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1、第六章第六章 胚胎诱导胚胎诱导 （embryonic induction）在有机体发育过程中，一个区域的组织与另一个区域的组织相在有机体发育过程中，一个区域的组织与另一个区域的组织相互作用引起后一组织分化方向变化的过程称为互作用引起后一组织分化方向变化的过程称为胚胎诱导胚胎诱导。在胚胎诱导相互作用的两种组织中，在胚胎诱导相互作用的两种组织中，产生影响并引起另一种细产生影响并引起另一种细胞或组织分化方向变化的这部分细胞或组织胞或组织分化方向变化的这部分细胞或组织称为称为诱导者诱导者；而而接受影响并改变分化方向的细胞或组织称为接受影响并改变分化方向的细胞或组织称为反应组织反应组织。诱导者的作用可能
2、是诱导者的作用可能是激活激活那些对细胞分化所必需的特异蛋白质那些对细胞分化所必需的特异蛋白质的编码基因。而反应组织则必须具有的编码基因。而反应组织则必须具有感受性感受性才能接受诱导者才能接受诱导者的剌激发生分化的变化。的剌激发生分化的变化。胚胎诱导对产生不同类型的细胞及将不同细胞组织形成不同组胚胎诱导对产生不同类型的细胞及将不同细胞组织形成不同组织和器官是极其重要的。胚胎诱导普遍存在于有机体的发育织和器官是极其重要的。胚胎诱导普遍存在于有机体的发育过程中过程中.胚胎诱导现象最早是由胚胎诱导现象最早是由Spemann (1901)和和Lewis (1904)发现发现.发发现现蛙蛙类类由由外外胚胚
3、层层形形成成晶晶状状体体依依赖赖于于其其下下方方视视杯杯的的影影响响，当当将将正正常常发发育育为为晶晶状状体体的的外外胚胚层层切切除除，移移植植胚胚胎胎其其他他部部位位的的外外胚胚层层到到暴暴露露的的视视杯杯上上，移移植植的的外外胚胚层层可可发发育育为为晶晶状状体体；如如果果在在外胚层与视杯间夹入其他的组织，则晶状体的形成被阻止外胚层与视杯间夹入其他的组织，则晶状体的形成被阻止.如如果果将将视视杯杯切切除除，并并将将它它移移植植到到胚胚胎胎其其他他部部位位外外胚胚层层的的下下面面，此此处处的的外外胚胚层层将将发发育育为为晶晶状状体体。他他们们认认为为视视杯杯引引起起晶晶状状体体的的形成，晶状体
4、的发生是通过视杯的诱导作用形成的形成，晶状体的发生是通过视杯的诱导作用形成的。虽虽然然，以以后后的的实实验验证证明明晶晶状状体体的的发发生生并并不不仅仅仅仅是是受受视视杯杯的的诱诱导导，但有关胚胎诱导的概念是他们根据最初的这些实验得出的但有关胚胎诱导的概念是他们根据最初的这些实验得出的. 在在动动物物胚胚胎胎的的发发育育过过程程中中存存在在着着大大量量的的和和连连续续的的诱诱导导作作用用，这这对对胚体的建成是至关重要的。胚体的建成是至关重要的。其其中中原原肠肠胚胚的的脊脊索索中中胚胚层层诱诱导导其其上上方方的的外外胚胚层层形形成成神神经经系系统统这这个个关键的诱导作用关键的诱导作用，它传统地被
5、称为，它传统地被称为初级胚胎诱导初级胚胎诱导。初初级级胚胚胎胎诱诱导导的的产产物物神神经经管管又又可可作作为为诱诱导导者者，如如视视杯杯，诱诱导导表表面面覆盖的外胚层形成晶状体覆盖的外胚层形成晶状体，这被称为，这被称为次级胚胎诱导次级胚胎诱导。而而晶晶状状体体和和(或或)视视杯杯又又作作为为诱诱导导者者诱诱导导表表面面的的外外胚胚层层形形成成角角膜膜，此为此为三级胚胎诱导三级胚胎诱导。胚胎中其他器官的形成也存在类似的诱导级联。胚胎中其他器官的形成也存在类似的诱导级联。 第一节第一节 初级胚胎诱导初级胚胎诱导经典的实验胚胎学认为，在原肠形成时脊索中胚层诱导其表面经典的实验胚胎学认为，在原肠形成时
