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1、 第二十三章第二十三章 肾素血管肾素血管紧张紧张素系统抑制药素系统抑制药Renin-Angiotensin System Inhibitors第一节第一节 肾素血管紧张素系统肾素血管紧张素系统Renin-Angiotensin System（RAS） 一个核心，一个核心，两个酶两个酶RAS的组成与分布：的组成与分布：经典的经典的RAS: RAS: 是指由肾脏肾小球旁细胞分泌的是指由肾脏肾小球旁细胞分泌的ReninRenin将肝脏合成的将肝脏合成的Angiotensinogen,Angiotensinogen,在血液中在血液中水解成水解成AngI, AngI, 然后在肺循环经然后在肺循环经ACE
2、ACE转化为转化为AngII,AngII, AngII AngII 作用其受体作用其受体(AT)(AT)，参与调节血压、体液，参与调节血压、体液平衡。平衡。循环循环RASRAS和组织和组织RASRAS（局部局部RASRAS) )组织组织RASRAS存在于心脏、脑、肾脏、血管壁、脂肪存在于心脏、脑、肾脏、血管壁、脂肪和某些腺体内。和某些腺体内。肾素肾素合成与释放调节：合成与释放调节：1.1.交感神经机制：交感神经机制：交感神经张力交感神经张力 由由1 1受体受体为介导的肾脏神经刺激分泌为介导的肾脏神经刺激分泌2.2.肾肾内机制：内机制： 球旁细胞球旁细胞压力感受器压力感受器感受肾感受肾A A灌注
3、压灌注压 3.3.血浆血浆NaNa+ +浓度降低浓度降低4. AngII 4. AngII 负反馈抑制肾素释放负反馈抑制肾素释放5. 5. 胞内机制：胞内机制：cAMPcAMP, ,促进肾素分泌促进肾素分泌 CaCa2+2+,抑制肾素分泌抑制肾素分泌肾素释放肾素释放 血管紧张素受体血管紧张素受体受体亚型受体亚型 AT1 AT2结构结构 7 7个跨膜区段的受体个跨膜区段的受体 7 7个跨膜区段的受体个跨膜区段的受体氨基酸数量氨基酸数量 359 363信息转导信息转导 偶联偶联G G蛋白蛋白 激活激活PLCPLC，PLA2PLA2，PLD2 PLD2 可能涉及蛋白酪氨可能涉及蛋白酪氨 激活激活VD
4、CCVDCC，抑制，抑制AC AC 酸磷酸酯酶酸磷酸酯酶分布分布 成人血管、肾脏、肾上腺、成人血管、肾脏、肾上腺、 胚胎组织、脑胚胎组织、脑 心脏、肝、脑心脏、肝、脑 生殖系统生殖系统选择性激动剂选择性激动剂 无无 CGP42112选择性拮抗剂选择性拮抗剂 Losartan PD123319 （一）对血管、血压的影响（一）对血管、血压的影响（二）对心脏的影响（二）对心脏的影响（三）对肾脏的影响（三）对肾脏的影响（四）对肾上腺皮质的影响（四）对肾上腺皮质的影响血管紧张素血管紧张素II（Ang II）作用）作用血管紧张素血管紧张素IIII的作用的作用（1） 收缩血管、加压、促生长和重构收缩血管、加
5、压、促生长和重构 血管功能：血管剧烈收缩血管功能：血管剧烈收缩，NA 40倍倍 直接作用（直接作用（AT1受体），受体）， 间接作用（外周交感神经张力增高）间接作用（外周交感神经张力增高） 血管形态：血管形态：促促VSMC增殖增殖,分化分化; 促血管重构（促血管重构（remodeling) ，血管顺应性，血管顺应性 ，阻力，阻力 心脏：心脏： 正性肌力和正性频率作用正性肌力和正性频率作用 促心肌细胞和间质纤维增生和肥大促心肌细胞和间质纤维增生和肥大 促心脏重构（促心脏重构（remodeling) 肾脏肾脏：收缩肾血管（入球小动脉和出球小动脉）收缩肾血管（入球小动脉和出球小动脉） 肾小球血管间质
6、细胞增生及基质形成肾小球血管间质细胞增生及基质形成 肾上腺皮质：肾上腺皮质：Ang II作用于肾上腺皮质球状带作用于肾上腺皮质球状带 醛固酮分泌醛固酮分泌 Na+重吸收重吸收 水钠潴留水钠潴留 心肌间质纤维化，心肌肥厚，心脏重构心肌间质纤维化，心肌肥厚，心脏重构 血管紧张素血管紧张素IIII的作用的作用（2）血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)血管紧张素血管紧张素IIII受体阻断药受体阻断药(ARB)肾素抑制药肾素抑制药( (DRI, direct renin inhibitor） 第二节第二节 作用于作用于RASRAS的药物的药物ACE-I, angiotensin-co
