHD-PAH的中国证据n 研究人群:研究人群: 60名成人CHD-PAH 患者n 介入或手术治疗后5
70、年残留肺动脉高压的患者4例 ASD 1例, VSD 2例, PDA 1例n 因艾森门格综合征、并存病、经济原因不能接受介入或手术的患者56例艾森门格综合征48例, 有其它并存病者7例 经济原因1例西地那非治疗CHD-PAH的中国证据研究方法:研究方法:l用药方法、疗程: 口服西地那非25mg(饭前1小时空腹服用),每日3次,共12周l疗效评价指标 主要评价指标:6分钟步行距离 次要评价指标:Borg呼吸困难指数、WHO功能分级、血流动力学西地那非治疗CHD-PAH的中国证据 六分钟步行试验 从371.99 78.73 m 增加 422.94 76.95 m西地那非治疗CHD-PAH的中国证据1
71、2个星期后,2个病人的WHO-FC从IV级提高到III级,3个病人从III级提高到II级,6个病人从III级提高到I级,7个病人从II级到I级。4个病人仍然为III级,38个病人仍然II级。60个病人没有一个下降到IV级西地那非治疗CHD-PAH的中国证据 西地那非治疗CHD-PAH的中国证据 西地那非治疗CHD-PAH的中国证据l本项研究的结果显示:口服西地那非对成人CHD-PAH是安全有效的。西地那非治疗不同类型CHD-PAHCHD-PAH的中国证据的中国证据西地那非治疗不同类型CHD-PAHCHD-PAH的中国证据的中国证据 研究背景与目的:研究背景与目的: 研究已经证明西地那非对CHD
72、-PAH患者安全有效,但西地那非对所有类型CHD-PAH患者的安全性与有效性可能并不能完全等同于对其中各种类型的安全性与有效性。故本研究的目的比较西地那非对不同类型CHD-PAH患者的有效性及安全性。西地那非治疗不同类型CHD-PAHCHD-PAH的中国证据的中国证据研究对象:研究对象: 2007年5月-2009年4月期间来自8个临床医学中心的55名不同类型先天性心脏病肺动脉高压患者,其中ASD15例,VSD24例,PDA16例患者特征:患者特征:l 艾森曼格综合症患者47例 ASD 12例,VSD 20例,PDA 15例l 介入或手术治疗后残留肺动脉高压的患者4例 ASD 1例,VSD 2例
73、,PDA 1例 因经济原因拒绝接受介入或手术的患者4例 l ASD 2例, VSD 2例 西地那非治疗不同类型CHD-PAHCHD-PAH的中国证据的中国证据研究方法:研究方法:l用药方法、疗程: 口服西地那非25mg(饭前1小时空腹服用),每日3次,共12周l疗效评价指标: 主要评价指标:6分钟步行距离 次要评价指标:Borg呼吸困难指数、WHO功能分级、血流动力学西地那非治疗不同类型CHD-PAHCHD-PAH的中国证据的中国证据基线比较ASD (n = 15)VSD (n = 24)PDA (n = 16)P年龄,年龄,years32.20 6.3226.58 9.6123.75 7.4
74、70.020男男/女女0/158/164/120.093体重,体重,kg50.17 10.2652.78 12.8548.81 11.710.565WHO FC2.3 0.52.3 0.42.3 0.60.994 II,N (%) 11 (73.3) 18 (75.00) 13 (81.3) III, N (%) 4 (26.7) 6 (25.00) 2 (12.5) IV,N (%) 0 (0) 0(0) 1 (6.2)分流,分流,N (%)14(93.3)22(91. 7)15 (93.7)1.000利尿剂利尿剂13 (86.7)17 (70.8)14 (87.5)0.432地高辛地高辛1
75、0 (66.7)16 (66.7)12 (75.0)0.869华法林华法林7 (46.7)5 (20.8)7 (43.8)0.168西地那非治疗不同类型CHD-PAHCHD-PAH的中国证据的中国证据ASDVSDPDA动脉血氧饱和度,%90.98 5.0488.93 4.8386.49 3.88肺动脉平均压,mmHg65.58 11.1286.32 19.9391.71 17.34 体循环血流指数,Lmin-1m-2 2.5 0.62.7 0.73.4 1.0肺血管阻力,dynscm-51333.7 427.71830.8 977.32190.4 1348.3右房平均压,mmHg7.85 3.