6、脊索中胚层诱导其表面覆盖的外胚层形成神经板的现象为覆盖的外胚层形成神经板的现象为初级胚胎诱导初级胚胎诱导。因为它建。因为它建立了胚体的中轴结构立了胚体的中轴结构, 为此后的器官发生奠定了基础为此后的器官发生奠定了基础, 所以所以经典的胚胎学将其称为初级胚胎诱导经典的胚胎学将其称为初级胚胎诱导.一、组织者的发现一、组织者的发现Spemann和和Mangold (1921-1924)在在蝾蝾螈螈中中进进行行了了一一系系列列移移植植实实验验，发发现现早早期期原原肠肠胚胚的的胚胚孔孔背背唇唇能能诱诱导导次次极极胚胚胎胎的的形形成成, 并并将将胚胚孔孔背背唇唇称称为为组组织织者者(organizer)。
7、因因为为:它它诱诱导导受受体体的的腹腹部部组组织织改改变变其其分分化化方方向向形形成成一一个个神神经经管管和和背背部部的的中中胚胚层层组组织织.它它组组织织受受体体和和供供体体的的组组织织形形成成具具有有清清楚楚的的前前-后后轴轴和和背背-腹轴的次级胚胎腹轴的次级胚胎.组织者的定义：能够诱导外胚层形成神经系统，并能和其他组组织者的定义：能够诱导外胚层形成神经系统，并能和其他组织一起调整成为中轴器官的胚孔背唇部分织一起调整成为中轴器官的胚孔背唇部分。 二、初级胚胎诱导各阶段细二、初级胚胎诱导各阶段细胞间的相互作用胞间的相互作用 近近20多多年年的的研研究究认认为为, 过过去去经经典典胚胚胎胎学学
8、中中的的初初级级胚胚胎胎诱诱导导实实际际 上上 是是 神神 经经 诱诱 导导(neural induction), 它它只只是是初初级级胚胚胎胎诱诱导中的一个阶段。导中的一个阶段。初初级级胚胚胎胎诱诱导导包包括括以以下下几几个个阶阶段段: 卵卵裂裂期期发发生生的的中中胚胚层层形形成成和和分分区区; 脊脊索索中中胚胚层层诱诱导导背背部部外外胚胚层层形形成成神神经经系系统统的的神神经经诱诱导导; 中中央央神神经经系系统统的的区域化区域化(右图右图)在在两栖类发育中连续的诱导作用两栖类发育中连续的诱导作用 (一一)中胚层的形成和分区中胚层的形成和分区分分子子生生物物学学的的研研究究显显示示，中中胚胚
9、层层来来源源于于位位于于动动物物极极和和植植物物极极交交界界处处的的边边缘缘带带细细胞胞，是是由由位位于于其其下下方方的的植植物物极极(预预定定内内胚胚层层)细细胞胞诱诱导导形形成成的的。如如果果从从一一个个囊囊胚胚除除去去边边缘缘带带细细胞胞，那那么么无无论是动物极帽，还是植物极帽都不产生任何中胚层组织。论是动物极帽，还是植物极帽都不产生任何中胚层组织。然然而而，当当将将动动物物极极帽帽和和植植物物极极帽帽结结合合在在一一起起培培养养，动动物物极极帽帽细细胞胞被被诱诱导导形形成成中中胚胚层层结结构构，如如脊脊索索、肌肌肉肉、肾肾脏脏细细胞胞和和血血细细胞胞(图图9.3)。腹腹部部和和侧侧部部
10、的的植植物物极极细细胞胞(靠靠近近精精子子人人卵卵一一侧侧)诱诱导导腹腹部部(间间充充质质和和血血液液)和和中中间间(肌肌肉肉和和肾肾脏脏)的的中中胚胚层层，而而最最背背部部的的植植物物极细胞诱导背部的中胚层成分极细胞诱导背部的中胚层成分(体节和脊索体节和脊索)，包括组织者。，包括组织者。因因为为囊囊胚胚最最背背部部的的植植物物极极细细胞胞能能诱诱导导组组织织者者的的产产生生，它它被被称为称为Nieuwkoop中心中心。Nieuwkoop中中心心是是在在瓜瓜蟾蟾受受精精时时细细胞胞质质的的旋旋转转在在细细胞胞质质中中产产生生的的一一个个富富含含背背前前部部形形态态决定子的区域。决定子的区域。如
