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1、11第五章 药物制剂的稳定性21定义定义 药物制剂稳定性：药物制剂稳定性： 指指药药品品从从生生产产、储储藏藏、直直至至临临床床应应用用的的整整个个过过程程中中，保保持持其其物物理理、化化学学和和生生物物学学稳稳定定性性，并并保保持持其其疗疗效和用药安全。效和用药安全。31一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义 药药物物制制剂剂的的基基本本要要求求应应该该是是安安全全、有有效效、稳稳定。定。 稳定稳定 指指药物在体外的稳定性药物在体外的稳定性 药药物物若若分分解解变变质质，不不仅仅可可使使疗疗效效降降低低，有有些些药药物物甚甚至至产产生生毒毒副副作作用用，故故药药物物制制剂剂
2、稳稳定定性性对对保保证证制制剂剂安安全有效是非常重要的。全有效是非常重要的。 现现在在药药物物制制剂剂已已基基本本上上实实现现机机械械化化大大生生产产，若若产产品品因因不不稳稳定定而而变变质质，则则在在经经济济上上可可造造成成巨巨大大损损失失。因因此此，药药物物制制剂剂稳稳定定性性是是制制剂剂研研究究、开开发发与与生生产产中中的的一一个重要问题。个重要问题。41l随随着着制制药药工工业业的的发发展展，药药物物制制剂剂的的品品种种越越来来越越多多，某某些些抗抗生生素素制制剂剂、生生化化制制剂剂、蛋蛋白白多多肽肽类类药药物物制制剂剂、维生素制剂维生素制剂及及某些液体制剂某些液体制剂的稳定性问题甚为
3、突出。的稳定性问题甚为突出。 l 注注射射剂剂的的稳稳定定性性，更更有有意意义义。若若将将变变质质的的注注射射液液注注入入人人体体，则则非非常常危危险险。药药物物产产品品在在不不断断更更新新，一一个个新新的的产产品品，从从原原料料合合成成、剂剂型型设设计计到到制制剂剂研研制制，稳稳定定性研究是其中最基本的内容。性研究是其中最基本的内容。l 我我国国已已经经规规定定，新新药药申申请请必必须须呈呈报报有有关关稳稳定定性性资资料料。因因此此，为为了了合合理理地地进进行行剂剂型型设设计计，提提高高制制剂剂质质量量，保保证证药药品品疗疗效效与与安安全全，提提高高经经济济效效益益，必必须须重重视视药药物物
4、制剂稳定性的研究。制剂稳定性的研究。51l药药物物制制剂剂稳稳定定性性一一般般包包括括化化学学、物物理理和和生生物物学学三三个个方方面。面。l 化化学学稳稳定定性性 是是指指药药物物由由于于水水解解、氧氧化化等等化化学学降降解解反反应，使药物含量应，使药物含量( (或效价）、色泽产生变化。或效价）、色泽产生变化。l 物物理理稳稳定定性性 是是制制剂剂的的物物理理性性能能发发生生变变化化如如混混悬悬剂剂中中药药物物颗颗粒粒结结块块、结结晶晶生生长长，乳乳剂剂的的分分层层、破破裂裂，胶胶体体制制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。l 生生物物学学稳稳定定
5、性性一一般般指指药药物物制制剂剂由由于于受受微微生生物物的的污污染染，而使产品变质、腐败。而使产品变质、腐败。61l研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务l就就是是探探讨讨影影响响药药物物制制剂剂稳稳定定性性的的因因素素与与提提高高制制剂剂稳稳定定化化的的措措施施，研研究究药药物物制制剂剂稳稳定定性性的的试试验验方方法法，制制订订药药物物产产品品的的有有效效期期，保保证证药药物物产产品品的的质质量量，为为新新产产品品提供稳定性依据提供稳定性依据。l71l2020世世纪纪5050年年代代初初期期HiguchiHiguchi等等用用化化学学动动力力学学的的原原理理来评价药物的稳定性。来评
6、价药物的稳定性。l 化化学学动动力力学学在在物物理理化化学学中中已已作作了了详详细细论论述述，此此处处只只将将与与药药物物制制剂剂稳稳定定性性有有关关的的某某些些内内容容，简简要要的的加加以以介介绍。绍。81l反应级数反应级数l研研究究药药物物降降解解的的速速率率，首首先先遇遇到到的的问问题题是是浓浓度度对对反反应速率的影响。应速率的影响。l 反反应应级级数数是是用用来来阐阐明明反反应应物物浓浓度度与与反反应应速速率率之之间间的的关系。关系。l 反应级数有零级、一级、二级反应反应级数有零级、一级、二级反应l 在在药药物物制制剂剂的的各各类类降降解解反反应应中中，尽尽管管有有些些药药物物的的降降
7、解解反反应应机机制制十十分分复复杂杂，但但多多数数药药物物及及其其制制剂剂可可按按零零级级、一级反应处理。一级反应处理。91（一）零级反应（一）零级反应凡凡反反应应速速率率与与反反应应物物浓浓度度无无关关，而而受受其其它它因因素素影影响响的的反反应应，称称为为零零级级反反应应，其其它它因因素素如如反反应应物物的的溶溶解解度度，或或某某些些光化反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为光化反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为积分式为积分式为C0-C=k0t或或C=C0-k0t式式中中，Cot=0时时反反应应物物浓浓度度；Ct时时反反应应物物的的浓浓度度；ko零零级级速速率率常常数数，其其量
8、量纲纲为为浓浓度度.时时间间-1，单单位位为为mol.L-1s。C与与t呈呈线线性性关关系系，直直线线的的斜斜率率为为-ko，截截距距为为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。101（二）一级反应（二）一级反应凡凡反反应应速速率率与与反反应应物物浓浓度度的的一一次次方方成成正正比比的的反反应应称称为为一级反应，其微分速率方程为一级反应，其微分速率方程为积分式为积分式为 C=Coe-kt式中，式中，k一级速率常数，其量纲为一级速率常数，其量纲为时间时间-1，单位，单位为为S-1（或或min-1,h-1,d-1等）。以等）。以lgC与与t作
9、图呈直线，直线作图呈直线，直线的斜率为的斜率为-k/2.303，截距为截距为lgCo。 111通通常常将将反反应应物物消消耗耗一一半半所所需需的的时时间间为为半半衰衰期期（half half lifelife）, ,记作记作t t1/21/2，恒温时，恒温时，t t1/21/2与反应物浓度无关。与反应物浓度无关。对对于于药药物物降降解解，常常用用降降解解10%10%所所需需的的时时间间，称称十十分分之之一衰期一衰期，记作记作t t0.90.9，恒温时，恒温时，t t0.90.9也与反应物浓度无关也与反应物浓度无关。121l如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反如果反应速率与两种反应物浓度
10、的乘积成正比的反应应, ,称为二级反应。称为二级反应。l 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。理。 131ll降解反应降解反应水解水解氧化氧化其他其他异构化异构化聚聚 合合脱脱 羧羧141l有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上有时一种药物还可能同时产生两种或两种以
11、上的反应。的反应。 151l是是药药物物降降解解的的主主要要途途径径，属属于于这这类类降降解解的的药药物物主主要要有有酯类酯类（包括内酯）、（包括内酯）、酰胺类酰胺类（包括内酰胺）等。（包括内酰胺）等。l（一）酯类药物的水解（一）酯类药物的水解l 含含有有酯酯键键药药物物的的水水溶溶液液，在在H H+ +或或OHOH- -或或广广义义酸酸碱碱的的催催化化下下，水水解解反反应应加加速速。特特别别在在碱碱性性溶溶液液中中，由由于于酯酯分分子子中中氧氧的的负负电电性性比比碳碳大大，故故酰酰基基被被极极化化，亲亲核核性性试试剂剂OHOH- -易易于于进进攻攻酰酰基基上上的的碳碳原原子子，而而使使酰酰-
12、 -氧氧键键断断裂裂，生生成成醇醇和和酸酸，酸与，酸与OHOH- -反应，使反应进行完全。反应，使反应进行完全。l 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，的水解可作为这类药物的代表，水解生成水解生成对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸与与二乙胺基乙醇二乙胺基乙醇 此分解产物无明显的麻醉作用。此分解产物无明显的麻醉作用。161内内酯酯与与酯酯一一样样，在在碱碱性性条条件件下下易易水水解解开开环环。硝硝酸酸毛毛果芸香碱、华法林钠果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。均有内酯结构，可以产生水解。 对对乙乙酰酰水水杨杨酸酸的的水水解解过过程程曾曾作作过过详详细细的的研研究究，在在所所研研究究