76、088.04 4.4010.38 9.48肺血流指数,Lmin-1m-22.8 1.02.8 1.02.6 0.9体循环阻力,dynscm-51849.2 520.51569.4 381.41456.4 811.26分钟步行距离,m377.2 68.7371.2 66.0384.3 90.2WHO肺动脉高压功能分级2.3 0.52.3 0.42.3 0.6体循环平均压,mmHg87.82 10.7484.54 7.1486.48 10.47西地那非治疗不同类型CHD-PAHCHD-PAH的中国证据的中国证据西地那非治疗不同类型CHD-PAHCHD-PAH的中国证据的中国证据结果结果Borg呼吸
77、困难指数lASD组从2.6 1.3降至1.8 1.0(P = 0.041)lVSD组及PDA组Borg有改善的趋势WHO肺动脉高压功能分级lVSD组从2.3 0.4级降至1.8 0.6级(P 0.01)lPDA组从2.3 0.6级降至1.8 0.5级(P 0.05)lASD组有改善的趋势西地那非治疗CHD-PAH西地那非治疗不同类型CHD-PAHCHD-PAH的中国证据的中国证据西地那非治疗不同类型CHD-PAHCHD-PAH的中国证据的中国证据ASDVSDPDAP治疗前后差值治疗前后差值治疗前后差值6MWD, m50.00 (29.00, 85.00)38.00 (15.50, 86.25)
78、42.50 (20.50, 70.75) 0.679Improved WHO FC2 (13.3)9 (37.5)5 (31.3)0.288SaO2, %1.90 (0.05, 3.25)0.80 (-3.73, 4.95)1.40 (-0.30, 3.20)0.751MAP, mmHg-4.67 (-5.00, 3.33)0.83 (-6.67, 6.67)-3.33 (-9.17, 0.00)0.437HR, beats/min-6.00 (-13.00, 2.00)0 (-6. 75, 2.75)0 (-7.25, 3.75)0.286mRAP, mmHg-2.00 (-5.00, -0
79、.34)-1.00 (-3.00, 1.00)-0.50 (-9.75, 4.49)0.627mPAP, mmHg-3.00 (-15.00, 2.00)-7.00 (-15.75, -1.50)-5.00 (-14.00, 11.42) 0.396Qpi, Lmin-1m-20.60 (0.07, 1.95)0.46 (-0.24, 0.84)0.63 (0.05, 1.54)0.527Qsi,Lmin-1m-20.62 (-0.11, 1.37)0.22 (-0.28, 0.41)0.11 (-0.62, 0.51)0.244PVR,dynscm-5-305.88 (-673.30, -2
80、38.25)-493.03 (-755.15, -127.30)-327.89 (-804.23, -46.99)0.971SVR,dynscm-5-244.20 (-536.89, 166.01)-218.71 (-467.51, 446.91)-18.79 (-513.48, 257.78)0.757PVR/SVR ratio-0.13 (-0.30, 0.02)-0.36 (-1.26, -0.08)-0.56 (-0.80, 0.29)0.369西地那非治疗不同类型CHD-PAHCHD-PAH的中国证据的中国证据 结论结论l西地那非治疗有利于改善运动耐量及肺血流动力学指标。l不导致体循