11、如果果用用紫紫外外线线照照射射抑抑制制细细胞胞质质的的旋旋转转，产产生生的的胚胚胎胎将将缺缺少少头头和和神神经经管管等等前前端端背背部部的的结结构构。但但如如果果移移植植32细细胞胞期期正正常常胚胚胎胎最最背背侧侧的的植植物物极极半半球球细胞可恢复其缺陷。细胞可恢复其缺陷。 在在瓜瓜蟾蟾通通过过引引起起预预定定中中胚胚层层细细胞胞表表达达Xenopus brachyury (Xbra )基因，诱导中胚层的形成基因，诱导中胚层的形成。其其机机制制涉涉及及由由内内胚胚层层细细胞胞分分泌泌的的一一个个或或更更多多的的活活动动素素样样因因子子，如如Vgl和和Nodal相相关关蛋蛋白白等等，它它们们激激
12、活活Xbra基基因因。而而Xbra基基因因只只有有当当这这种种蛋蛋白白质质达达到到一一定定浓浓度度时时才才表表达达。一一旦旦进进行行表表达达，Xbra蛋蛋白白质质就就起起一一种种转转录录因因子子的的作作用用诱诱导导eFGF，后后者者可可维维持持Xbra基基因因的的表表达达。这这将将在在起起始始Xbra基基因因表表达达的的信信号号停停止止后后的的长长时时间间保保持持Xbra基基因因是是有有活活性性的的。Xbra蛋蛋白白质质也也激激活活那那些些产生中胚层特异蛋白质的基因。产生中胚层特异蛋白质的基因。所所有有植植物物极极细细胞胞都都能能诱诱导导位位于于其其上上方方的的边边缘缘带带细细胞胞变变为为中中
13、胚胚层层和和表表达达Xbra，而而只只有有最最背背侧侧的的植植物物极极细细胞胞能能指指导导位位于于其其上方的边缘带细胞形成组织者上方的边缘带细胞形成组织者。在在这这些些最最背背侧侧植植物物极极细细胞胞中中形形成成Nieuwkoop中中心心的的主主要要候候选选因因子是子是- catenin。- catenin是是一一种种多多功功能能的的蛋蛋白白质质，它它既既起起细细胞胞膜膜粘粘连连分分子子固固着点的作用，又起细胞核转录因子的作用。着点的作用，又起细胞核转录因子的作用。在在爪爪瞻瞻受受精精卵卵细细胞胞质质旋旋转转期期间间，- catenin开开始始聚聚集集在在卵卵的的背背侧侧区区域域，并并一一直直
14、保保持持到到整整个个卵卵裂裂早早期期，主主要要集集中中在在背背侧侧细细胞胞的的核核中中。在在卵卵裂裂早早期期，这这个个- catenin聚聚集集的的区区域域覆覆盖盖Nieuwkoop中中心心和和组组织织者者两两个个部部分分。在在卵卵裂裂晚晚期期，含含有有高高水平水平- catenin的细胞只特异地定位在的细胞只特异地定位在Nieuwkoop中心。中心。 综上所述，综上所述，中胚层的形成是中胚层的形成是3种因子诱导的种因子诱导的(图图9.4)。在囊胚早期在囊胚早期来自背部植物极细胞和腹部植物极细胞的来自背部植物极细胞和腹部植物极细胞的2个因子个因子，诱导动，诱导动物极的外胚层细胞形成一圈包括组织
15、者在内的中胚层。此后物极的外胚层细胞形成一圈包括组织者在内的中胚层。此后位于背部植物极细胞上方的组织者释放出第三个因子位于背部植物极细胞上方的组织者释放出第三个因子，它区，它区域性地诱导中胚层的特异结构。域性地诱导中胚层的特异结构。它们可能是完全相同的或非常类似的肽类生长因子它们可能是完全相同的或非常类似的肽类生长因子。被腹部的被腹部的植物极细胞释放的因子可能类似于成纤维细胞生长因子植物极细胞释放的因子可能类似于成纤维细胞生长因子。将将爪蟾中囊胚期的动物半球细胞放人哺乳动物低浓度的爪蟾中囊胚期的动物半球细胞放人哺乳动物低浓度的FGF中中培养时，它们形成血细胞、肌肉和间充质等中胚层组织培养时，它