13、的的范范围围，有有六六个个不不同同的的降降解解途途径径，但但仍仍然然可可用用伪伪一一级级反反应应来来处处理理。酯酯类类水水解解，往往往往使使溶溶液液的的pHpH下下降降，有有些些酯酯类类药物灭菌后药物灭菌后pHpH下降，即提示有水解可能。下降，即提示有水解可能。对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸二乙胺基乙醇二乙胺基乙醇171l（二）酰胺类药物的水解（二）酰胺类药物的水解l酰胺类药物水解以后生成酰胺类药物水解以后生成酸与胺酸与胺l 属属于于这这类类的的药药物物有有氯氯霉霉素素、青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、巴巴比比妥妥类类等等药药物物。此此外外如如利利多多卡卡因因、对对乙乙酰酰氨氨基基酚（扑热息
14、痛）等也属此类药物。酚（扑热息痛）等也属此类药物。l 氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基氨基物物与与二氯乙酸。二氯乙酸。 181在在pH27pH27范范围围内内，pHpH对对水水解解速速度度影影响响不不大大。在在pH pH 6 6最最稳稳定。定。在在pH 2pH 2以下或以下或8 8以上水解作用加速以上水解作用加速。 而而且且在在pH8pH8时时还还有有脱脱氯氯的的水水解解作作用用。氯氯霉霉素素水水溶溶液液120120 C C加加热热，氨氨基基物物可可能能进进一一步步发发生生分分解解生生成成对对硝硝基基苯苯甲甲醇醇。水水溶溶液液对对光光敏敏感感，在
15、在pH pH 5.45.4暴暴露露于于日日光光下下，变变成成黄黄色色沉沉淀淀。对对光光解解产产物物进进行行分分析析，结结果果表表明明可可能能是是由由于于进进一一步步发生发生氧化、还原和缩合反应所致。氧化、还原和缩合反应所致。二氯二氯乙酸乙酸酰胺水解酰胺水解氨基物氨基物191l青青霉霉素素类类药药物物的的分分子子中中存存在在着着不不稳稳定定的的 - -内内酰酰胺胺环环，在在H H+ +或或OHOH- -影影响响下下，很很易易裂裂环环失失效效。如如氨氨苄苄青青霉霉素素在在酸酸、碱性溶液中，水解产物为碱性溶液中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。l 氨氨苄苄青青霉霉素素水水溶溶液液最最稳稳
16、定定的的pHpH为为5.85.8。pH pH 6.66.6时时，t t1/21/2为为3939天天。本本品品只只宜宜制制成成固固体体剂剂型型（注注射射用用无无菌菌粉粉末末）。注注射射用用氨氨苄苄青青霉霉素素钠钠在在临临用用前前可可用用0.9%0.9%氯氯化化钠钠注注射射液液溶溶解解后后输输液液，但但10%10%葡葡萄萄糖糖注注射射液液对对本本品品有有一一定定的的影影响响，最最好好不不要要配配合合使使用用，若若两两者者配配合合使使用用，也也不不宜宜超超过过1 1h h。201（三）其它药物的水解（三）其它药物的水解阿阿糖糖胞胞苷苷在在酸酸性性溶溶液液中中，脱脱氨氨水水解解为为阿阿糖糖脲脲苷苷。在
17、在碱碱性性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。 本本品品在在pH pH 6.96.9时时最最稳稳定定，水水溶溶液液经经稳稳定定性性预预测测t t0.90.9约约为为1111个月左右，常制成注射粉针剂使用。个月左右，常制成注射粉针剂使用。 另外，如维生素另外，如维生素B B、地西泮、碘苷等药物的降解，主地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。要也是水解作用。211氧化氧化也是药物变质也是药物变质最常见的反应最常见的反应。失去电子为氧化。在。失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。有机化学中常把脱氢称氧化。 药物氧化分解常是自动氧化药物氧化分解常是自动氧化。
18、即在大气中氧的影响下。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。进行缓慢的氧化过程。221l氧氧化化过过程程一一般般都都比比较较复复杂杂，有有时时一一个个药药物物，氧氧化化、光化分解、水解光化分解、水解等过程同时存在。等过程同时存在。l 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。l 药物氧化后，不仅药物氧化后，不仅效价损失效价损失，而且可能产生，而且可能产生颜色或颜色或沉淀。沉淀。l 有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或
19、产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。 231l（一）酚类药物（一）酚类药物l这这类类药药物物分分子子中中具具有有酚酚羟羟基基，如如肾肾上上腺腺素素、左左旋旋多多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 l 左左旋旋多多巴巴氧氧化化后后形形成成有有色色物物质质，最最后后产产物物为为黑黑色色素素。左左旋旋多多巴巴用用于于治治疗疗震震颤颤麻麻痹痹症症，拟拟定定处处方方时时应应采采取取防防止止氧化的措施。氧化的措施。l 肾肾上上腺腺素素的的氧氧化化与与左左旋旋多多巴巴类类似似，先先生生成成肾肾上上腺腺素素红红，最后变成棕红
20、色聚合物或黑色素。最后变成棕红色聚合物或黑色素。241l（二）烯醇类药物（二）烯醇类药物维维生生素素C C是是这这类类药药物物的的代代表表，分分子子中中含含有有烯烯醇醇基基，极极易氧化，氧化过程较为复杂。易氧化，氧化过程较为复杂。 在在有有氧氧条条件件下下，先先氧氧化化成成去去氢氢抗抗坏坏血血酸酸，然然后后经经水水解解为为2 2、3 3二二酮酮古古罗罗糖糖酸酸，此此化化合合物物进进一一步步氧氧化化为为草草酸与酸与L-L-丁糖酸。丁糖酸。251在在无无氧氧条条件件下下，发发生生脱脱水水作作用用和和水水解解作作用用生生成成呋呋喃喃甲甲醛醛和和二二氧氧化化碳碳，由由于于H H+ +的的催催化化作作用
21、用，在在酸酸性性介介质质中中脱脱水水作作用用比比碱碱性性介介质质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。快，实验中证实有二氧化碳气体产生。261l（三）其它类药物（三）其它类药物芳胺类芳胺类 如磺胺嘧啶钠如磺胺嘧啶钠 吡唑酮类吡唑酮类 如氨基比林、安乃近如氨基比林、安乃近 噻嗪类噻嗪类 如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等 这这些些药药物物都都易易氧氧化化，其其中中有有些些药药物物氧氧化化过过程程极极为为复杂，常复杂，常生成有色物质生成有色物质。 含含有有碳碳- -碳碳双双键键的的药药物物如如维维生生素素A A或或D D的的氧氧化化，是是典典型的游离基链式反应。型的游离基链式反应。
22、易易氧氧化化药药物物要要特特别别注注意意光光、氧氧、金金属属离离子子对对他他们们的的影响，以保证产品质量。影响，以保证产品质量。271l三、其它反应三、其它反应l（一）异构化（一）异构化l 异异构构化化一一般般分分光光学学异异构构化化( (optical optical isomerization)isomerization)和和几几何何异异构构( (geometric geometric isomerization)isomerization)二二种种。通通常常药药物物异异构构化化后后，生生理理活活性降低甚至没有活性。性降低甚至没有活性。l 光学异构化光学异构化 光学异构化可分为光学异构化可
23、分为外消旋化作用外消旋化作用( (racemization)racemization)和和差向异构差向异构( (epimerization)epimerization)。l 左旋肾上腺素左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋以后，只有具有生理活性，外消旋以后，只有50%50%的活性。的活性。本品水溶液在本品水溶液在pH 4pH 4左右产生外消旋化作用。肾上腺素又是易氧化左右产生外消旋化作用。肾上腺素又是易氧化的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的pHpH。l 左旋莨菪碱左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系也可能外消
24、旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。一级反应。281l差差向向异异构构化化指指具具有有多多个个不不对对称称碳碳原原子子上上的的基基团团发发生生异异构构化化的的现现象象。四四环环素素在在酸酸性性条条件件下下，在在4 4位位上上碳碳原原子子出出现现差差向向异异构构形形成成4 4差差向向四四环环素素。现现在在已已经经分分离离出出差差向异构四环素，治疗活性比四环素低。向异构四环素，治疗活性比四环素低。l 几几何何异异构构化化 有有些些有有机机药药物物，反反式式异异构构体体与与顺顺式式几几何何异异构构体体的的生生理理活活性性有有差差别别。维维生生素素A A的的活活性性形形式式是是全全反反式式( (
