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1、解读更年期及HRT疗法 更年期相关症状及应对策略7/27/20247/27/2024更年期育龄期青春期幼儿期老年期儿童期7/27/2024 雌激素伴随女性一生雌激素伴随女性一生 绝经前期绝经前期 50岁岁 绝经后期绝经后期生育期青春期围绝经期老年期排卵/月经和谐性生活生育维持骨量延缓器官衰老、提高生活质量：缓解绝经期症状防止骨流失减少泌尿生殖道萎缩最后一次月经第二性征的发育阴道、子宫、输卵管发育长骨骨骺的生长和闭合腋毛及阴毛的生长女性身体的维持 雌激素7/27/2024卵泡期卵泡期排卵排卵黄体期黄体期早卵泡期血早卵泡期血E E2 2平均约平均约40pg/ml40pg/ml孕激素孕激素月经期月经
2、期增殖期增殖期分泌期分泌期月经期月经期排卵前血排卵前血E E2 2达峰值约达峰值约为为300-400pg/ml300-400pg/ml黄体中期血黄体中期血E E2 2约为约为200-300pg/ml200-300pg/ml雌激素正常生理雌激素正常生理水平水平7/27/2024围绝经期是一个雌激素降低的时期围绝经期是一个雌激素降低的时期Thomas G. Guilliams. MENOPAUSE - A Natural Transition. the standard,2001该图表现了女性围绝经期部分激素水平的相对变化趋势，不代表具体数值的改变。因为每位女性都有自己独特的变化特征。7/27/2
3、024解读解读雌激素雌激素雌激素：雌激素：雌二醇（雌二醇（17-17-雌二醇）雌二醇）、雌酮、雌三醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、已烯雌酚、已烷雌酚雌激素主要由卵巢和胎盘产生，男女两性的肾上腺皮质以及男性睾丸也能产生少量雌激素。可分为：（一）天然雌激素雌二醇（雌二醇（E E2 2）、）、雌酮（E）及雌三醇（E3），E2在体内代谢为活性较弱的雌酮及雌三醇（雌激素活性E2（100%）E1（30%-50%）E3（10%）。（二）合成雌激素改变天然雌激素的化学结构而获得的。 内源性雌激素： 约95%雌激素在血循环中与特异的性激素结合蛋白（SHBG）或白蛋白相结合，仅4-5呈游离状态,游离状态和与白蛋白
4、结合的部分雌激素发挥生物效应。 外源性雌激素： 雌二醇雌二醇、妊马雌酮、戊酸雌二醇、雌三醇7/27/2024 天然雌激素天然雌激素 雌二醇雌二醇 雌酮雌酮 雌三醇雌三醇 活性：活性：雌二醇雌二醇 雌酮 雌三醇 化学名：化学名： 雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17-二醇 作用特点：作用特点： 生物活性生物活性极强极强，治疗剂量，治疗剂量极小。极小。 不宜口服（口服后在肝脏迅速代谢失活）。（口服后在肝脏迅速代谢失活）。 作用时间短 7/27/2024雌激素的生理作用雌激素的生理作用1.1.对生殖系统的作用对生殖系统的作用 1.1 对未成年女性未成年女性，雌激素能促使第二性征第二性征的发育和性器
5、官性器官的最后形成形成。 1.2 对成年女性成年女性，除保持第二性征保持第二性征外，并能在下丘脑-垂体系统的反馈 调节下，使子宫内膜发生一系列变化，产生周期性月经产生周期性月经。 1.3 增强子宫肌对催产素的敏感性，亦可使阴道上皮增生，细胞内糖含 量增加，浅表层细胞发生角化。 1.4 通过对垂体前叶和下丘脑的反馈作用，促进或抑制促性腺激素(黄 体生成素LH和促卵泡激素FSH)释放，间接影响卵巢的功能和形态。 1.5 大剂量雌激素能抑制促性腺激素的分泌，并抑制排卵。7/27/2024雌激素的生理作用雌激素的生理作用 2. 2.对乳腺的作用对乳腺的作用 可刺激乳腺导管和腺泡乳腺导管和腺泡的生长发育