16、们形成血细胞、肌肉和间充质等中胚层组织。将。将瓜蟾的动物极细胞与瓜蟾的动物极细胞与FGF共同孵育时，这些细胞被诱导转录共同孵育时，这些细胞被诱导转录中胚层特有的中胚层特有的一肌动蛋白的基因。一肌动蛋白的基因。另外，天然的中胚层诱导者像另外，天然的中胚层诱导者像FGF一样特异地结合多糖肝素。一样特异地结合多糖肝素。爪蟾爪蟾FGF样的蛋白质已在其卵母细胞中发现样的蛋白质已在其卵母细胞中发现，而且看来非常，而且看来非常类似于哺乳动物的类似于哺乳动物的FGF。显然显然一种非常类似于成纤维细胞生一种非常类似于成纤维细胞生长因子的蛋白质负责在瓜蟾胚胎中诱导腹部的中胚层长因子的蛋白质负责在瓜蟾胚胎中诱导腹部
17、的中胚层。 (二二)神经诱导神经诱导 外胚层受其下方密切接触的原肠顶的诱导形成神经板，继而形成外胚层受其下方密切接触的原肠顶的诱导形成神经板，继而形成神经管的过程称为神经诱导神经管的过程称为神经诱导。原肠顶的不同区域诱导出神经系。原肠顶的不同区域诱导出神经系统的各个特异的区域，这可能涉及复杂的化学信号。统的各个特异的区域，这可能涉及复杂的化学信号。1.神经诱导的非特异性神经诱导的非特异性在在Spemann发现组织者以后，许多人致力于寻找有活性的诱导者。发现组织者以后，许多人致力于寻找有活性的诱导者。由于由于大量各种各样的物质，如松节油、美蓝染料和甲醛，以及大量各种各样的物质，如松节油、美蓝染料
18、和甲醛，以及死的原肠和取自几个门的各种动物成体的一些组织都能诱导出死的原肠和取自几个门的各种动物成体的一些组织都能诱导出神经板神经板，缺少特异性给问题的研究带来了极大的困难。，缺少特异性给问题的研究带来了极大的困难。现现有有证证据据表表明明，可可能能存存在在两两种种神神经经诱诱导导所所必必需需的的反反应应。第第一一激激活活在在外外胚胚层层表表面面的的蛋蛋白白激激酶酶C，第第二二在在外外胚胚层层细细胞胞内内cAMP浓浓度度的的增增加加。如如果果能能人人工工激激活活蛋蛋白白激激酶酶C和和cAMP酶酶就就能能诱诱导导神神经经组组织织。实实现现神神经经诱诱导导二二者者缺缺一一不不可可，而而每每个个反反
19、应应可可能能是是由由不不同同分子起始的分子起始的. 2.神经诱导的机制神经诱导的机制Spemann(1918，1927)认为认为组织者的诱导信号是沿细胞扩展传递到组织者的诱导信号是沿细胞扩展传递到外胚层外胚层。但更多的研究证明。但更多的研究证明诱导的信号是从底部的脊索中胚层诱导的信号是从底部的脊索中胚层传递到表面的外胚层传递到表面的外胚层。 Holtfreter (1933)将将美美西西螺螺的的晚晚期期囊囊胚胚剥剥去去受受精精膜膜后后放放入入高高渗渗生生盐盐水水中中，并并使使胚胚孔孔向向上上。结结果果在在原原肠肠形形成成时时，中中胚胚层层和和内内胚胚层层不不是是向向内内卷卷入入外外胚胚层层下下
20、，而而是是由由外外胚胚层层向向外外移移动动出出去去，产产生生一一种种外外突突原原肠肠形形成成(图图9.8)。其其外外胚胚层层虽虽然然与与中中胚胚层层相相连连，但但却却不不能能形成神经组织形成神经组织，仅形成一团非典型的表皮。，仅形成一团非典型的表皮。因此因此组织者的诱导作用的信号不是扩展到其周围的表面，而是由组织者的诱导作用的信号不是扩展到其周围的表面，而是由中胚层向上传递的中胚层向上传递的。在在爪爪瞻瞻中中的的研研究究表表明明，由由胚胚孔孔背背唇唇产产生生穿穿越越外外胚胚层层的的信信号号同同脊脊索中胚层的信号一样重要索中胚层的信号一样重要。使使用用两两种种发发现现于于神神经经组组织织（而而不
21、不是是上上皮皮组组织织的的蛋蛋白白质质）的的mRNA作作为为神神经经决决定定的的标标记记物物。当当把把早早期期爪爪瞻瞻原原肠肠胚胚背背部部的的外外胚胚层层与与脊脊索索中中胚胚层层结结合合时时，神神经经特特异异的的mRNA在在外外胚胚层层中中被被诱诱导导。而而同同样样的的实实验验用用腹腹部部的的外外胚胚层层进进行行时时,未未发发现现这这些些神神经经特特异异的的mRNAs (图图9.9)。这这表表明明在在神神经经胚胚以以前前外外胚胚层层与与脊脊索索中中胚胚层层还还没没有有发发生生接接触触时时，背背部部外外胚胚层层神神经经诱诱导导的的能能力力已已不不同于腹部的外胚层同于腹部的外胚层。进进一一步步的的