25、all-trans)all-trans)。在在多多种种维维生生素素制制剂剂中中，维维生生素素A A除除了了氧氧化化外外，还还可可异异构构化化，在在2, 2, 6 6位位形形成成顺顺式式异异构构化化，此种异构体的活性比全反式低。此种异构体的活性比全反式低。291l（二）聚合（二）聚合l聚聚合合( (polymerization)polymerization)是是两两个个或或多多个个分分子子结结合合在在一一起形成的复杂分子。起形成的复杂分子。l 已已经经证证明明氨氨苄苄青青霉霉素素浓浓的的水水溶溶液液在在贮贮存存过过程程中中能能发发生生聚聚合合反反应应，一一个个分分子子的的 - -内内酰酰胺胺环环
26、裂裂开开与与另另一一个个分分子子反反应应形形成成二二聚聚物物。此此过过程程可可继继续续下下去去形形成成高高聚聚物物。据据报报告告这这类类聚聚合合物物能能诱诱发发氨氨苄苄青青霉霉素素产产生生过过敏敏反反应。甲醛聚合生成三聚甲醛，这是大家熟知的现象。应。甲醛聚合生成三聚甲醛，这是大家熟知的现象。 l 噻噻替替派派在在水水溶溶液液中中易易聚聚合合失失效效，以以聚聚乙乙醇醇400400为为溶溶剂剂制制成成注注射射液液，可可避避免免聚聚合合，使使本本品品在在一一定定时时间间内内稳定。稳定。为细胞周期非特异性药物，在生理条为细胞周期非特异性药物，在生理条件下，形成不稳定的亚乙基亚胺基，件下，形成不稳定的亚
27、乙基亚胺基，具有较强的细胞毒作用。塞替派干扰具有较强的细胞毒作用。塞替派干扰DNA和和RNA的功能，也能与的功能，也能与DNA发发生交叉联结。生交叉联结。301l（三）脱羧三）脱羧l对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠在在光光、热热、水水分分存存在在的的条条件件下下很很易易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。l 普普鲁鲁卡卡因因水水解解产产物物对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸，也也可可慢慢慢慢脱脱羧羧生生成成苯苯胺胺，苯苯胺胺在在光光线线影影响响下下氧氧化化生生成成有有色色物物质质，这这就是就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。l 3
28、11第三节第三节 影响药物制剂降解的因素及稳定影响药物制剂降解的因素及稳定化方法化方法l影影响响药药物物制制剂剂分分解解的的因因素素很很多多，从从处处方方因因素素与与外外界界因素因素两个方面来讨论。两个方面来讨论。l一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法l 制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。的组成对制剂稳定性影响很大。l pHpH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的
29、稳等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。定性。 321l许许多多酯酯类类、酰酰胺胺类类药药物物常常受受H H+ +或或OHOH- -催催化化水水解解、这这种种催催化化作作用用也也叫叫专专属属酸酸碱碱催催化化( (specific specific acid-base acid-base catalysis)catalysis)或或特特殊殊酸酸碱碱催催化化，此此类类药药物物的的水水解解速速度度，主要由主要由pHpH决定决定。pHpH对对速度常数速度常数K K的影响可用下式表示的影响可用下式表示：l k = kk = k0 0 + k + kH H+ + H H+ + + k + kOHOH- -
30、 OH OH- - l 式式中中，k k0 0参参与与反反应应的的水水分分子子的的催催化化速速度度常常数数；k kH H+ +，k kOHOH- -HH+ +和和OHOH- -离子的催化速度常数。离子的催化速度常数。3311）在）在pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：lgk=lgkH+ pH以以lgk对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为-1。2）设）设Kw为水的离子积为水的离子积即即Kw=H+OH-，故在故在pH较高时得：较高时得：lgk=lgkOH-+lgKw+pH以以lgk对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为+1，在此范围
31、内主，在此范围内主要由要由OH-催化。催化。341l这这样样，根根据据上上述述动动力力学学方方程程可可以以得得到到反反应应速速度度常常数数与与pHpH关关系系的的图图形形，如如下下图图。这这样样图图形形叫叫pH-pH-速速度度图图。在在pH-pH-速速度度曲曲线线图图最最低低点点所所对对应的横座标，即为最稳定应的横座标，即为最稳定pHpH，以以pHpHm m表示。表示。pH速度图速度图lgkpHm351l pH-pH-速速度度图图有有各各种种形形状状，一一种种是是V V型型图图，药药物物水水解解，典型的典型的V V型图是不多见的。型图是不多见的。l 硫硫酸酸阿阿托托品品、青青霉霉素素G G在在
32、一一定定pHpH范范围围内内的的pH-pH-速速度度图图与与V V型相似。型相似。l 361 某些药物的某些药物的pH-pH-速度图呈速度图呈S S型，如乙酰水杨酸水解型，如乙酰水杨酸水解pH-pH-速度图，盐酸普鲁卡因速度图，盐酸普鲁卡因pHpH速度图有一部分呈速度图有一部分呈S S型。这是型。这是因为因为pHpH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。碱型）存在。 图11-2 37C普鲁卡因pH-速度图37C普鲁卡因pH-速度图371 确定最稳定的确定最稳定的pHpH是溶液型制剂处方研究首先要是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。解决
33、的问题。pHpHm m可以通过下式计算可以通过下式计算 pHm = pKw lg 一般是通过实验求得，一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同不变，配制一系列不同pHpH的溶液，在较高温度（恒温，例的溶液，在较高温度（恒温，例如如6060 C C）下进行加速实验。求出各种下进行加速实验。求出各种pHpH溶液的速度常数溶液的速度常数( (k)k)，然后以然后以lgklgk对对pHpH作图，就可求出最稳定的作图，就可求出最稳定的pHpH。 在较高恒温下所得到的在较高恒温下所得到的pHmpHm一般可适用于室温，不致一般可适用于室温，不致产生很大
34、误差。产生很大误差。三磷酸腺苷注射液最稳定的三磷酸腺苷注射液最稳定的pHpH为为9 9，就是，就是用这种方法确定的。用这种方法确定的。 381l前面我们讨论了前面我们讨论了pHpH对水解影响的规律。对水解影响的规律。l 为了研究药物的降解，就要查阅资料或通过实践找为了研究药物的降解，就要查阅资料或通过实践找出其最稳定的出其最稳定的pHpH范围，并调节范围，并调节pHpH。l pH pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与生产上常用与药物本身相同的酸和碱药物本身相同的酸
35、和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯巴比妥，硫酸卡那霉角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸调节素用硫酸调节pHpH值。值。l 此外，为了保持药液的此外，为了保持药液的pHpH不变，常用不变，常用磷酸、枸橼酸、磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但是使用这些酸，但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。碱时要注意广义酸碱催化的影响。 1,3-二甲基二甲基-3,7-二二氢氢-1H-嘌呤嘌呤-2,6-二二酮酮-1,2-乙二胺盐二乙二胺盐二水合物水合物 391lpHpH调节要同时考虑