6、。 大剂量时可抑制泌乳。 3.3.对凝血过程的作用对凝血过程的作用 雌激素有促进凝血促进凝血过程的作用，可影响多种凝血因子，使凝血因 子、增加，对抗凝血酶的活性有抑制作用。 4.4.对代谢的影响对代谢的影响 4.1 有轻度钠潴留轻度钠潴留作用，由于血浆中肾素-血管紧张素系统的激活 和醛固酮水平的增高，可使血压升高。 4.2 雌激素能稍升高血清甘油三脂，降低血清胆固醇，较重要的作 用是增加增加HDLHDL水平降低水平降低LDLLDL值值。 4.3 药理剂量的雌激素可促进成骨细胞生长，增加骨骼的钙盐沉增加骨骼的钙盐沉 积积，加速骨骺闭合。 4.4 对绝经后女性骨质疏松患者能阻碍骨质吸收，增加骨质量
7、密度增加骨质量密度。7/27/2024围绝经期激素缺乏导致的症状及危害围绝经期激素缺乏导致的症状及危害 骨脑眼睛牙齿血管舒缩心脏乳房结肠泌尿生殖道远期危害远期危害骨质疏松和骨折骨质疏松和骨折心脑血管疾病心脑血管疾病近期症状近期症状月经紊乱月经紊乱精神神经症状精神神经症状血管舒缩症状血管舒缩症状泌尿生殖道萎缩症状泌尿生殖道萎缩症状World Health Organization. Research on the menopause in the 1990s: report of the WHO scientific group. Geneva: WHO technical report ser
8、ies 866;19967/27/2024 皮肤松弛，暗淡粗糙，毛孔粗大、色素沉着，黄褐斑，痤疮皮肤松弛，暗淡粗糙，毛孔粗大、色素沉着，黄褐斑，痤疮 乳房下垂、萎缩，外阴干燥、发痒，性欲减退，性交痛，乳房下垂、萎缩，外阴干燥、发痒，性欲减退，性交痛， 女性第二性症明显衰退减弱女性第二性症明显衰退减弱 长期月经过多或不规则出血，导致失血性贫血，出现头晕、长期月经过多或不规则出血，导致失血性贫血，出现头晕、 乏力、心慌、气急等现象乏力、心慌、气急等现象 潮热，盗汗，睡眠障碍，这是由于雌激素缺乏使植物神经潮热，盗汗，睡眠障碍，这是由于雌激素缺乏使植物神经 系统紊乱，导致血管舒缩功能下降而出现的典型症
9、状。系统紊乱，导致血管舒缩功能下降而出现的典型症状。月经紊乱的危害月经紊乱的危害 7/27/2024月经紊乱的危害月经紊乱的危害n月经紊乱是绝经后妇女发生心血管疾病的危险因素1n月经紊乱影响绝经后妇女骨密度的变化2，增加骨折风险3经常月经不规律的女性发生髋骨骨折风险比月经规律的女性高36%3n围绝经期月经不规律的女性更容易发生社会情感功能异常41. Maturitas. 1999 ;24;33(1):7-36.2. Int J Fertil Menopausal Stud. 1995;40(3):120-125.3. Am J Epidemiol. 2001;153:251255.4. Psy
10、chosom Med. 2003;65(6):1065-1069.7/27/2024出现各种精神神经症状出现各种精神神经症状 烦躁、易怒、焦虑、心悸、失眠、抑郁、头痛、眩晕，记忆力下降，感觉异常。潮热潮热，表现为面部皮肤突然感到奇热，伴有出汗，这是由于雌激素缺乏使植物神经系统紊乱植物神经系统紊乱，导致血管舒缩功能下降而出现的典型症状。精神神经症状精神神经症状 7/27/2024血管舒缩症状血管舒缩症状n潮热潮热/ /盗汗盗汗是最常见的血管舒缩症状n血管舒缩症状主要表现潮热盗汗失眠心悸Lancet. 2008:371;760-770.7/27/2024 泌尿系统：尿道及膀胱的粘膜萎缩，括约肌作用