81、环血流动力学指标及动脉血氧饱和度恶化。l三组治疗前后变化值比较无统计学差异。5型磷酸二酯酶抑制剂 其他药物对西地那非的作用:其他药物对西地那非的作用: 体外实验:体外实验:本品代谢主要通过细胞色素P450 3A4(主要途径)和2C9(次要途径), 故这些同功酶的抑制剂会降低西地那非的清除。 体内实验体内实验:健康志愿者同时服用本品50mg和西咪替丁(一种非特异性细胞色素 P450抑制剂)800mg,导致血浆内西地那非浓度增高56%。 5型磷酸二酯酶抑制剂 西地那非对其他药物的作用:西地那非对其他药物的作用: 体外实验:体外实验:本品是一种细胞色素P450 1A2、2C9 、2C19、2D6 、
82、2E1和3A4(IC50 150M)的弱抑制剂。由于服用推荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为1M,故西 地那非不会改变这些同功酶作用底物的清除。 体内试验:体内试验:高血压患者同时服用西地那非(100mg)和氨氯地平5mg或10mg,仰 卧位收缩压平均进一步降低8mmHg,舒张压平均进一步降低7mmHg。未发现经CYP450 2C9代谢的甲苯磺丁脲(250mg)和华法令(40mg)与西地那非有明显的相互作用。西 地那非(50mg)不增加阿司匹林(150mg)所致的出血时间延长。健康志愿者平均最大血 浆酒精浓度为0.08%时,西地那非(50mg)不增强酒精的降压作用。西地那非(100mg)不影 响
83、HIV蛋白酶抑制剂saquinavir、 ritonavir稳态时的药代动力学,后二者都是CYP450 3A4的底物。钙通道阻滞剂l作用机制l种类l用法用量l适应症l禁忌症l临床研究l药物相互作用 其它治疗 钙通道阻滞剂 治疗肺动脉高压的作用机制治疗肺动脉高压的作用机制: : 钙通道阻滞剂可以阻滞心肌和血管平滑肌细胞外的钙离子通过细胞膜上的钙离子通道进入细胞中。它直接舒张血管平滑肌,扩张外周小动脉,使外周阻力降低。 钙通道阻滞剂 种类种类: :n盐酸地尔硫卓片(合心爽)n氨氯地平(络活喜) n长效硝苯地平(拜新同) 国内应用地尔硫卓经验较多,较少使用长效硝苯地平。 钙通道阻滞剂 用法用量用法用
84、量: :l盐酸地尔硫卓片(合心爽):30mg tid始,最大可加量至240720mg/dl氨氯地平(络活喜):常用剂量2.5mg, qd 逐渐加量至10mg,qdl长效硝苯地平:从10mg qd始,最大可加量至120240mg/d 钙通道阻滞剂 适应症适应症: :l急性肺血管反应阳性的肺动脉高压且WHO功能分级为I和II级患者。l 36个月可重复急性肺血管反应试验,评价患者是否对钙离子拮抗剂保持持续反应性。若仍为阳性可长期钙通道阻滞剂应用,否则选用其他药物。钙通道阻滞剂禁忌症:禁忌症:盐酸地尔硫卓片:盐酸地尔硫卓片:某些心功能紊乱如窦性心律失常;未安心脏起搏器的II、III度房室传导阻滞;伴有
85、肺瘀血的左心室功能不全;严重的心动过缓;孕妇。钙通道阻滞剂禁忌症禁忌症l 氨氯地平:氨氯地平:n对二氢吡啶类钙拮抗剂过敏的病人禁用。肝功损害者可使 t1/2延长,应慎用。n对氨氯地平有过敏者禁用。严重阻塞性冠状动脉疾病患者慎用。n 氨氯地平口服后由于其扩张血管作用,偶有发生急性低血压,因此严重主动脉狭窄患者合用氨氯地平和任何其它扩张外周血管药物时应小心。n孕妇和哺乳妇女慎用,哺乳妇女需服氨氯地平,应停止哺乳。n儿童服用氨氯地平的安全性和疗效尚未确定,不宜使用。钙通道阻滞剂禁忌症禁忌症长效硝苯地平:长效硝苯地平:心血管性休克,心肌梗塞急性期。钙通道阻滞剂临床研究临床研究lOlivier Sitb