7、nverting enzyme inhibitor (血管紧张血管紧张素素I I 转换酶抑制药转换酶抑制药） ARB, angiotensin receptor blocker （血血管紧张素受体阻断药管紧张素受体阻断药） DRI, direct renin inhibitor ( (肾素抑制肾素抑制药）药） 一、血管紧张素转化酶抑制药一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）1965-1965-从巴西洞蛇蛇毒分离一种多肽类物质，可从巴西洞蛇蛇毒分离一种多肽类物质，可增强缓激肽作用，但抑制增强缓激肽作用，但抑制 AngI AngII AngI AngII 1977-1977-根据根据ACEACE底
8、物的化学结构推测设计出底物的化学结构推测设计出ACEACE的的活性部位模型，在此模型启发指导下，活性部位模型，在此模型启发指导下，研制研制ACEIACEI19811981， 卡托普利（卡托普利（CaptoprilCaptopril）上市。上市。（一）（一）ACEIACEI的作用机制的作用机制（一）抑制循环及局部组织中的（一）抑制循环及局部组织中的ACEACE（二）减少缓激肽（二）减少缓激肽（bradykinin）的降解的降解（三）抑制交感神经递质的释放（三）抑制交感神经递质的释放（四）自由基清除作用（四）自由基清除作用13“Structure-based Drug Design”“Struct
9、ure-based Drug Design”CH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-converting enzymeCH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-converting enzymeACEI ACEI 作用机制作用机制: : 与与 ACE ACE结合结合卡托普利卡托普利Captopril巯基巯基ACEIACEI的作用机制的作用机制（一）抑制循环及局部组织中的（一）抑制循环及局部组织中的ACEACE（二）减少缓激肽（二）减少缓激肽（bradykinin）的降解的降解（三）抑制交感神经递质的释放（三）抑制交感神经递质的释放（
10、四）自由基清除作用（四）自由基清除作用angiotensinogenreninPD123319angiotrnsinangiotrnsininactive peptidesvasoconstrictionsympathetic stimulationcellular hypertrophyrenovascular effectsnitric oxideprostacyclinbradykininbradykininreceptorsACE (kinase)?ACEIcaptoprilAT1 receptor antagonistlosartanAT2AT1angiotensinogenreni
11、nPD123319angiotrnsinangiotrnsininactive peptidesvasoconstrictionsympathetic stimulationcellular hypertrophyrenovascular effectsnitric oxideprostacyclinbradykininbradykininreceptorsACE (kinase)?ACEIcaptoprilAT1 receptor antagonistlosartanAT2AT1The molecular pathway of the rennin-angiotensin and the m