36、调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效稳定性、溶解度和疗效三个方面。三个方面。l 如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。401一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸
37、丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0411l 有有些些药药物物也也可可被被广广义义的的酸酸碱碱催催化化水水解解。这这种种催催化化作作用用叫叫广广义义的的酸酸碱碱催催化化( (General G
38、eneral acid-base acid-base catalysis)catalysis)或或一一般酸碱催化。般酸碱催化。l 许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。l 常用的缓冲剂如常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。均为广义的酸碱。l 这些缓冲剂往往会催化药物的分解，因此在药物设计这些缓冲剂往往会催化药物的分解，因此在药物设计中应考虑中应考虑421l l 可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使（使pHpH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后恒定
39、）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况l 如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。l 如何观察缓冲剂是否使药物产如何观察缓冲剂是否使药物产生分解？生分解？怎么办？怎么办？l为了减少这种催化作用的影响，为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。统。431l 对对于于水水解解的的药药物物，
40、有有时时采采用用非非水水溶溶剂剂如如乙乙醇醇、丙丙二二醇、甘油等而使其稳定醇、甘油等而使其稳定l 含含有有非非水水溶溶剂剂的的注注射射液液如如苯苯巴巴比比妥妥注注射射液液、安安定定注注射射液等。液等。l 在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。速度。l 故苯巴比妥钠注射液用故苯巴比妥钠注射液用介电常数低的溶剂例如丙介电常数低的溶剂例如丙二醇二醇（60%60%），可使注射液稳定性提高。），可使注射液稳定性提高。2525 C C时的时的t t0.90.9可达可达1 1年左右。年左右。441l 相反，若药物离子与进攻离子的相反，若药物离子与进攻离
41、子的电荷相反电荷相反，如专，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。451在制剂处方中在制剂处方中 加入加入电解质电解质 调节等渗，调节等渗， 或加入或加入盐（如一些抗氧剂）盐（如一些抗氧剂） 防止氧化防止氧化 加入加入缓冲剂缓冲剂 调节调节pHpH。 因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：下式说明：461 lgk = （lgko + 1.02ZAZB)lg k - lg k0图11-3. 离子强度对分解
42、速度的影响式式中中，k降降解解速速度度常常数数；ko溶溶液液无无限限稀稀( =0)时时的的速速度度常常数数； 离离子子强强度度；ZAZB溶溶液液中中药药物物所所带带的的电电荷荷。以以lgk对对 作作图图可可得得一一直直线线，其其斜率为斜率为1.02ZAZB，外推到外推到 =0可求得可求得ko。 根据根据上上式，相同电荷离子之间的反应式，相同电荷离子之间的反应1 1）如药物离子带正电，并受）如药物离子带正电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加（即图解反应速度增加（即图11-3中中线），如青霉素在磷酸缓冲液中线），如青霉素在磷酸缓冲液中
43、（pH=6.8）的水解速度随离子强度的增加而增加。的水解速度随离子强度的增加而增加。 471l2）如如果果药药物物离离子子带带负负电电，而而受受H+催催化化，则则离离子子强强度度增增加，分解反应速度低（即图加，分解反应速度低（即图11-3中中线）。线）。l3）如如果果药药物物是是中中性性分分子子，因因ZAZB=0，故故离离子子强强度度增增加对分解速度没有影响（图加对分解速度没有影响（图11-3中中线）。线）。lg k - lg k0图11-3. 离子强度对分解速度的影响481l一一些些易易水水解解的的药药物物，加加入入表表面面活活性性剂剂可可使使稳稳定定性的增加性的增加l 如如苯苯佐佐卡卡因因
44、易易受受碱碱催催化化水水解解，在在5%5%的的十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠溶溶液液中中，3030 C C时时的的t t1/21/2增增加加到到11501150分分钟钟（不加十二烷基硫酸钠时则为（不加十二烷基硫酸钠时则为6464分钟）。分钟）。l 对氨基苯甲酸乙酯对氨基苯甲酸乙酯，用于，用于外伤、烧伤、皮肤擦裂、外伤、烧伤、皮肤擦裂、痔核等以及止痛、止痒痔核等以及止痛、止痒。491这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障屏障”，阻止，阻止OHOH- -进入胶进入胶束，而减少其
45、对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。 但要注意，但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，加快，如吐温如吐温8080（聚山梨酯（聚山梨酯8080）可使维生素）可使维生素D D稳定性下降。稳定性下降。 解决办法：解决办法： 须通过实验，正确选用表面活性剂。须通过实验，正确选用表面活性剂。Why ?501l 1 1、基质、基质 l 一一些些半半固固体体剂剂型型如如软软膏膏、霜霜剂剂，药药物物的的稳稳定定性性与与制制剂剂处处方方的的基基质质有关。有关。l 有人评价了一系列商品基质对有人评价了一系列商
46、品基质对氢化可的松的氢化可的松的稳定性的关系，结稳定性的关系，结果果聚氧乙二醇聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有能促进该药物的分解，有效期只有6 6个月。个月。l 栓剂基质栓剂基质聚氧乙二醇聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。聚乙二醇。l2 2、赋形剂、赋形剂 l 维生素维生素U U片采用糖粉和淀粉为赋形剂片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用则产品变色，若应用磷酸磷酸氢钠氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。l 511l 一些片剂的一些片剂的润滑剂润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定
47、影对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。响。l 如表如表11-411-4所示，所示，硬酯酸钙、镁硬酯酸钙、镁可能与可能与乙酰乙酰水杨酸反水杨酸反应形成相应的应形成相应的乙酰水杨酸钙乙酰水杨酸钙及及乙酰水杨酸镁，提高了乙酰水杨酸镁，提高了系统的系统的pHpH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。l 因此生产乙酰水杨酸片时因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁不应使用硬脂酸镁这类润这类润滑剂滑剂，而须用影响较小的而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸滑石粉或硬脂酸。521润滑剂润滑剂pH每小时产生的水杨酸每小时产生的水杨酸mg数数硬脂酸硬脂酸滑石粉滑石粉硬脂酸钙硬脂酸钙硬
48、脂酸镁硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314表表11-4 3011-4 30 C C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响531l 外界因素包括外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料湿度和水分、包装材料等。这些因素对于制订产品的等。这些因素对于制订产品的生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。l 其中其中温度温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有对各种降解途径（如水解、氧化等）均有影响影响l 光线、空气（氧）、金属离子光线、