86、on 等人对557例特发性肺动脉高压患者进行了急性肺血管反应性试验。l70例反应阳性的患者(仅占12.6%)接受了钙离子拮抗剂(地尔硫卓或尼群地平)治疗,其中仅38例患者长期获益(6.82)l经(7.04.1)年的观察, 这38例(9%)反应良好的患者有37例(6.6%)存活,且NYHA功能在或级及血流动力学指标持续改善。而32(5.7%)例钙离子拮抗剂治疗无效的患者5年生存率为48%。钙通道阻滞剂药物相互作用 合心爽(盐酸地尔硫卓片)合心爽(盐酸地尔硫卓片)1.受体阻滞剂:研究表明盐酸地尔硫卓与受体阻滞剂合用耐受性良好,但在左心室功能不全及传导功能障碍患者中资料尚不充分。本品可增加普萘洛尔生
87、物利用度近50%,因而在开始或停止两药合用时需调整普萘洛尔剂量。2.西米替丁:由于抑制细胞色素P450氧化酶影响本品首过代谢,可明显增加本品血药浓度峰值及药时曲线下面积。雷尼替丁仅使本品血药浓度轻度升高。3.地高辛:有报告本品可使地高辛血药浓度增加20%,但也有不影响的报告,虽然结果矛盾,但在开始、调整和停止盐酸地尔硫卓治疗时应监测地高辛血药浓度,以免地高辛过量或不足。4.麻醉药:对心肌收缩、传导、自律性都有抑制,并有血管扩张作用,可与盐酸地尔硫卓产生协同作用。因此,两药合用时须仔细调整剂量。钙通道阻滞剂药物相互作用合心爽(盐酸地尔硫卓片)合心爽(盐酸地尔硫卓片) 5. 苯二氮卓:盐酸地尔硫卓
88、可明显增加三唑仑和米达唑仑血浆峰浓度及延长其消除半衰期。6. 卡马西平:盐酸地尔硫卓与卡马西平合用后,一些病例中可使卡马西平的血药浓度增高40-72%而导致毒性。7. 环孢菌素:在心、肾移植患者中发现,盐酸地尔硫卓与环孢菌素合用时,环孢菌素的剂量应降低15-48%以保证环孢菌素的药物浓度与合用盐酸地尔硫卓前相同。二者合用时应监测环孢菌素血浆药物浓度,特别在开始、调整剂量、或停止使用本品时。环孢菌素对本品血浆药物浓度的影响尚未知。8. 利福平:盐酸地尔硫卓与利福平合用后可以明显降低本品血浆药物浓度及疗效。 钙通道阻滞剂 药物相互作用药物相互作用氨氯地平(络活喜):可加强卡托普利、阿替洛尔、或氢氯
89、噻嗪的降压作用。钙通道阻滞剂 药物相互作用药物相互作用长效硝苯地平:长效硝苯地平:与其它降血压药合用可加强降血压效果。n 与B受体阻滞剂同时使用可能出现严重的低血压。n与地高辛同时使用时可导致地高辛清除率降低。与奎尼丁同时 服用时,奎尼丁浓度下降。n西咪替丁或雷尼替丁可使本药的浓度轻度增加。吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide,iNO): 由血管内皮细胞上的型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)分解精氨酸而生成,有舒张血管,降低肺动脉高压的作用。吸入NO可用于诊断性的急性肺血管扩张试验,推荐剂量为1020ppm。iNO治疗肺动脉高压的长期疗效和安
90、全性有待证实。因iNO作用时间短暂,只有数分钟,需要一个持续吸入的监测装置才能得以在临床上推广,而且吸入还有潜在毒性。l他汀类药物具有抗炎作用,主要基于肺动脉高压发病的炎症机制来治疗肺动脉高压。已有小规模非随机对照的临床试验的数据证实辛伐他汀(Simvastaintin)治疗肺动脉高压的有效性,提示他汀类药物可能是很有希望的治疗肺动脉高压药物。国家十一五科技支撑计划课题正在开展他汀类药物治疗肺动脉高压的随机双盲安慰剂对照研究,将为他汀类药物治疗肺动脉高压提供更多的数据。他汀类药物内皮祖细胞l有研究表明内皮祖细胞移植可阻抑肺动脉高压的进展,但是由于样本例数太少,尚需进一步的证据。 联合治疗l考虑