12、ajor sites of ACE inhibitors. ACEIACEI的作用机制的作用机制（一）抑制循环及局部组织中的（一）抑制循环及局部组织中的ACEACE（二）减少缓激肽（二）减少缓激肽（bradykinin）的降解的降解（三）抑制交感神经递质的释放（三）抑制交感神经递质的释放（四）自由基清除作用（四）自由基清除作用（二）（二）ACEIACEI的药理作用的药理作用1.1.降压作用降压作用2.2.对血流动力学的影响对血流动力学的影响3.3.抑制和逆转心血管重构抑制和逆转心血管重构4.4.保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞5.5.对肾脏的保护作用对肾脏的保护作用6.6.对抗动脉粥样硬化作用
13、对抗动脉粥样硬化作用1.1.降压作用特点：降压作用特点：不引起反射性心率加快不引起反射性心率加快不出现水钠潴留不出现水钠潴留不易产生耐受性不易产生耐受性体位性低血压少见体位性低血压少见平稳降压平稳降压2.2.对血流动力学的影响对血流动力学的影响1 1）扩张动静脉，降低心脏前后负荷，）扩张动静脉，降低心脏前后负荷， 心排出量增加，心功能改善心排出量增加，心功能改善2 2）扩张冠状动脉和脑部大血管，增加）扩张冠状动脉和脑部大血管，增加 心、脑血流量心、脑血流量3 3）扩张肾出球小动脉，增加肾血流量）扩张肾出球小动脉，增加肾血流量3.3.抑制和逆转心血管重构抑制和逆转心血管重构1)1)抑制抑制Ang
14、IIAngII对心肌和血管平滑肌的促增生作用，对心肌和血管平滑肌的促增生作用，2)2)抑制醛固酮促心肌间质细胞增生作用，抑制醛固酮促心肌间质细胞增生作用， 逆转心血管重构逆转心血管重构4.4.保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞1）减少氧自由基产生，）减少氧自由基产生，2）抑制缓激肽降解，促进）抑制缓激肽降解，促进NO及及PGI2生成生成保护血管内皮细胞功能，保护血管内皮细胞功能，恢复依赖内皮的血管扩张功能恢复依赖内皮的血管扩张功能5.5.对肾脏的保护作用对肾脏的保护作用1）降低肾小球毛细血管压力）降低肾小球毛细血管压力 （舒张出球小动脉舒张出球小动脉入球小动脉入球小动脉）2）明显减轻蛋白尿，与降
15、压作用不平行）明显减轻蛋白尿，与降压作用不平行3）抑制肾小球间质细胞过度增生和细胞外基质）抑制肾小球间质细胞过度增生和细胞外基质 蛋白积聚蛋白积聚防治肾小球硬化、糖尿病肾病防治肾小球硬化、糖尿病肾病4）延缓肾衰竭发展）延缓肾衰竭发展6.6.抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用AngIILDL氧化，巨噬细胞吞噬血管壁泡沫细胞形成ACEI胆固醇积聚（三）（三）ACEIACEI的临床应用的临床应用1.1.高血压高血压: : 单用或合用单用或合用thiazides, CCBs, thiazides, CCBs, -blocker-blocker2.2.慢性心功不全慢性心功不全: :高血压合并心衰为首选
16、高血压合并心衰为首选3.3.急性心肌梗死和预防心脑血管意外急性心肌梗死和预防心脑血管意外4.4.糖尿病肾病及其他肾病：糖尿病肾病及其他肾病：胰岛素依赖与非依赖性胰岛素依赖与非依赖性糖尿病糖尿病, ,高血压肾病、肾小球肾病、间质性肾炎高血压肾病、肾小球肾病、间质性肾炎 禁用于双侧肾动脉阻塞和肾动脉硬化患者！禁用于双侧肾动脉阻塞和肾动脉硬化患者！（四）不良反应（四）不良反应 干咳（干咳（22%)22%)、血管神经性水肿、血管神经性水肿( (罕见罕见) ):与缓激肽蓄积有关；与缓激肽蓄积有关； 首剂低血压（首剂低血压（10%):10%):口服吸收快，生物利用度高的口服吸收快，生物利用度高的ACEI多
17、见多见 高血钾：高血钾： AngII生成生成 醛固酮生成醛固酮生成 排钾排钾 ( (肾功能不全或合用保钾利尿药者易发生）肾功能不全或合用保钾利尿药者易发生） 低血糖：增强对胰岛素的敏感性；低血糖：增强对胰岛素的敏感性； 急性肾衰竭：肾动脉阻塞或肾动脉硬化的急性肾衰竭：肾动脉阻塞或肾动脉硬化的双侧肾血管病变 （扩张出球小扩张出球小A入球小入球小A肾小球滤过率降低肾小球滤过率降低肾衰竭肾衰竭） ACEIACEI可致氮质血症。可致氮质血症。 含含SH化学结构的化学结构的ACEI：皮疹、瘙痒，恶心及腹泻等：皮疹、瘙痒，恶心及腹泻等 （五）（五）ACEACE抑制药的分类及常用药物抑制药的分类及常用药物一
