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1、抗生素作用机制及耐药机制抗生素作用机制及耐药机制1抗菌药物的发展简史抗菌药物的发展简史1877年年Pasteur和和Joubert1928年年Fleming发现青霉素发现青霉素1939年年Florey和和Chain制备青霉素制备青霉素1941年青霉素治疗成功年青霉素治疗成功抗生素化疗的新纪元抗生素化疗的新纪元1935年年Domagk第一个磺胺药进入临床试验，第一个磺胺药进入临床试验，开始现代微生物的药物治疗时代开始现代微生物的药物治疗时代2抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制3抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制作用部位作用部位作用部位作用部位抗菌药物抗菌药物抗菌药
2、物抗菌药物抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成内酰胺类：如内酰胺类：如内酰胺类：如内酰胺类：如青霉素青霉素青霉素青霉素、头孢菌素类，碳青霉、头孢菌素类，碳青霉、头孢菌素类，碳青霉、头孢菌素类，碳青霉碳青霉烯类、单环碳青霉烯类、单环碳青霉烯类、单环碳青霉烯类、单环内酰胺类、内酰胺类、内酰胺类、内酰胺类、内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能干扰胞浆膜的功能干扰胞浆膜的功能干扰胞浆膜的功能多粘菌素多粘菌素多粘菌
3、素多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、两性霉素、制霉菌素、两性霉素、制霉菌素、两性霉素、制霉菌素、咪唑类：如酮康唑、氟康唑等咪唑类：如酮康唑、氟康唑等咪唑类：如酮康唑、氟康唑等咪唑类：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成四环素类四环素类四环素类四环素类、氯霉素类氯霉素类氯霉素类氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类、大环内酯类、氨基糖甙类、大环内酯类、氨基糖甙类、大环内酯类、氨基糖甙类、林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、替硝唑类替硝唑类
4、替硝唑类替硝唑类抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合成喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类、利福平利福平利福平利福平、阿糖胞苷、新生霉素、阿糖胞苷、新生霉素、阿糖胞苷、新生霉素、阿糖胞苷、新生霉素、抗病毒药抗病毒药抗病毒药抗病毒药影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇4细菌的耐药性细菌的耐药性5概念概念耐药性耐药性（drugresistance）是指细菌对药物所具有的相）是指细菌对药物所具有的相对抵抗性。对抵抗性。耐药性的程度以该药对细菌的耐药性的程度以该药对
5、细菌的最小抑菌浓度（最小抑菌浓度（MIC）表示。临床常以药物的治疗浓度小于最小抑菌浓度为表示。临床常以药物的治疗浓度小于最小抑菌浓度为敏感，反之为耐药。敏感，反之为耐药。6细菌对抗菌药物的耐药性种类细菌对抗菌药物的耐药性种类7 指细菌对某些抗菌药物天然不敏感。与种属有关，指细菌对某些抗菌药物天然不敏感。与种属有关，主要是缺乏药物作用的靶位，如主要是缺乏药物作用的靶位，如二性霉素二性霉素B可与真菌可与真菌细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，发挥抗真菌作细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，发挥抗真菌作用。细菌用。细菌细胞膜则无固醇类，故对二性霉素细胞膜则无固醇类，故对二性霉素B具有固具有固有耐药性。有
6、耐药性。革兰阴性菌因有外膜，对作用于肽聚糖类的多种药物革兰阴性菌因有外膜，对作用于肽聚糖类的多种药物均不敏感。均不敏感。（一）固有耐药性：（一）固有耐药性：8由于由于DNA的改变使其获得耐的改变使其获得耐药性药性原因：原因：1、基因突变基因突变如链霉素的靶位是如链霉素的靶位是30S亚基上的亚基上的p12蛋白，当蛋白，当染色体上染色体上str基因突变后，基因突变后，p12蛋白构型改变，药物不能蛋白构型改变，药物不能与其结合而产生耐药性与其结合而产生耐药性2、质粒介导的耐药性质粒介导的耐药性 几乎所有致病菌均有几乎所有致病菌均有耐药性质粒，耐药性质粒，可通过接合、转导、转化可通过接合、转导、转化的