11、减退括约肌作用减退，易引起尿路感染及尿失禁。 生殖系统：生殖器官逐渐萎缩萎缩，外阴、阴道萎缩，阴道肌肉弹性下降，分泌物减少分泌物减少，从而产生性交不适或疼痛。 此外，雌激素缺乏，使阴道局部防御能力下降，产生外阴灼烧感，发痒，甚至不规则阴道出血。泌尿生殖道萎缩症状泌尿生殖道萎缩症状7/27/2024泌尿生殖道萎缩症状泌尿生殖道萎缩症状n围绝经期女性有近40%40%存在阴道干涩和泌尿道症状n主要表现阴道干涩疼痛外阴瘙痒性交困难 排尿困难，尿急压力性尿失禁反复发作的尿路感染Lancet. 2008:371;760-770.7/27/20241. 1.1.World Health Organizati
12、on. Research on the menopause in the 1990s: report of the World Health Organization. Research on the menopause in the 1990s: report of the World Health Organization. Research on the menopause in the 1990s: report of the WHO scientific group. Geneva: WHO technical report series 866;1996WHO scientific
13、 group. Geneva: WHO technical report series 866;1996WHO scientific group. Geneva: WHO technical report series 866;1996 2. 2.2.N ENGL J MED 1986; 314:1676-1686N ENGL J MED 1986; 314:1676-1686N ENGL J MED 1986; 314:1676-1686 年龄（岁）绝经后伴随的骨丢失绝经后伴随的骨丢失骨骼质量1030204060508070男性男性女性女性围绝经期骨丢失显著增加围绝经期骨丢失显著增加n女性在
14、成熟期达到的峰值骨量与男性是相等的1n绝经后的5-10年内骨丢失增加，平均总丢失量高达15%，而且骨量丢失是不可逆的1，27/27/2024围绝经期女性绝经后易形成骨质疏松骨折围绝经期女性绝经后易形成骨质疏松骨折n 围绝经期女性出现明显的骨丢失，易形成绝经后骨质疏松，骨骼抗压能力明显下降，容易发生骨折正常正常正常正常骨量减少骨量减少骨量减少骨量减少 骨质疏松骨质疏松骨质疏松骨质疏松 2020岁岁岁岁5050岁岁岁岁8080岁岁岁岁Modified from Mosekilde L, et al. In: Takahashi HE, ed. Bone Morphometry. London, E
15、ngland:Nishimura/Smith Gordon, Niigata;1990:367-370.7/27/2024围绝经期缺乏雌激素对围绝经期缺乏雌激素对心脑血管心脑血管的影响的影响 绝经前，体内的雌激素有保护机体心血管雌激素有保护机体心血管的作用，故未绝经的女性患心血管疾病的危险低于男性。 绝经后雌激素水平下降，这一保护机制丢失，从而促进心血管疾病的形成和发展。心血管疾病是造成绝经后妇女死亡的主要原因之一。7/27/2024绝经是女性心血管疾病的一个危险因素绝经是女性心血管疾病的一个危险因素1 1 绝经后女性的心血管疾病发病率为未绝经同年龄女性的2-6倍21. Chin J Clin
16、icians(Electronic Version),2008,2(5):510-5282 Ann Internal Med. 1976;85:447-452, 7/27/2024绝经后女性心血管疾病危险因素更多绝经后女性心血管疾病危险因素更多n与同年龄未绝经女性比，绝经后女性有更多的心血管疾病（CVD）危险因素血胆固醇和低密度脂蛋白（血胆固醇和低密度脂蛋白（LDLLDL）水平升高）水平升高高密度脂蛋白高密度脂蛋白(HDL(HDL）水平降低）水平降低血压升高血压升高n性甾体激素水平下降影响CVD的死亡率，卵巢功能停止使50岁以后CVD死亡率增加的速率加快n手术绝经与冠心病（CHD）危险性增加显