22、实实验验表表明明，在在8细细胞胞期期的的爪爪蟾蟾胚胚胎胎中中预预定定表表皮皮巳巳与与预预定定神神经经板板细细胞胞间间存存在在不不同同.将将来来形形成成神神经经板板的的背背部部动动物物极极卵卵裂裂球球缺缺少少一一种种蛋蛋白白质质，Epi-l。这这种种蛋蛋白白质质是是将将来来腹腹部部的的动动物物极极细细胞所特有的胞所特有的。实实验验证证明明，在在中中胚胚层层与与外外胚胚层层接接触触以以前前将将爪爪瞻瞻的的外外胚胚层层从从正正在在卷卷入入的的脊脊索索中中胚胚层层上上除除去去，外外胚胚层层仍仍然然合合成成它它的的神神经经粘粘连连分分子子。也也许许存存在在几几种种涉涉及及神神经经诱诱导导的的信信号号。第
23、第一一套套信信号号使使背背部部外外胚胚层层倾倾向向于于变变为为神神经经板板。其其中中一一个个信信号号存存在在于于8细细胞胞期期那那么么早早；另另一一个个可可能能是是由由早早期期胚胚孔孔背背唇唇分分泌泌的的，它它移移动动穿穿过过外外胚胚层层。第第二二套套信信号号可可能能来来自自侧侧部部背背唇唇以以及及外外胚胚层层下下的的脊脊索索中中胚胚层层(图图9.10).这两套信号都是完成神经决定所必需的。这两套信号都是完成神经决定所必需的。虽然背部外胚层倾向于被神经诱导，但虽然背部外胚层倾向于被神经诱导，但诱导的信号唯一来自脊诱导的信号唯一来自脊索中胚层。索中胚层。 最最近近的的研研究究证证明明，Noggi
24、n蛋蛋白白可可诱诱导导背背部部的的外外胚胚层层形形成成神神经经组组织织(Smith等，等，1993) 。另另外外发发现现Activin蛋蛋白白，它它是是一一种种抑抑制制因因子子。当当其其突突变变体体在在胚胚胎胎中中表表达达时时，动动物物极极帽帽外外胚胚层层细细胞胞不不能能接接受受Activin，外外胚胚层层变变为为神神经经组组织织，因因此此推推测测脊脊索索分分泌泌一一种种抑抑制制因因子子可可引引起起神神经经诱诱导。导。在胚胎中已发现一些可溶性因子如在胚胎中已发现一些可溶性因子如In-hibin和和Follibtain。最最后后，激激活活外外胚胚层层细细胞胞表表面面的的蛋蛋白白激激酶酶C和和增增
25、加加外外胚胚层层细细胞胞中中cAMP浓浓度度是是神神经经诱诱导导所所必必需需的的。另另外外，Xhox - 3的的作作用用是是完完成神经板的区域专一性成神经板的区域专一性。 (三三)中央神经系统的区域化中央神经系统的区域化神神经经管管分分化化为为中中央央神神经经系系统统的的不不同同区区域域，由由体体内内(in vivo)和和体体外外(in vitro)的实验证明的实验证明可能是由于中胚层的作用可能是由于中胚层的作用。在在神神经经胚胚期期,中中胚胚层层的的分分布布不不均均匀匀，靠靠后后方方较较厚厚，诱诱导导力力强强，诱诱导导出出神神经经系系统统的的后后部部区区域域。反反之之，中中胚胚层层越越往往前
26、前越越薄薄，诱诱导导作作用用逐逐渐渐减减弱弱，则则形形成成前前脑脑区区域域。在在体体外外将将中中胚胚层层细细胞胞与与早早期期神神经经胚胚的的神神经经板板细细胞胞以以不不同同的的比比例例混混合合并并重重聚聚。结结果果发发现现，中中胚胚层层细细胞胞在在重重聚聚体体中中的的比比例例越越高高，则则越越多多地地形形成成神神经经系系统统的尾部结构的尾部结构.最最近近的的实实验验证证明明，Xhox-3的的基基因因产产物物在在中中央央神神经经系系统统的的区区域域化化中中起起着着重重要要的的作作用用。它它在在晚晚原原肠肠胚胚和和早早神神经经胚胚期期间间有有一一个个活活性性高高峰峰(这这正正是是中中胚胚层层区区域