49、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响对易氧化药物影响较大较大l 湿度、水分湿度、水分主要影响固体药物的稳定性主要影响固体药物的稳定性l 包装材料包装材料是各种产品都必须考虑的问题。是各种产品都必须考虑的问题。 541l一一般般来来说说，温温度度升升高高，反反应应速速度度加加快快。根根据据Vant Vant HoffHoff规则，规则，温度每升高温度每升高1010 C C，反应速度约增加反应速度约增加2424倍。倍。 l 然然而而不不同同反反应应增增加加的的倍倍数数可可能能不不同同，故故上上述述规规则则只是一个粗略的估计。只是一个粗略的估计。l 温温度度对对于于反反应应速速度度常常数数的的影影响
50、响，阿阿伦伦尼尼乌乌斯斯方方程程（见见本本章章），定定量量地地描描述述了了温温度度与与反反应应速速度度之之间间的的关关系系，是药物稳定性预测的主要理论依据。是药物稳定性预测的主要理论依据。551l 药物制剂在制备过程中，往往需要药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。艺条件。l 561l 有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间温度，缩短灭菌时间l 那些对热特别敏感的药物，如那些对热特别敏感的药物，如
51、某些抗生素、生物制某些抗生素、生物制品品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。同时产品要低温贮存，以保证产品质量。怎么办？怎么办？571l光光是是一一种种辐辐射射能能，辐辐射射能能量量的的单单位位是是光光子子。光光子子的的能能量量与与波波长长成成反反比比，光光线线波波长长越越短短，能能量量越越大大，故故紫紫外线外线更易激发化学反应，加速药物的分解。更易激发化学反应，加速药物的分解。l 有有些些药药物物分分子子受受
52、辐辐射射（光光线线）作作用用使使分分子子活活化化而而产产生生分分解解的的反反应应叫叫光光化化降降解解( (photodegradation)photodegradation)，其其速速度度与与系系统统的的温温度度无无关关。这这种种易易被被光光降降解解的的物物质质叫叫光光敏敏感物质。感物质。581l硝硝普普钠钠是是一一种种强强效效速速效效降降压压药药，实实验验表表明明本本品品2%2%的的水水溶溶液液用用100100 C C或或115115 C C灭灭菌菌2020分分钟钟，都都很很稳稳定定，但但对对光光极极为为敏敏感感，临临床床上上用用5%5%的的葡葡萄萄糖糖配配制制成成0.05%0.05%的的硝
53、硝普普钠钠溶溶液液静静脉脉滴滴注注，在在阳阳光光下下照照射射1010分分钟钟就就分分解解13.5%13.5%，颜颜色色也也开开始始变变化化，同同时时pHpH下下降降。室室内内光光线线条条件件下下，本本品半衰期为品半衰期为4 4小时。小时。l硝普钠的光降解机制：硝普钠的光降解机制： 先生成激发态的硝普钠，然后再先生成激发态的硝普钠，然后再分解为水合铁氰化物和氧化氮分解为水合铁氰化物和氧化氮水合铁氰化物还进一步分解，最后产水合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的氢氰酸及普鲁士蓝、物是有毒的氢氰酸及普鲁士蓝、NO2NO2、NO3NO3等等591l光光敏敏感感的的药药物物还还有有氯氯丙丙嗪嗪、异异丙
54、丙嗪嗪、核核黄黄素素、氢氢化化可可的的松松、强强的的松松、叶叶酸酸、维维生生素素A A、B B、辅辅酶酶Q Q1010、硝硝苯苯啶等啶等l 1 1、 造造成成光光敏敏感感的的原原因因：药药物物结结构构与与光光敏敏感感性性可可能能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物l 2 2、如如何何解解决决：一一般般对对光光敏敏感感的的药药物物制制剂剂，制制备备过过程中要程中要避光操作避光操作，选择包装甚为重要。，选择包装甚为重要。l 这这类类药药物物制制剂剂应应采采用用棕棕色色玻玻璃璃瓶瓶包包装装或或容容器器内内衬衬垫垫黑纸黑纸，避光贮存。避光贮存。601l大气中
55、的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。l 大大气气中中的的氧氧进进入入制制剂剂的的主主要要途途径径，一一方方面面是是氧氧在在水水中中有有一一定定的的溶溶解解度度，在在平平衡衡时时，0 0 C C为为10.1910.19ml/Lml/L，2525 C C为为5.755.75ml/Lml/L，5050 C C为为3.853.85ml/Lml/L。100100 C C水水中中几几乎乎就没有氧存在。就没有氧存在。l 另另一一方方面面在在药药物物容容器器空空间间的的空空气气中中，也也存存在在着着一一定量的氧，定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。各种药物制剂几
56、乎都有与氧接触的机会。l 如何解决：如何解决：l 1 1）对对于于易易氧氧化化的的品品种种，除除去去氧氧气气是是防防止止氧氧化化的的根根本措施。本措施。l 2 2）生生产产上上一一般般在在溶溶液液中中和和容容器器空空间间通通入入惰惰性性气气体体如如二氧化碳或氮气二氧化碳或氮气，置换其中的氧。，置换其中的氧。611l 3 3）加入抗氧剂加入抗氧剂l 前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须因此还必须加入抗氧剂加入抗氧剂( (antioxidants)antioxida
57、nts)。l 一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。硫酸盐类）。l 另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。l 抗氧剂可分为抗氧剂可分为水溶性抗氧剂水溶性抗氧剂与与油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂两大类，两大类，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。l 621l 此外还有一些药物能显
58、著增强抗氧剂的效果，通常此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂称为协同剂( (synergists)synergists)l 如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠（或亚硫如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱性酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱性药液药液631l油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂包括没食子酸丙酯、氢醌、对羟基叔丁包括没食子酸丙酯、氢醌、对羟基叔丁基茴香醚基茴香醚(HBA)(HBA)、二叔丁基对甲苯酚、二叔丁基对甲苯酚(BHT)(BHT)和维生素和维生素A A。l 另外维生素另外维生素E E、卵磷脂，为油脂中天然抗
59、氧剂，油脂卵磷脂，为油脂中天然抗氧剂，油脂精制时若将其除去，就不易保存。精制时若将其除去，就不易保存。641抗氧剂抗氧剂分子式（结构式）分子式（结构式）常用浓度常用浓度/%水溶性抗氧剂水溶性抗氧剂亚硫酸钠亚硫酸钠Na2SO30.10.2亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠NaHSO30.10.2焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠Na2S2O50.10.2甲醛合亚硫酸氢钠甲醛合亚硫酸氢钠HCHONaHSO30.1硫代硫酸钠硫代硫酸钠Na2S2O30.1硫脲硫脲0.050.1651维生素维生素C0.2半胱氨酸半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.000150.05蛋氨酸蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COO