91、到药物作用于病理过程的不同靶点,联合药物治疗肺动脉高压应是合理的选择。l联合治疗的目的是发挥药物的最大疗效,降低最小毒性,减少药物剂量,以及使无效或疗效下降的治疗变为有效的治疗等。l联合用药方案:吸入依洛前列环素+西地那非、吸入依洛前列环素+波生坦、波生坦+西地那非或依前列醇+西地那非等联合。l联合用药必须注意药物间潜在的相互作用。 联合治疗l但是迄今为止,有关药物联合治疗肺动脉高压的经验尚少。l大部分关于联合治疗的研究为非随机的,且入选样本例数较少,结果分析受多种因素影响。l因此联合治疗的效果目前尚无确定的结论。 联合治疗联合治疗一般认为 l重度肺动脉高压单一用药病情无明显改善l病情持续恶化
92、l或者单用药物加量过程中出现副作用时 可考虑联合用药关于联合用药的几个比较重要的研究之:关于联合用药的几个比较重要的研究之:依前列醇和波森坦依前列醇和波森坦 BREATH-2BREATH-2研究研究l目的:评价联合应用静脉输注前依前列醇和口服波森坦治疗肺动脉高压的有效性和安全性。l研究设计:随机双盲、安慰剂对照的前瞻性研究。l入选对象:NYHA 心功能分级为或级的特发性肺动脉高压和胶原血管病相关肺动脉高压。l样本量:33例关于联合用药的几个比较重要的研究之:关于联合用药的几个比较重要的研究之:依前列醇和波森坦依前列醇和波森坦治疗方法及疗程:治疗方法及疗程:l患者先接受2天的依前列醇治疗,然后随
93、机分为波森坦组和对照组,总的观察时程为16周。l依前列醇静脉输注从2 ng/kg/min起,逐渐加量至1216 ng/kg/min;波森坦首剂量62.5 mg b.i.d 逐渐加量至125 mg b.i.d.关于联合用药的几个比较重要的研究之:关于联合用药的几个比较重要的研究之:依前列醇和波森坦依前列醇和波森坦结果:结果:l血流动力学指标,运动耐力和心功能分级都较对照组有改善的趋势,但是两组相比无统计学差异。结论:结论:l联合应用依前列醇和波森坦并不明显优于单用依前列醇。联合用药对于肺动脉高压患者的血流动力学指标和临床症状有更好的改善趋势。 安全性:和分别单用两种药物相似安全性:和分别单用两种
94、药物相似关于联合用药的几个比较重要的研究之:关于联合用药的几个比较重要的研究之:依前列醇和波森坦依前列醇和波森坦关于联合用药的几个比较重要的研究之:关于联合用药的几个比较重要的研究之:依前列醇和波森坦依前列醇和波森坦 局限性:局限性: 不同类型的肺动脉高压患者在两组中分布不均衡。关于联合用药的几个比较重要的研关于联合用药的几个比较重要的研究之:究之:依前列醇和西地那非依前列醇和西地那非lKuhn 等(Exp Lung Res. 2004;30:135145),研究了在长期应用依前列醇的基础上加用西地那非后对肺动脉高压患者血流动力学的影响。l研究设计:自身前后对照l样本量:8例l入选对象:已经接
95、受了依前列醇治疗特发性和家族性肺动脉高压患者。关于联合用药的几个比较重要的研究关于联合用药的几个比较重要的研究之:之:依前列醇和西地那非依前列醇和西地那非给药情况:给药情况: 患者接受依前列醇(平均剂量25.7 +/- 10.8 ng/kg/min)治疗 2.91.6年,在此基础上加用西地那非50mg 治疗。结果:结果: 血流动力学指标PVR和mPAP降低、CO显著增加。结论:结论: 在应用依前列醇的基础上加用西地那非可以进一步改善血流动力学指标。关于联合用药几个比较重要的研究之:静脉依前列醇和吸入依洛前列素l因为静脉依前列醇的负作用,导致很多患者无法达到靶剂量,因此有研究者希望通过吸入依洛前