7、方式传的方式传递，环境中的抗生素递，环境中的抗生素可促进质粒的扩散及耐可促进质粒的扩散及耐药菌的存活。药菌的存活。3、转座因子介导的耐药性转座因子介导的耐药性IS不带有性状基因，只编码转座酶不带有性状基因，只编码转座酶Tn带有耐药基因和转座基因，可转移细菌的耐药性带有耐药基因和转座基因，可转移细菌的耐药性（二）获得耐药性：（二）获得耐药性：91 1、细菌产生灭活酶或钝化酶、细菌产生灭活酶或钝化酶、细菌产生灭活酶或钝化酶、细菌产生灭活酶或钝化酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶2 2、抗菌药物作用靶位改变、抗菌药物作用靶位改变、抗菌药物作用靶位改变、抗菌药物作用靶位改变3 3、改变细菌细胞壁的通透
8、性、改变细菌细胞壁的通透性、改变细菌细胞壁的通透性、改变细菌细胞壁的通透性4 4、主动外排作用、主动外排作用、主动外排作用、主动外排作用5 5、形成细菌生物被膜、形成细菌生物被膜、形成细菌生物被膜、形成细菌生物被膜细菌对抗菌药物的耐药机制细菌对抗菌药物的耐药机制101、-内酰胺酶（内酰胺酶（-lactamase） 由细菌染色体或质粒编码，革兰阳性菌为胞外酶，由细菌染色体或质粒编码，革兰阳性菌为胞外酶，革兰阴性菌则位于浆内，可革兰阴性菌则位于浆内，可破坏青霉素和头孢菌破坏青霉素和头孢菌素类结构中的素类结构中的-内酰胺环，使其失去抗菌活性。内酰胺环，使其失去抗菌活性。目前发现的已有目前发现的已有1
9、90多种，依其作用的特异性及敏多种，依其作用的特异性及敏感性分为四类，感性分为四类，A、B型多见，型多见，C、D型少见型少见（p131表表9-2）。钝化酶（钝化酶（modifiedenzyme）的产生）的产生11内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类llAA类酶（类酶（类酶（类酶（Bush2Bush2类的大多数）类的大多数）类的大多数）类的大多数）青霉素酶（青霉素酶（青霉素酶（青霉素酶（2a2a）、经典广谱酶（）、经典广谱酶（）、经典广谱酶（）、经典广谱酶（2b2b） ESBLsESBLs(2be)(2be)、2br2br耐酶抑制剂广谱酶耐酶抑制剂广谱酶耐酶抑制剂广谱酶耐酶抑制剂广谱酶(IRTs)(IR
10、Ts)碳青霉烯酶（碳青霉烯酶（碳青霉烯酶（碳青霉烯酶（2f2f）llB B类酶（类酶（类酶（类酶（Bush3Bush3类）类）类）类）金属酶金属酶金属酶金属酶llCC类酶（类酶（类酶（类酶（BushBush类）类）类）类）AmpCAmpC酶酶酶酶 DD类酶（类酶（类酶（类酶（Bush2dBush2d）邻氯西林酶、青霉素酶邻氯西林酶、青霉素酶邻氯西林酶、青霉素酶邻氯西林酶、青霉素酶122、氨基糖甙类钝化酶（、氨基糖甙类钝化酶（aminoglycoside-modifiedenzymes）可通过羧基磷酸化或羧基腺苷酰化而使药物结构可通过羧基磷酸化或羧基腺苷酰化而使药物结构改变，失去抗菌作用。依机理
11、不同分为改变，失去抗菌作用。依机理不同分为22种。种。一种抗生素可被多种钝化酶所作用，同一种酶一种抗生素可被多种钝化酶所作用，同一种酶又可作用于几种结构相似的药物。又可作用于几种结构相似的药物。由于氨基糖由于氨基糖甙类抗生素结构相似，常有交叉耐药现象。甙类抗生素结构相似，常有交叉耐药现象。钝化酶（钝化酶（modifiedenzyme）的产生）的产生133、氯霉素乙酰转移酶（、氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicolacetyltransferase）由质粒编码，使氯霉素乙酰化而失去活性由质粒编码，使氯霉素乙酰化而失去活性。 以以已酰辅酶已酰辅酶A为辅酶，可使氨基糖苷类药物为辅酶，可使氨
12、基糖苷类药物如链霉素、卡如链霉素、卡那霉素等已酰化而完全失活。那霉素等已酰化而完全失活。4、甲基化酶、甲基化酶 金葡菌质粒可编码一种金葡菌质粒可编码一种甲基化酶甲基化酶，使，使50S亚基中的亚基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化，从而上的嘌呤甲基化，从而对红霉素耐对红霉素耐药药。钝化酶（钝化酶（modifiedenzyme）的产生）的产生14药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变如红霉素的靶位是核糖体上如红霉素的靶位是核糖体上50S亚基的亚基的L4和和L12蛋蛋白，当染色体上的白，当染色体上的ery基因突变时，可使该蛋白改变，基因突变时，可使该蛋白改变，红霉素失去靶位而耐药等红霉素失去靶位而耐药等。15革兰阴性菌细胞壁外膜屏障作用是由一类革兰阴性菌细胞壁外膜屏障作用是由一类孔蛋白孔蛋白（porin）所决定的。大肠杆菌有两个主要的孔蛋白，）所决定的。大肠杆菌有两个主要的孔蛋白，OmpF和和OmpC，孔径分别是，孔径分别是1.16nm和和1.08nm，每个菌细胞外膜约，每个菌细胞外膜约含含105个孔蛋白通道。突变可使孔蛋白丢失或降低表达，均个孔蛋白通道。突变可使孔蛋白丢失或降低表达，均会影响药物从胞外向胞内的运输会影响药物从胞外向胞内的运输细胞壁通透性的改变和主动外排机制细胞壁通透性的改变和主动外排机制16