60、H0.050.1硫代乙酸硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005硫代甘油硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂叔丁基对羟基茴香叔丁基对羟基茴香醚醚(BHA)0.0050.02661二丁甲苯酚二丁甲苯酚(BHT)0.0050.02培酸丙酯培酸丙酯(PG)0.050.1生育酚生育酚0.05-0.5671l 制剂中微量金属离子主要来自制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。及操作过程中使用的工具等。l 微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用，如微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用，如0.00020.00
61、02mol/Lmol/L的铜能使维生素的铜能使维生素C C氧化速度增大氧化速度增大10 00010 000倍。倍。 铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化作用铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化作用，它，它们主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。们主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。 681怎样避免金属离子的影响怎样避免金属离子的影响l1）应选用纯度较高的原辅料应选用纯度较高的原辅料l 2 2）操作过程中不要使用金属器具）操作过程中不要使用金属器具l 3 3）还还可可加加入入螯螯合合剂剂如如依依地地酸酸盐盐或或枸枸橼橼酸酸、酒酒石石酸酸、磷磷酸酸、二二巯巯乙乙基
62、基甘甘氨氨酸酸等等附附加加剂剂，有有时时螯螯合合剂剂与与亚亚硫硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。691l 水水是是化化学学反反应应的的媒媒介介，固固体体药药物物吸吸附附了了水水分分以以后后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。l 微微量量的的水水均均能能加加速速阿阿司司匹匹林林、青青霉霉素素钠钠盐盐、氨氨苄苄青青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。701l降解反应的速度通常与环境的相对湿度成正比降解反应的速度通常与环境的相对湿度成正比l 如何避免：如何避免：l 1 1
63、） 对于一些易水解的药物对于一些易水解的药物( (如头孢类抗生素）在处如头孢类抗生素）在处方中应避免使用方中应避免使用吸湿性辅料吸湿性辅料, ,在加工中尽量避免水的使在加工中尽量避免水的使用用, ,必要时还应对生产环境中的相对湿度进行控制。必要时还应对生产环境中的相对湿度进行控制。l 2 2）包装可选用）包装可选用铝塑包装铝塑包装等密封性能好的材料。等密封性能好的材料。711l 包装问题往往被人们所忽视，实际上如药物制剂不包装问题往往被人们所忽视，实际上如药物制剂不考虑包装，则可能是最稳定的处方也不能得到优质的考虑包装，则可能是最稳定的处方也不能得到优质的成品。成品。l 药物贮藏于室温环境中，
64、主要受热、光、水汽及空药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、水汽及空气（氧）的影响。气（氧）的影响。l 包装设计就是要排除这些因素的干扰，同时也要考包装设计就是要排除这些因素的干扰，同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用，包装容器材料通虑包装材料与药物制剂的相互作用，包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。 721l鉴鉴于于包包装装材材料料与与药药物物制制剂剂稳稳定定性性关关系系较较大大。因因此此，在在包包装装设设计计产产品品试试制制过过程程中中，要要进进行行“装装样样试试验验”，对各种不同的包装材料进行认真的选择。对各种不同的包装材料进行认真
65、的选择。731第四节第四节 固体药物制剂稳定性的特点固体药物制剂稳定性的特点l一、固体药物与固体剂型稳定性的一般特点一、固体药物与固体剂型稳定性的一般特点l 固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；固体状态的药物分子相对固定，不象溶液那析方法；固体状态的药物分子相对固定，不象溶液那样可以自由移动；一些易氧化的药物，氧化作用往往样可以自由移动；一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。化不一。 741l固体剂型的主要特点：固体剂型的主要特点：l系系统统不
66、不均均匀匀性性。如如片片剂剂、胶胶囊囊个个体体间间含含量量有有差差异异, ,分分析结果难以重现。析结果难以重现。l固体药物分解慢固体药物分解慢, ,稳定性试验时间长。稳定性试验时间长。l一一些些易易氧氧化化的的药药物物, ,氧氧化化作作用用往往往往限限于于固固体体表表面面, ,内内部分子被保护起来部分子被保护起来, ,表里变化不一。表里变化不一。l 由由于于这这些些特特点点，说说明明了了研研究究固固体体药药物物剂剂型型稳稳定定性性，是一件十分复杂的工作。是一件十分复杂的工作。751l二、药物晶型与稳定性的关系二、药物晶型与稳定性的关系l 物质在结晶时受各种因素影响，造成分子间键合方式改变，使物
67、质在结晶时受各种因素影响，造成分子间键合方式改变，使分子相对排列发生变化，形成不同的晶体结构。分子相对排列发生变化，形成不同的晶体结构。l 但应注意，晶态与晶型是不同的，结晶的外部形态称为但应注意，晶态与晶型是不同的，结晶的外部形态称为晶态晶态( (crystal habit)crystal habit)或称晶癖和结晶习性或称晶癖和结晶习性l 结晶内部结构具有不同的类别称结晶内部结构具有不同的类别称晶型晶型( (crystal form)crystal form)。 l 不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、光学和电学性
68、质也就不同，故稳定性出现差异。光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。l 761l在在药药物物生生产产中中发发现现一一些些药药物物如如利利福福平平、氨氨苄苄青青霉霉素素钠、维生素钠、维生素B B1 1等的稳定性与晶型有很大关系。等的稳定性与晶型有很大关系。l 利福平利福平有无定型有无定型 熔点熔点172180172180 C C（分解）分解） l 晶型晶型A A 熔点熔点183190183190 C C（分解）分解） l 晶型晶型B B 熔点熔点240240 C C（分解）分解） 。l 无无定定型型在在7070 C C加加速速实实验验1515天天，含含量量下下降降10%10%以以上上；而而晶
69、晶型型A A和和晶晶型型B B在在同同样样条条件件下下，含含量量下下降降1.5%4%1.5%4%，室室温贮藏温贮藏3 3年，含量仍在年，含量仍在90%90%以上。以上。l 氨氨苄苄青青霉霉素素钠钠有有A A、B B和和C C三三种种晶晶型型，C C型型稳稳定定性性较好，较好，A A型与型与B B型次之。型次之。771l 另外，在制剂工艺中，另外，在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法如粉碎、加热、冷却、湿法制粒都可能发生晶型的变化制粒都可能发生晶型的变化。因此在设计制剂时，要。因此在设计制剂时，要对晶型作必要的研究，弄清该物有几种晶型，何种稳对晶型作必要的研究，弄清该物有几种晶型，何种稳定，何
70、种有效。定，何种有效。l 781l三、固体药物之间的相互作用三、固体药物之间的相互作用l固体剂型中组份之间的相互作用导致组分的分解固体剂型中组份之间的相互作用导致组分的分解l例例如如：由由于于非非那那西西丁丁的的某某些些毒毒副副作作用用，故故逐逐渐渐用用对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（扑扑热热息息痛痛）代代替替非非那那西西丁丁生生产产复复方方乙乙酰酰水水杨杨酸酸片片剂（剂（APCAPC）。）。 现现在在发发现现乙乙酰酰水水杨杨酸酸与与对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚之之间间有有乙乙酰酰转转移移反反应应，也也可可能能对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚直直接接水水解解。含含有有对对乙乙酰酰氨氨基基酯的片剂在酯的片剂在37