18、、含有巯基（一、含有巯基（SHSH） 如卡托普利如卡托普利(captoril)(captoril)二、含有羧基（二、含有羧基（COOCOO） 如赖诺普利如赖诺普利(lisinopril)(lisinopril)三、含有磷酸基（三、含有磷酸基（POOPOO） 如福辛普利如福辛普利(fosinopril)(fosinopril)卡托普利卡托普利 Captopril 【药理作用药理作用】1.1.在在体体内内和和体体外外均均能能抑抑制制ACEACE。除除阻阻碍碍AngIAngI转转化化为为AngIIAngII外外，也也减减少少bradykininbradykinin的的降降解解。使使血血中中的的bra
19、dykininbradykinin浓浓度度增增加加，从从而而使使血血管管扩扩张张，血血压压下降。下降。2.2.能降低肾血管阻力，增加肾血流量。能降低肾血管阻力，增加肾血流量。3.3.能能较较好好地地维维持持其其他他一一些些重重要要器器官官的的血血流流量量，对脂质代谢及血中尿酸均无明显影响。对脂质代谢及血中尿酸均无明显影响。【临床应用临床应用】1.1.高血压高血压2.2.充血性心力衰竭充血性心力衰竭3.3.心肌梗死心肌梗死依那普利（依那普利（Enalapril,1984Enalapril,1984）长效长效（24h)、高效高效、缓效缓效(p.o. 4-6h)口服易吸收，不受食物影响；口服易吸收，
20、不受食物影响；前体药：前体药：在肝酯酶作用下，代谢为有活性的在肝酯酶作用下，代谢为有活性的enalaprilat; 主要经肾脏排泄；主要经肾脏排泄；用于高血压和用于高血压和CHF;不良反应不良反应CaptoprilCaptopril（结构中不含结构中不含-SH-SH）ACEI的缺点：抑制缓激肽降解抑制缓激肽降解,产生产生干咳干咳等副作用等副作用,难以耐受；难以耐受；AngII可通过可通过非非ACE途径途径生成生成,ACEI不能完全阻断不能完全阻断AngII的的生成；生成；长期应用长期应用ACEI,抑制抑制AngII的生成的生成,AT1受体敏感性增加受体敏感性增加, 出出现现醛醛固固酮酮逃逸逃逸
21、现象；现象；不能穿透血脑屏障。不能穿透血脑屏障。31二、血管紧张素II受体阻断药Angiotension Receptor Blockers (ARBs)与与ACEI ACEI 相比，作用应更专一，更完全相比，作用应更专一，更完全药理作用与药理作用与ACEIACEI相似：相似：阻滞阻滞AngII对心血管系统的作用，对心血管系统的作用，具有与具有与ACEI相似的降压、改善心功能、逆转心血管肥厚、相似的降压、改善心功能、逆转心血管肥厚、增殖的作用；增殖的作用；与与ACEI相比，副作用减少相比，副作用减少： 不抑制不抑制ACE, 无无bradykinin引起的干咳；引起的干咳； 但反馈性增加肾素分泌
22、但反馈性增加肾素分泌32血管紧张素II受体阻断药的特点：不能耐受不能耐受ACEIACEI的病人的病人, ,可改用可改用ARBs,ARBs,尚无法取代尚无法取代ACEIACEI 保护心脏，减轻心脏重量，逆转保护心脏，减轻心脏重量，逆转LVH； 保护肾脏，降低蛋白尿；保护肾脏，降低蛋白尿； 对血糖、血脂均无影响，改善冠脉贮备，增加肾血流量；对血糖、血脂均无影响，改善冠脉贮备，增加肾血流量； 不引起咳嗽，无血管神经性水肿；不引起咳嗽，无血管神经性水肿；缺点：缺乏缺点：缺乏ACEIACEI的缓激肽的缓激肽NONO途径的心血管保护作用；血途径的心血管保护作用；血中中AngAng水平存在反馈性升高，并可能
23、激活水平存在反馈性升高，并可能激活AT4,AT4,也不增敏也不增敏胰岛素。胰岛素。血管紧张素血管紧张素IIII受体阻断药受体阻断药一、代表药物一、代表药物氯沙坦（氯沙坦（losartanlosartan） 缬沙坦（缬沙坦（valsartanvalsartan） 厄贝沙坦（厄贝沙坦（irbesartanirbesartan） 坎替沙坦（坎替沙坦（candesartancandesartan） 依普沙坦（依普沙坦（eprosartaneprosartan） 替米沙坦（替米沙坦（telmisartantelmisartan）二、特点二、特点对对ATAT1 1受受体体有有高高度度选选择择性性，亲亲和和