96、列素来加强治疗效果。lPetkov等(Thorax. 2001;56:734736)在患者静脉应用依前列醇(平均剂量20 ng/kg/min )的基础上吸入依洛前列素15min(总剂量30g) ,观察加用依洛前列素前后血流动力学改变。l样本数量:18例关于联合用药几个比较重要的研究之:静脉依前列醇和吸入依洛前列素结果结果: : 加用依洛前列素后血流动力学指标包括mPAP、CI都明显改善,对体循环平均压和PCWP没有影响。结论:结论: 两种不同给药方式的前列环素类似物联用是可行的,可能会产生更加有效的治疗效果。关于联合用药几个比较重要的研究之:吸入依洛前列素和西地那非lGhofrani等 (J
97、Am Coll Cardiol. 2003 ;42:158-64)报道了长期联用吸入依洛前列素的患者和西地那非有效性l研究设计:自身前后对照l入选患者:特发性和胶原血管病相关的肺动脉高压l样本例数:14例l药物剂量和给药方式:在吸入依洛前列素基础上,加用西地那非25-50mg,tidl随访时间:9-12个月关于联合用药几个比较重要的研究之:吸入依洛前列素和西地那非结果:结果:l随访结束后,发现加用西地那非后可以使6分钟距离和NYHA心功能分级明显改善,血流动力学指标CI明显增加,PVR明显降低。l没有发现严重副作用。结论:结论:l在肺动脉高压患者单用吸入依洛前列素不能阻止病情恶化时,可加用口服
98、的西地那非治疗。关于联合用药几个比较重要的研究之:波森坦和西地那非lMathai等(Eur Respir J 2007;29:469-75)报道了联合应用波森坦和西地那非的有效性l研究对象: 特发性肺动脉高压和硬皮病相关的肺动脉高压l样本数量:25例l研究设计:自身前后对照l随访时间:1-3个月关于联合用药几个比较重要的研究之:波森坦和西地那非结果:结果:l加用西地那非后可以明显改善特发性肺动脉高压患者的NYHA心功能分级、6分钟步行距离。但对硬皮病相关的肺动脉高压以上指标不能改善。结论:结论:l联合应用波森坦和西地那非治疗她发性肺动脉高压是安全有效的。关于联合用药几个比较重要的研究之:波森坦
99、和西地那非l目前对这两种药物联合应用的证据尚远远不够。l有研究发现波森坦可以降低西地那非的血药浓度,所以这两种药物的联用可能并不是最佳组合。关于联合用药几个比较重要的研究:其他联合l还有研究证明波森坦不论是和吸入依洛前列素联合,还是和口服贝前列素联合治疗肺动脉高压都是有效的。l但是鉴于都是很小规模的非随机对照的研究,因此尚需进一步来证实这些结论。 介入治疗 球囊扩张肺动脉成形术:球囊扩张肺动脉成形术: 慢性血栓栓塞性肺动脉高压若有手术禁忌或手术高风险性的患者, 可行球囊扩张肺动脉成形术,但是这项技术只是试验性的而且需要进一步研究。 2001年Feinstein等报道了应用肺动脉球囊成形术治疗慢
100、性血栓栓塞性肺动脉高压的临床研究的结果(Circulation 2001;103:10-13)l研究对象:研究对象:该研究入选了18例14岁-75岁慢性血栓栓塞性肺动脉高压的患者。l方法:方法:选择血管造影显示完全阻塞;充盈缺损;或血管内网状征的肺动脉段进行介入治疗。结果:结果:l33个月后,NYHA心功能分级从3.3级降至1.8级(P0.001)l6分钟步行距离由209增加到497 (P0.0001)肺动脉平均压由43.0612.1 降至 33.7610.2 mm Hg (P0.007).l11例患者出现再灌注性肺水肿;3例患者需要机械辅助通气结论:结论:对于不适合行肺动脉血栓内膜剥脱术的患