71、37 C C加速实验，游离水杨酸增加的情况见图加速实验，游离水杨酸增加的情况见图791复方乙酰水杨酸片复方乙酰水杨酸片37 C加速实验加速实验 .乙酰水杨酸乙酰水杨酸+非那西丁非那西丁+可待因可待因; .乙酰水杨酸乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+可待因可待因+硬脂酸镁硬脂酸镁.乙酰水杨酸乙酰水杨酸+乙酰氨基酚乙酰氨基酚+可待因可待因; .乙酰水杨酸乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+可待因可待因+滑石粉滑石粉;含有对乙酰氨基酚与非那西丁的处方相比，前者使片剂游离水杨酸明显增加加有加有1%滑石粉与加有滑石粉与加有0.5%硬硬脂酸镁的处方相比，后者使片脂酸镁的处方相比，后者使片剂中的乙酰水
72、杨酸分解显著加剂中的乙酰水杨酸分解显著加速速801第五节第五节 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法 l 本方法是根据中国药典本方法是根据中国药典20002000年版附录有关药物稳定年版附录有关药物稳定性试验指导原则和有关文献制定的性试验指导原则和有关文献制定的l 稳定性试验的目的稳定性试验的目的l 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期效期811l稳定性试验
73、的基本要求是：稳定性试验的基本要求是：l 稳稳定定性性试试验验包包括括影影响响因因素素试试验验、加加速速试试验验与与长长期期试验。试验。l 影影响响因因素素试试验验适适用用原原料料药药的的考考察察，用用一一批批原原料料药药进进行。行。l 药药物物制制剂剂影影响响因因素素试试验验则则在在处处方方筛筛选选与与工工艺艺研研究究中中进进行行加加速速试试验验与与长长期期试试验验，适适用用于于原原料料药药与与药药物物制制剂剂，要要求求用三批供试品进行；用三批供试品进行；l 821l原原料料药药供供试试品品应应是是一一定定规规模模生生产产的的，供供试试验验品品的的量量相相当当于于制制剂剂稳稳定定性性实实验验
74、所所要要求求的的批批量量，其其合合成成工工艺艺路路线线、方法、步骤应与大生产一致。方法、步骤应与大生产一致。l 药药物物制制剂剂的的供供试试品品应应是是一一定定规规模模生生产产的的，如如片片剂剂（或或胶胶囊囊剂剂）至至少少在在10 10 000000片片左左右右，特特殊殊剂剂型型特特殊殊品品种种所所需需数数量量根根据据具具体体情情况况灵灵活活掌掌握握。其其处处方方与与生生产产工工艺艺应应与与大大生生产产一一致致；关关于于批批量量问问题题国国际际上上要要求求中中试试产产品品即即大大生生产产的的1/101/10至至少少也也应应达达25 25 000-50 000-50 000000片片, ,有有条
75、条件件的的研研究究单单位位也也可可考虑。考虑。831l供供试试品品的的质质量量标标准准应应与与各各项项基基础础研研究究及及临临床床验验证证所所使用的供试品质量标准一致；使用的供试品质量标准一致；l 加加速速试试验验与与长长期期试试验验所所用用供供试试品品的的容容器器和和包包装装材材料及包装应与料及包装应与上市产品上市产品一致；一致；l 研研究究药药物物稳稳定定性性，要要采采用用专专属属性性强强、准准确确、精精密密、灵灵敏敏的的药药物物分分析析方方法法与与有有关关物物质质（含含降降解解产产物物和和其其他他变变化化所所生生成成的的产产物物）检检查查方方法法，并并对对方方法法进进行行确确证证，以以保
76、保证证药药物物稳稳定定性性结结果果的的可可靠靠性性。在在稳稳定定性性试试验验中中，应应重重视视有关物质的检查。有关物质的检查。841l稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目l稳定性重点考察项目见表稳定性重点考察项目见表11-711-7： 851剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目原料药原料药性性状状、熔熔点点、含含量量、有有色色物物质质、吸吸湿湿性性以以及及根根据据品品种种性性质质选选定定的的考察项目。考察项目。片片剂剂性性状状、如如为为包包衣衣片片应应同同时时考考察察片片芯芯、含含量量、有有关关物物质质、崩崩解解时时限限或溶出度。或溶出度。胶胶囊囊性性状状、内内容容物物色色泽泽、含含量
77、量、有有关关物物质质、崩崩解解时时限限或或溶溶出出度度、水水分分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。软胶囊需要检查内容物有无沉淀。注射液注射液外观色泽、含量、外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。值、澄明度、有关物质。栓栓剂剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软软膏膏性性状状、含含量量、均均匀匀性性、粒粒度度、有有关关物物质质，如如乳乳膏膏还还应应检检查查有有分分层层现象。现象。眼眼膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。861滴眼剂滴眼剂如为澄清液，应考察：如为澄清液，应考察：性状、澄明度、含量、性状、澄明度、含量
78、、pH值、有关物质、值、有关物质、如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值值口服溶液剂口服溶液剂性状性状、含量、色泽、澄清度、有关物质。、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳乳剂剂性状、含量、分层速度、有关物质。性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。871酊酊剂剂性状、含量、
79、有关物质、含醇量。性状、含量、有关物质、含醇量。散散剂剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计计量量吸吸入入气气雾剂雾剂容容器器严严密密性性、含含量量、有有关关物物质质、每每揿揿动动一一次次的的释释放放剂剂量量，有有效效部位药物沉积量。部位药物沉积量。膜膜剂剂性状、含量、溶化时限、有关物质。性状、含量、溶化时限、有关物质。颗粒剂颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透皮贴片透皮贴片性状、含量、有关物质、释放度。性状、含量、有关物质、释放度。搽搽剂剂性状、含量、有关物质。性状、含量、有关物质。881l一、影响因素
80、试验一、影响因素试验l 原料药要求进行此项试验原料药要求进行此项试验Why?l 探探讨讨药药物物的的固固有有稳稳定定性性、了了解解影影响响其其稳稳定定性性的的因因素素及及可可能能的的降降解解途途径径与与降降解解产产物物，为为制制剂剂生生产产工工艺艺、包包装装、贮贮存存条条件件与与建建立立有有关关物物质质分分析析方方法法提提供供科科学学依依据。据。l 供供试试品品可可以以用用一一批批原原料料药药进进行行，将将供供试试品品置置适适宜宜的的开开口口容容器器中中（如如称称量量瓶瓶或或培培养养皿皿），摊摊成成 5 5mmmm厚厚的薄层，疏松原料药摊成的薄层，疏松原料药摊成 1010mmmm厚薄层，进行以
81、下实验。厚薄层，进行以下实验。891l（一）高温试验（一）高温试验l 供试品开口置适宜的洁净容器中，供试品开口置适宜的洁净容器中，6060 C C温度下放置温度下放置1010天，于第天，于第5 5、1010天取样，按稳定性重点考察项目进行检天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品品风化失重的情况风化失重的情况。l 若供试品有明显变化（如含量下降若供试品有明显变化（如含量下降5%5%）则在）则在4040 C C条条件下同法进行试验。件下同法进行试验。若若6060 C C无明显变化，不再进行无明显变化，不再
82、进行4040 C C试验。试验。 901l（二）高湿度试验（二）高湿度试验l l 供供试试品品开开口口置置恒恒湿湿密密闭闭容容器器中中，在在2525 C C分分别别于于相相对对湿湿度度（ 7575 5 5 ）及及（9090 5 5）% %条条件件下下放放置置十十天天，于于第第五五、十十天天取取样样，按按稳稳定定性性重重点点考考察察项项目目要要求求检检测测，同同时时准准确确称称量量试试验验前前后后供供试试品品的的重重量量，以以考考察察供供试试品品的的吸吸湿湿潮潮解解性能。性能。l 若若吸吸湿湿增增重重5%5%以以上上，则则在在相相对对湿湿度度60%60% 5%5%条条件件下下，同同法法进进行行试
83、试验验；若若吸吸湿湿增增重重5%5%以以下下且且其其他他条条件件符符合合要要求求，则不再进行此项试验。则不再进行此项试验。l 911l 恒恒湿湿条条件件可可在在密密闭闭容容器器如如干干燥燥器器下下部部放放置置饱饱和和盐盐溶溶液液，根根据据不不同同相相对对湿湿度度的的要要求求，可可以以选选择择NaClNaCl饱饱和和溶溶液液（相相对对湿湿度度7575 1%1%，15.56015.560 C C），KNOKNO3 3饱饱和和溶溶液液（相对湿度（相对湿度92.5%, 2592.5%, 25 C C）。）。921l（三）强光照射试验（三）强光照射试验l供供试试品品开开口口放放置置在在光光橱橱或或其其它