27、域化化固固定定的的时时间间) ;它它的的活活性性最最初初基基本本上上被被局局限限于于中中胚胚层层中中；在在中中胚胚层层前前部部和和后后部部存存在在着着浓浓度上明显的不同度上明显的不同.如如果果 Xhox -3基基因因涉涉及及特特化化神神经经管管的的前前-后后轴轴，那那么么锂锂处处理理过过胚胚胎胎的的脊脊索索应应当当不不含含Xhox-3 mRNA。检检测测结结果果正正如如所所期期望望的的。相相反反，经经紫紫外外线线处处理理只只形形成成后后部部结结构构的的胚胚胎胎，其其中中胚胚层层中中含含有大量有大量Xhox -3的信息的信息. 1. 区域性差异的决定区域性差异的决定神经管形成后其结构表现出区域特
28、异性，前部分化为脑，后部分神经管形成后其结构表现出区域特异性，前部分化为脑，后部分化为脊髓化为脊髓.组织者不但诱导神经管而且对其不同区域进行规划组织者不但诱导神经管而且对其不同区域进行规划下图示下图示Mangold证明的系列实验：把刚完成原肠形成的蝾螈胚胎表证明的系列实验：把刚完成原肠形成的蝾螈胚胎表面的神经板剥除，面的神经板剥除，将露出的原肠顶分从前向后依次切下，移植将露出的原肠顶分从前向后依次切下，移植到早期原肠胚的囊胚腔中到早期原肠胚的囊胚腔中，结果，结果:最前端的原肠顶诱导出平衡器和部分口器；最前端的原肠顶诱导出平衡器和部分口器；下一段原肠顶诱导各种头部结构下一段原肠顶诱导各种头部结构
29、, 包括鼻、眼、平衡器和听囊；包括鼻、眼、平衡器和听囊；第三段诱导产生后脑；第三段诱导产生后脑；最后一段诱导产生背部躯干和尾部中胚层。神经板后端最后一段诱导产生背部躯干和尾部中胚层。神经板后端1/5产产生尾部体节和前肾后端部分。生尾部体节和前肾后端部分。蝾蝾螈螈早早期期原原肠肠胚胚背背唇唇移移植植到到另另一一个个早早期期原原肠肠胚胚中中诱诱导导产产生生次次级级头头部部；而而晚晚期期原原肠肠胚胚背背唇唇移移植植到到一一个个早早期期原原肠肠胚胚中中则则诱诱导导产产生次生尾部生次生尾部。在鸡胚中也存在类似的诱导现象。在鸡胚中也存在类似的诱导现象。二二. 神经诱导模型：激动和转化神经诱导模型：激动和转
30、化神经诱导区域特异性模型分两步神经诱导区域特异性模型分两步: 组织者诱导产生神经组织组织者诱导产生神经组织，它属于原脑组织，它属于原脑组织(archencephalic tissue)；由后端化信号由后端化信号(posteriorizing signal)产生诱导作用产生诱导作用，它呈梯度分布，它呈梯度分布，尾部浓度最高尾部浓度最高。后端化信号可作用于前端外胚层，使其产生后。后端化信号可作用于前端外胚层，使其产生后脑和脊髓组织。脑和脊髓组织。把前端神经外胚层与不同数量的后端背中胚层混合培养，实验结把前端神经外胚层与不同数量的后端背中胚层混合培养，实验结果进一步证明双梯度模型假说果进一步证明双梯
31、度模型假说( (右下图右下图).).n异源诱导者的研究也得出同异源诱导者的研究也得出同样结论：豚鼠骨髓可诱导产样结论：豚鼠骨髓可诱导产生中胚层结构，而其肝脏能生中胚层结构，而其肝脏能诱导原脑的结构；若将它们诱导原脑的结构；若将它们一起移植到早期原肠胚的囊一起移植到早期原肠胚的囊胚腔中可诱导出前脑、后脑、胚腔中可诱导出前脑、后脑、脊髓和躯干中胚层脊髓和躯干中胚层(右上图右上图)。证明一种双梯度模式的存在。证明一种双梯度模式的存在。神经诱导神经诱导第一步激活使细胞发育为原脑；第二步是后端中胚层第一步激活使细胞发育为原脑；第二步是后端中胚层物质梯度使神经组织转化，逐渐出现后端的结构物质梯度使神经组织