17、著相关，而接受雌激素补充治疗的女性中这种作用不明显World Health Organization. Research on the menopause in the 1990s: report of the WHO scientific group. Geneva: WHO technical report series 866;19967/27/20241942194220012001WHIWHI研究（自研究（自19911991开始）结果对心血管疾病的负面影响，开始）结果对心血管疾病的负面影响，使全球使全球HRTHRT陷入低谷陷入低谷因防治骨质疏松的高成本和老年女性生活质因防治骨质疏松的
18、高成本和老年女性生活质量下降，国际上对量下降，国际上对HRTHRT再次研究分析再次研究分析20062006我国修订我国修订HRTHRT治疗临床应用指南治疗临床应用指南20092009外源性补充雌激素的发展历程外源性补充雌激素的发展历程外源性补充雌激素的发展历程外源性补充雌激素的发展历程倍美力（倍美力（惠氏惠氏），获），获FDAFDA批准用于治疗更年期综合征，开启了批准用于治疗更年期综合征，开启了HRTHRT时代时代20132013IMSIMS对对MHTMHT的最新建议的最新建议7/27/2024国际绝经协会（IMS）：激素补充治疗 （Hormone replacement treatment,
19、 HRT)）是维持围绝经期和绝经后妇女健康策略的重要组成部分Climacteric. 2011;14:302320.激素补充治疗（激素补充治疗（HRT）是维持围绝经期和绝经后妇女健康的全）是维持围绝经期和绝经后妇女健康的全部策略（包括关于饮食、运动、戒烟和限酒部策略（包括关于饮食、运动、戒烟和限酒)中的一部分。中的一部分。7/27/2024国际绝经学会国际绝经学会(IMS)(IMS)的指南的指南推荐临床使用推荐临床使用HRT： 缓解症状及改善泌尿生殖道萎缩 预防骨质丢失和骨折 延缓结缔组织和上皮组织萎缩 临床上可能对心血管和神经系统有保护作用，尚待证实。Climacteric 2004;7:3
20、33-7 Maturitas 2005;51:15-207/27/2024女性围绝经期和绝经后激素治疗指南女性围绝经期和绝经后激素治疗指南1 1、中国中国绝经过渡期和绝经后激素治疗临床应用指南绝经过渡期和绝经后激素治疗临床应用指南2 2、亚洲亚洲妇女绝经过渡期和绝经后激素治疗指南妇女绝经过渡期和绝经后激素治疗指南3 3、绝经后激素治疗的实践指南（绝经后激素治疗的实践指南（Amsterdam Amsterdam 绝经会议绝经会议2004-102004-10）专家专家共识共识4 4、欧洲欧洲男女更年期协会男女更年期协会2004/20052004/2005关于围绝经期和绝经后激素补充治关于围绝经期和
21、绝经后激素补充治疗的立场声明疗的立场声明5 5、国际国际绝经协会：绝经过渡期与绝经后激素治疗指南绝经协会：绝经过渡期与绝经后激素治疗指南7/27/2024HRTHRT的适应症的适应症五个指南一致指出五个指南一致指出HT/HRT是缓解绝经症状的最有效的治疗，是缓解绝经症状的最有效的治疗，以下首选（以下首选（A A级推荐级推荐）：）：绝经相关症状、神经精神症状（包括睡眠障碍、情绪不振、易激绝经相关症状、神经精神症状（包括睡眠障碍、情绪不振、易激动、轻度抑郁）动、轻度抑郁）泌尿生殖道萎缩症状泌尿生殖道萎缩症状预防骨质疏松的有效治疗手段预防骨质疏松的有效治疗手段7/27/2024雌激素剂量应用原则雌激