84、它适适宜宜的的光光照照仪仪器器内内，于于照照度度为为45004500 500 500 LxLx的的条条件件下下放放置置十十天天（总总照照度度量量为为120120万万LxhLxh），于于五五、十十天天取取样样，按按稳稳定定性性重重点点考考察察项项目目进进行行检检测测，特特别别要要注注意意供供试试品品的的外外观观变变化化。有有条条件件时时还还应应采采用用紫紫外光照射（外光照射（200200whr/mwhr/m2 2）。）。l 931l 应该说明药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料应该说明药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度、湿度，光线对原料药药稳定性有关资料，了解温度、湿度，
85、光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据药物主要的性质，进行必要的影响因素试验。药物主要的性质，进行必要的影响因素试验。 941l二、加速试验二、加速试验l 加加速速试试验验( (Accelerated Accelerated testing)testing)是是在在超超常常的的条条件件下下进进行行。其其目目的的是是通通过过加加速速药药物物的的化化学学或或物物理理变变化化，为为药药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。l 原原料料药药物物与与药药物物制制剂剂均均需需进进行行此此项项试试验验
86、，供供试试品品要要求求三三批批，按按市市售售包包装装，在在温温度度4040 2 2 C C，相相对对湿湿度度7575 5%5%的条件下放置六个月。的条件下放置六个月。l 所所用用设设备备应应能能控控制制温温度度 2 2 C C，相相对对湿湿度度 5%5%，并并能能对真实温度与湿度进行监测。对真实温度与湿度进行监测。951l在在试试验验期期间间第第1 1 个个月月、第第2 2个个月月、第第3 3个个月月、第第6 6个个月月取取样样一一次次，按按稳稳定定性性重重点点考考察察项项目目检检测测。在在上上述述条条件件下下，如如六六个个月月内内供供试试品品经经检检测测不不符符合合制制订订的的质质量量标标准
87、准，则则应应在在中中间间条条件件下下即即在在温温度度3030 2 2 C C，相相对对湿湿度度6060 5%5%的的情情况况下下（可可用用NaNONaNO2 2饱饱和和溶溶液液，25402540 C C相相对对湿湿度度64%61.5%64%61.5%）进行加速试验，时间仍为六个月。）进行加速试验，时间仍为六个月。961l加加速速试试验验，建建议议采采用用隔隔水水式式电电热热恒恒温温培培养养箱箱（20602060 C C），此此种种设设备备，箱箱内内各各部部分分温温度度应应该该均均匀匀，若若附附加加接接点点温温度度计计与与继继电电器器装装置置，温温度度可可控控制制 1 1 C C，而且适合长期使
88、用。而且适合长期使用。l 1 1）对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱）对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4848 C C）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度可在温度2525 2 2 C C，相对湿度相对湿度6060 5%5%的条件下进行，时的条件下进行，时间为六个月。间为六个月。l 2 2） 溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。度。 971l3）乳乳剂剂、混混悬悬剂剂、软软膏膏剂剂、眼眼膏膏剂剂、栓栓剂剂、气气雾雾剂剂，泡泡腾腾片片及及泡泡腾腾颗颗粒粒宜宜直直接接采采用用温温度度3030
89、 2 2 C C、相相对对湿度湿度6060 5%5%的条件进行试验，其它要求与上述相同。的条件进行试验，其它要求与上述相同。l 4 4）对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装）对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度2020 2%2%的条件进行试验。的条件进行试验。 981l三、长期试验三、长期试验l 长长期期试试验验( (Long-term Long-term testing)testing)是是在在接接近近药药品品的的实实际际贮贮存存条条件件2525 22下下进进行行，其其目目的的是是为为制制
90、订订药药物物的的有有效效期期提供依据。提供依据。l 原原料料药药与与药药物物制制剂剂均均需需进进行行长长期期试试验验，供供试试品品三三批批，市市售售包包装装，在在温温度度2525 2 2 C C，相相对对湿湿度度6060 10%10%的的条条件件下下放放置置1212个个月月。每每3 3个个月月取取样样一一次次，分分别别于于0 0、3 3、6 6、9 9、1212个个月月，按稳定性重点考察项目进行检测。按稳定性重点考察项目进行检测。l 991l1212个月以后，仍需继续考察，分别于个月以后，仍需继续考察，分别于1818、2424、3636个个月取样进行检测。将结果与月取样进行检测。将结果与0 0
91、月比较以确定药品的有效期。月比较以确定药品的有效期。l 长长期期试试验验选选用用252252是是根根据据国国际际气气候候带带制制订订的的，有有效效期期是是温温度度的的函函数数，只只有有在在确确定定的的温温度度下下有有效效期期才才有有意义。意义。l 由由于于实实测测数数据据的的分分散散性性，一一般般应应按按95%95%的的可可信信限限进进行行统统计计分分析析得得出出合合理理的的有有效效期期，若若未未取取得得足足够够数数据据（如如只只有有1818个月），以可进行统计分析，以确定药品的有效期。个月），以可进行统计分析，以确定药品的有效期。1001ll 对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度对温度特别
92、敏感的药品，长期试验可在温度6 6 2 2 C C的条件下放置的条件下放置1212个月，按上述时间要求进行检个月，按上述时间要求进行检测，测，1212个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。贮存条件下的有效期。 1011l此此种种方方式式确确定定的的药药品品有有效效期期，在在药药品品标标签签及及说说明明书中均应指明在控制温度下保存，即书中均应指明在控制温度下保存，即15153030之间。之间。l 有有效效期期是是药药品品在在规规定定容容器器或或包包装装中中，并并在在标标签签指指定定的的条条件件下下贮贮存存在在一一段段时时间间内内药药品
93、品保保持持符符合合批批准准的的质质量量标准，这段时间叫药品的有效期或贮存期。标准，这段时间叫药品的有效期或贮存期。l 凡凡是是使使用用说说明明书书中中明明确确该该药药品品使使用用时时需需与与其其他他药药物物配伍或稀释，均需进行配伍或稀释，均需进行配伍后的稳定性试验配伍后的稳定性试验。 1021新药开发过程中药物系统稳定性研究新药开发过程中药物系统稳定性研究l新新药药特特别别是是一一类类新新药药的的开开发发，稳稳定定性性研研究究是是很很重重要要的的内内容容，开开发发一一个个新新的的药药物物与与制制剂剂，一一般般按按以以下下步步骤骤进行：进行：l原料药的稳定性试验；原料药的稳定性试验；l药物制剂处
94、方与工艺研究中的稳定试验；药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；l包装材料的稳定性与选择；包装材料的稳定性与选择；l药物制剂的加速试验与长期试验；药物制剂的加速试验与长期试验；l药物制剂产品上市后的稳定性考察；药物制剂产品上市后的稳定性考察；l药药物物制制剂剂处处方方或或生生产产工工艺艺或或包包装装材材料料改改变变后后的的稳稳定定性研究。详细内容详见有关规定与文献。性研究。详细内容详见有关规定与文献。1031思考题思考题1 1 1 1、名词解释：药物稳定性、名词解释：药物稳定性、名词解释：药物稳定性、名词解释：药物稳定性2 2 2 2、阐述药物稳定性的研究范围、阐述药物稳定性的研究范围、阐述药物稳定性的研究范围、阐述药物稳定性的研究范围3 3 3 3、简述非处方因素对药物稳定性的影响、简述非处方因素对药物稳定性的影响、简述非处方因素对药物稳定性的影响、简述非处方因素对药物稳定性的影响4 4 4 4、稳定性试验的目的、包括哪些试验、稳定性试验的目的、包括哪些试验、稳定性试验的目的、包括哪些试验、稳定性试验的目的、包括哪些试验l1041