24、力强，作用专一且持久。力强，作用专一且持久。氯沙坦氯沙坦 Losartan Losartan 药理作用药理作用 1.1.降降血血压压 选选择择性性阻阻断断ATAT1 1受受体体，阻阻滞滞血血管管紧紧张张素素介介导导的的血血管管收收缩缩、醛醛固固酮酮释释放放、促促心心肌肌和和血血管管平平滑滑肌肌增增殖等效应，导致外周阻力下降。殖等效应，导致外周阻力下降。2.2.促促进进尿尿酸酸排排泄泄 抑抑制制肾肾小小管管对尿酸的重吸收，作用短暂。对尿酸的重吸收，作用短暂。临床应用临床应用1.1.高血压高血压降压特点降压特点 1 1）口服起效快）口服起效快2 2）作用维持久：）作用维持久：24 h24 h平稳降
25、压，平稳降压， 3 3 6 6周后达最大效应周后达最大效应3 3）不良反应较）不良反应较ACEIACEI少少 较少引起干咳及血管神经性水肿；较少引起干咳及血管神经性水肿； 但仍可致低血压及高血钾。但仍可致低血压及高血钾。 禁用于妊娠患者。禁用于妊娠患者。氯沙坦氯沙坦 Losartan Losartan 临床应用临床应用2.2.改善左心室肥厚改善左心室肥厚3.3.治疗充血性心力衰竭治疗充血性心力衰竭4.4.治疗心肌梗死治疗心肌梗死5.5.防治血管成形术后再狭窄防治血管成形术后再狭窄6.6.肾脏保护作用肾脏保护作用氯沙坦氯沙坦 Losartan Losartan 37氯沙坦（Losartan)口服
26、易吸收，生物利用度33%,约14%药物在肝脏代谢为有活性的EXP3174；降压作用可持续24h。 两者共同作用于AT1受体，均不通过血脑屏障；均不通过血脑屏障；增加尿酸排泄，降低血尿酸肾脏保护作用肾脏保护作用肾脏保护作用肾脏保护作用；可减轻利尿药应用后的高尿酸血症；无无无无ACEIACEIACEIACEI的首剂低血压反应，不引起咳嗽。的首剂低血压反应，不引起咳嗽。的首剂低血压反应，不引起咳嗽。的首剂低血压反应，不引起咳嗽。38n新型降压药物新型降压药物n从源头抑制从源头抑制 RAS RAS n作用机制：作用机制： 结构与肾素底物类似，抑制结构与肾素底物类似，抑制RASRAS的第一个限速步骤的第
27、一个限速步骤 n药理药理作用作用： 与肾素活性部位结合，抑制与肾素活性部位结合，抑制RASRAS激活激活三、肾素抑制剂三、肾素抑制剂 (Direct Renin Inhibitors, DRI)肾素抑制剂发展简史 -受体阻断药受体阻断药, 非选择性肾素抑制剂第一代第一代DRIs: 上世纪50年代开始研发 Enalkiren, zankiren, CGP38560A, and remikiren 亲和力低, 生物利用度差, t1/2短。20072007：Aliskiren (Aliskiren (阿利吉伦）阿利吉伦）阿利吉伦）阿利吉伦）亲和力高，效能高，弥补其口服生物利用度差的缺亲和力高，效能高
28、，弥补其口服生物利用度差的缺点点 (2.5%) t1/2 ，20-45 hrs, 5-8 天达到稳态血药浓度。天达到稳态血药浓度。40临床应用高血压高血压 与ACEIs (ramipril)疗效类似 , 与ARBs (losartan, irbesartan, valsartan)疗效类似 靶器官损害靶器官损害1.The ALLAY trial (Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy trial) : As effective as losartan2.The AVOID trial (Aliskiren in Evaluation of Proteinuria I Diabetes Trial)：Renoprotection3.The long-term ALTITUDE study (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints)。 2010 2010年，美国年，美国FDAFDA批准三重抗高血压新药批准三重抗高血压新药AmturnideAmturnide（阿利吉伦、氨氯地平、氢氯噻嗪）上市，用于治疗高血压（阿利吉伦、氨氯地平、氢氯噻嗪）上市，用于治疗高血压