101、者,肺动脉球囊成形术是一种很有希望的治疗措施 房间隔造口术:房间隔造口术: 作为一种减压治疗用于进展期肺动脉高压,主 要目的是作为心肺移植的过渡。适用于有严重症状而对内科治疗无反应的肺动脉高压患者。对于极重度的肺动脉高压患者,施行房间隔造口术易导致死亡或病情加重。介入治疗手术治疗 肺动脉血栓内膜剥脱术:肺动脉血栓内膜剥脱术: 对于血栓累及中央性肺动脉分支(包括肺动脉主干、叶间肺动脉、段间肺动脉)的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者,肺动脉血栓内膜剥脱术是一种可能治愈疾病的外科治疗方法,是改善血流动力学、肺功能和生存率的治疗手段。 l美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)医学中心1970年开始对C
102、TEPH施行PTE手术治疗。l在1970-1989年中完成188例手术;随着对该病的认识和手术成功率的提高,19902003年已完成PTE手术1400多例。l到目前已经完成PTE手术2000多例。手术治疗 2003 年Jamieson SW等报道了圣地亚哥医学中心最近连续500例PTE 手术患者随访资料。l患者年龄跨度从8岁-86岁(男性256 名,女性244名),CTEPH病程6个月-25年。术前PVR均超过300达因.秒.厘米-5(平均893 443.5达因.秒.厘米-5 ),甚至有些患者达到2000达因.秒.厘米-5。l结果: 6年生存率是75%,93%的患者心功能NYHA分级恢复为或级
103、,97%的患者生活质量得到改善。患者总死亡率为4.4%,死亡与术前患者PVR超过1000达因.秒.厘米-5和术后残余肺动脉高压相关联。l结论:PTE手术治疗CTEPH是安全且疗效确实的,明显优于心肺移植手术。手术治疗 肺和心肺移植:肺和心肺移植: 肺动脉高压患者内科治疗无效后可行单肺、双肺以及心肺联合移植。最佳移植方法应依据患者的个体情况和匹配的移植器官的可用性来决定。手术治疗特殊情况下的肺动脉高压儿童患者儿童患者l2004年ACCP指南推荐成人肺动脉高压的药物治疗方案同样适用于儿童肺动脉高压(抗凝除外)。建议强度:Bl合并有心功能衰竭或高凝状态的儿童肺动脉高压应接受华法林抗凝治疗。建议强度:
104、E/Bl无右心功能衰竭的儿童肺动脉高压,也可以给予华法林抗凝治疗;对于5岁以下儿童,推荐较低的INR值。建议强度:E/C特殊情况下的肺动脉高压孕妇孕妇l特发性肺动脉高压患者的妊娠问题很重要,因为很多特发性肺动脉高压的患者都是育龄期妇女。l对于肺动脉高压的女性患者,因为怀孕产生的生理变化导致显著的血流动力学应激,估计病死率可达30%-50%特殊情况下的肺动脉高压孕妇孕妇l特发性肺动脉高压的妊娠患者现有的治疗包括:早期住院监测、谨慎的补液支持治疗、给氧、利尿剂和多巴酚丁胺,后者视需要而定。l在特发性肺动脉高压的妊娠患者中,建议应用肺动脉导管严密监测血流动力学,并滴定使用血管扩张剂和强心药物。特殊情况下的肺动脉高压孕妇孕妇l绝大多数专家建议肺动脉高压患者有效的进行避孕以及在妊娠情况下终止妊娠,因为一旦怀孕,母胎的致残率和病死率都将很高。lACCP指南推荐:肺动脉高压患者应避免或者终止妊娠。建议强度:A谢谢! 谢谢!