22、素剂量应用原则n雌激素缺乏引起的疾病雌激素缺乏引起的疾病“补充的原则补充的原则”青春期补充剂量能够促使第二性征发育即可青春期补充剂量能够促使第二性征发育即可围绝经期补充剂量能够维持正常生理功能，缓解绝经相关症状即可围绝经期补充剂量能够维持正常生理功能，缓解绝经相关症状即可给以给以低低剂量或生理剂量剂量或生理剂量给以给以高高剂量治疗剂量治疗n雌激素不缺乏的疾病雌激素不缺乏的疾病“治疗的原则治疗的原则”需要应用高于生理剂量的雌激素，刺激靶组织再生或进一步生长，需要应用高于生理剂量的雌激素，刺激靶组织再生或进一步生长，如宫腔粘连，或抑制中枢，如回奶如宫腔粘连，或抑制中枢，如回奶7/27/2024HR
23、THRT的益处的益处改善睡眠障碍1改善泌尿生殖道症状1改善性功能2增加骨密度3增加皮肤胶原含量4，延迟皮肤皱纹的发展1、Shurmann R,Benda N.Climacteric.2004;7:189-1962、J Sex Med.2008;5:132-1383、Gummings SR etal,N Engl J Med 2008;359:697-7084、nt J Gynaecol Obstet. 2000;68:35-41.7/27/2024HRTHRT治疗的担忧治疗的担忧 发胖 子宫内膜癌 乳腺癌 血栓形成7/27/2024HRTHRT治疗的担忧及解决方案治疗的担忧及解决方案单雌激素治
24、疗和雌孕激素联合治疗均不影响体重1HRT与子宫内膜癌-加用孕激素能够保护内膜21、Norman RJ,et al.Cochrane Database Syst Rev,2000(2):CD0010182、JAMA.1996;275(5):370-5PEPIPEPI子宫内膜活检结果子宫内膜活检结果安慰剂EEP序贯EP连续N119119118120正常98%38%95%99%单纯增生1%28%3%1%复合增生1%23%2%0%不典型增生0%12%0%0%腺癌1%0%0%0%A级证据：CEE/MPA复合制剂的安全性与安慰剂相当A级证据：CEE/MPA复合制剂的安全性与安慰剂相当7/27/2024HR
25、THRT治疗的担忧及解决方案治疗的担忧及解决方案HRT与乳腺癌（IMS 2011)不同国家的乳腺癌发病率不尽相同，因此现有的数据并不适用于所有地区。乳腺癌与绝经后HRT的相关性程度还存在很大争议女性应当放心的是与HRT有关的可能增加乳腺癌风险是很小很小的（少于每年0.1%，即小于每年每1000人中有1人），并小于由于生活方式因素如肥胖，酗酒所带来的风险来自WHI随机对照数据显示，初次初次使用HRT的患者中在5-75-7年内不会增加乳腺癌风险年内不会增加乳腺癌风险HRT与血栓形成风险-可以规避可以规避的风险肝脏首过效应口服药物首先通过肠系膜静脉汇集到肝门静脉，进入肝脏口服雌激素在肝脏代谢可影响凝
26、血与抗凝系统的平衡使用雌激素补充治疗前，根据个人情况和家庭病史筛选筛选血栓形成高风险患者对于血栓形成高危险因素患者可采用经皮经皮吸收17雌二醇7/27/2024禁忌症禁忌症 已知或怀疑妊娠 原因不明的阴道出血或子宫内膜增生 已知或怀疑患有乳腺癌 已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤 患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（近6个月内） 严重肝肾功能障碍 血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮 脑膜瘤（禁用孕激素）7/27/2024 子宫肌瘤 子宫内膜异位症 尚未控制的糖尿病及严重高血压 有血栓栓塞性疾病史或血栓形成倾向 胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症 乳腺良性疾病 乳腺癌家族史慎用情况慎用