32、转化，逐渐出现后端的结构。前者包括。前者包括 Chordin，Noggin和和Follistatin；后者包括视黄酸、胚胎型后者包括视黄酸、胚胎型FGF 和和Wnt3a等。等。n第二节第二节 反应组织反应组织(responding tissues)胚胚胎胎诱诱导导的的任任何何系系统统中中至至少少具具有有两两个个部部分分：一一个个组组织织产产生生诱诱导导的的剌剌激激，另另一一个个组组织织能能接接受受刺刺激激并并对对它它起起反反应应，后后者者为为反反应应组组织织(responding tissues)。反应组织也具有特异性反应组织也具有特异性. 一、感受性一、感受性(competence)反反应应
33、组组织织或或细细胞胞必必须须具具有有感感受受性性才才能能对对诱诱导导者者或或组组织织者者的的刺刺激激起起反反应应。如如在在早早期期原原肠肠胚胚中中植植入入的的胚胚孔孔背背唇唇能能在在胚胚胎胎任任何何地地方方诱诱导导外外胚胚层层形形成成神神经经板板和和胚胚轴轴。但但移移植植胚胚孔孔背背唇唇到到一一个个神神经经胚胚的的预预定定表表皮皮下下面面，将将不不再再引引起起新新的的神神经经板板形形成成。这这说说明明随随着着胚胚胎胎年龄增加，外胚层失去了反应能力年龄增加，外胚层失去了反应能力。 把把反反应应组组织织以以一一种种特特异异方方式式对对诱诱导导刺刺激激起起反反应应的的能能力力称称为为感感受受性性(c
34、ompetence)。故故感感受受性性总总是是和和特特殊殊的的剌剌激激及及相相应应的的反反应应有有关关。感受性本身是一种分化的表型，它从空间和时间上区别细胞感受性本身是一种分化的表型，它从空间和时间上区别细胞. 感感受受性性有有初初级级感感受受性性(primary competence)和和次次级级感感受受性性(secondary competence)之之分分。前前者者是是指指尚尚未未决决定定的的外外胚胚层层所所具具有有的的感感受受性性,后者是指已经决定了的组织对剌激的感受性。后者是指已经决定了的组织对剌激的感受性。对对不不同同诱诱导导剌剌激激，如如对对神神经经化化和和中中胚胚层层化化的的反
35、反应应能能力力，分分别别称称为为神神经经感感受受性性(neural competence)和和中中胚胚层层感感受受性性(mesodermal competence)。 (一一)感受性的获得感受性的获得机制不清，一般认为感受性可通过以下机制不清，一般认为感受性可通过以下3种方式获得种方式获得 1.合成诱导者分子的受体合成诱导者分子的受体像像激激素素的的作作用用机机制制一一样样，对对一一种种激激素素起起反反应应的的能能力力取取决决于于细细胞胞是是否否含含有有这这种种激激素素的的受受体体。一一个个细细胞胞对对诱诱导导者者刺刺激激起起反反应应要要求这个细胞必须具有诱导者分子的受体。求这个细胞必须具有诱
36、导者分子的受体。2.合成允许诱导者受体起作用的分子合成允许诱导者受体起作用的分子通通常常一一个个受受体体通通过过传传送送一一个个信信号号到到细细胞胞核核起起作作用用。正正如如卵卵子子的的受受体体结结合合于于精精子子的的配配体体时时，它它起起始始一一个个信信号号的的级级联联。如如果果这这个个级级联联中中缺缺少少一一个个环环节节(如如一一种种酶酶) ，此此信信号号不不能能被被传传送送。因因此此一一个个细细胞胞可可以以通通过过合合成成在在一一个个信信号号传传送送途途径径中中失失去去的的一一个个环节而获得感受性。环节而获得感受性。3.通过抑制某种抑制因子通过抑制某种抑制因子如如果果抑抑制制因因子子存存