27、情况7/27/2024启用时机启用时机指南一致支出：早期使用早期使用 中国中国：在卵巢功能开始减退并出现相关症状即可应用：在卵巢功能开始减退并出现相关症状即可应用 亚洲亚洲：在绝经过渡期或早期使用受益最大 专家专家：在绝经早期启用HRT对疗效更好 国际国际：绝经过渡期开始HRT可以对并发症如骨折、潜在的心脏、大脑疾病提供保护7/27/2024n育龄期女性血循环中 每日产生60-600ug的E2才够维持E2血浓度在40pg/ml400pg/mln绝经后女性血循环中 每日产生15-25ug的E2雌激素的利用包括转运，代谢，靶组织利用等生理环节，那么在血循环中有多少的E2才能够维持生理的雌激素血浓度
28、呢？治疗上对于绝经后的女性只需要把雌激素补充到早卵泡期水平早卵泡期水平即可，即：E2血浓度40pg/ml40pg/ml（或补充外源性雌激素到血循环E2到60ug）使用剂量7/27/2024雌激素的体内代谢过程雌激素的体内代谢过程 雌激素可从皮肤，粘膜，皮下，肌肉皮肤，粘膜，皮下，肌肉和胃肠道胃肠道等多种途径吸收，雌二醇口服后从胃肠道迅速吸收，主要吸收部位在胃和小肠上段，但由于在肝脏迅速吸收代谢失去作用，故口服效价低口服效价低。7/27/2024口服雌激素，由天然植物提取或从动物提取的多种雌激素混合而成，含有戊酸雌二醇、水溶性雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠、马萘雌酮硫酸钠等成分。该类药物为雌二醇透皮
29、吸收制剂。涂于皮肤，透皮吸收后，暂时储存于皮下组织中，后缓慢释出，用药期间血浆浓度平稳。透皮用药可使雌二醇恒定地按生理需要量直接进入血液，使雌二醇血浓度升致卵泡早期水平，作用于靶器官，从而使围绝经期症状减轻或消失。无首过效应，不经肝肠循环，避免了对肝脏的损害，适用于肝功能不良者。HRTHRT常用的雌孕激素剂型常用的雌孕激素剂型雌激素雌激素口服剂型口服剂型雌二醇雌二醇控释贴片控释贴片雌二醇雌二醇 凝胶凝胶7/27/2024产品产品优劣势优劣势适应人群适应人群口服雌二醇优：服用方便缺：起效缓慢、肝脏首过效应带来的肝肾负担、吸收率有效、胃肠刺激、体重增加围绝经期初期女性凝胶雌二醇优：暂时储存于皮下组
30、织中，后缓慢释出、用药平稳缺：局布给药、适用于阴道给药反复阴道炎围绝经期女性单方雌二醇贴片优：恒定给药、一周一贴、方便快捷、平稳吸收缺：增加了血栓风险、子宫内膜癌、乳腺癌等风险切除子宫的女性单方雌二醇缓释单方雌二醇缓释贴片贴片+ +复方雌二醇复方雌二醇贴片贴片优：恒定给药、方便快捷、平稳吸优：恒定给药、方便快捷、平稳吸收、有效降低子宫内膜癌风险、安收、有效降低子宫内膜癌风险、安全性更高、效果更好全性更高、效果更好所有围绝经期女所有围绝经期女性性临床常用的雌二醇产品优劣势比较临床常用的雌二醇产品优劣势比较7/27/2024绝经期女性激素治疗给药途径是目前研究热点，其中经皮雌二醇补充是未来的趋势，
31、在美国补充雌激素的女性中70%70%采用经皮经皮贴剂或乳膏补充雌二醇。经皮经皮补充雌二醇是未来补充雌二醇是未来HRTHRT治疗趋势治疗趋势人体需要的雌激素就是雌二醇雌二醇，雌酮和雌三醇都不是女性真正需要的好雌激素，是雌激素雌二醇的代谢产物，是机体抛弃和无用的垃圾。围绝经期女性缺乏和真正需要的雌激素也是雌二醇！7/27/2024 避免口服的肝首过效应、不会增加固醇类胆结石危险、可 使抗凝血酶浓度降低血栓 剂量一般较口服剂量低，减少了肝脏代谢负荷 肌肉注射、涂抹胶不便长期使用 皮下埋植具有创伤性 阴道途径仅适用于泌尿生殖系统的不适症状，且药物吸 收不稳定 皮肤贴剂使用方便，雌激素浓度稳定，更适合长期应用经皮经皮补充雌二醇的临床优势补充雌二醇的临床优势7/27/2024多烯磷脂酰胆碱感谢您的关注感谢您的关注！