37、在在，细细胞胞可可以以结结合合于于诱诱导导者者和和传传送送信信号号到到细细胞胞核核，仍仍然然不不能能被被诱诱导导。在在鸡鸡胚胚中中发发现现一一种种特特殊殊的的细细胞胞骨骨架架蛋蛋白白存存在在于于上上胚胚层层中中。在在神神经经胚胚开开始始后后，这这种种蛋蛋白白质质在在头头部部和和预预定定神神经经板板区区中中丧丧失失，但但仍仍被被预预定定表表皮皮细细胞胞所所保保留留.表表皮皮细细胞胞在在它它们们形形成成羽羽毛毛前前丧丧失失这这种种蛋蛋白白质质。因因此此，这这种种细细胞胞骨骨架架蛋蛋白的丧失是与细胞在诱导作用下改变其形状的能力相关白的丧失是与细胞在诱导作用下改变其形状的能力相关.(二二)感受性的特性
38、感受性的特性1.感受性的时间模式感受性的时间模式体体内内移移植植实实验验和和体体外外夹夹心心面面包包法法培培养养实实验验证证明明，神神经经感感受受性性的的丧丧失失都都是是在在神神经经胚胚开开始始以以前前，即即在在晚晚原原肠肠胚胚期期胚胚孔孔关关闭闭时时消消失失.因此认为因此认为随着发育的进展，神经感受性逐渐减弱。随着发育的进展，神经感受性逐渐减弱。对对美美西西螺螺的的研研究究表表明明，在在正正常常发发育育期期间间感感受受性性可可分分为为前前后后两两个个时时期期。前前一一个个时时期期是是在在适适当当的的刺刺激激后后诱诱导导外外胚胚层层产产生生前前脑脑，而而后后一一个个时时期期在在相相同同的的刺刺
39、激激下下形形成成中中脑脑和和后后脑脑。因因此此外外胚胚层层产产生前脑的感受性比产生中、后脑的感受性消失得早。生前脑的感受性比产生中、后脑的感受性消失得早。庄庄孝孝德德取取不不同同发发育育时时期期胚胚胎胎的的外外胚胚层层，将将其其放放在在使使细细胞胞产产生生亚亚溶溶解解的的条条件件下下(如如缺缺钙钙培培养养液液) ，结结果果产产生生自自动动神神经经化化现现象象。同同时时发发现现甚甚至至囊囊胚胚期期的的预预定定外外胚胚层层也也出出现现神神经经化化。而而最最强强的的神神经经化化作作用用是是在在原原肠肠形形成成早早期期，在在神神经经胚胚开开始始以以后后就就不不再再形形成成神神经经结结构构。可可以以认认
40、为为，神神经经感感受受性性的的消消失失时时间间是是在在原原肠肠胚胚晚期，晚期，但开始出现的时间尚无精确结论。但开始出现的时间尚无精确结论。 2.感受性的区域模式感受性的区域模式早早期期原原肠肠胚胚的的预预定定外外胚胚层层在在初初级级感感受受性性上上不不表表现现区区域域特特异异性性。但但随随着着发发育育进进展展，不不同同区区域域的的外外胚胚层层 (预预定定表表皮皮)表表现现出出不不同同感感受受性性。如如晶晶状状体体、平平衡衡器器和和耳耳囊囊等等。这这些些不不同同区区域域的的感感受受性性最最初有相互重叠的部分，但随着发育逐渐局限于一定的区域。初有相互重叠的部分，但随着发育逐渐局限于一定的区域。3.
41、感受性的种间差异感受性的种间差异由由于于两两栖栖类类不不同同种种外外胚胚层层的的感感受受性性存存在在差差异异而而产产生生不不同同的的，甚甚至至互互相相矛矛盾盾的的诱诱导导结结果果。如如无无尾尾类类和和有有尾尾类类对对杀杀死死的的诱诱导导者者的的感感受性不同，无尾类没有感受性。受性不同，无尾类没有感受性。4.遗传因子遗传因子感感受受性性受受遗遗传传的的控控制制.如如口口部部表表皮皮在在蝾蝾螈螈形形成成平平衡衡器器,而而蛙蛙类类形形成成吸吸盘盘.它它们们是是原肠顶前部诱导的产物原肠顶前部诱导的产物.如果将蛙类早期胚胎的外胚如果将蛙类早期胚胎的外胚层移植到蝾螈未来的口部层移植到蝾螈未来的口部区域，则
42、它被诱导为蛙的区域，则它被诱导为蛙的吸盘；反之，若将蝾螈胚吸盘；反之，若将蝾螈胚胎的外胚层移植到蛙胚未胎的外胚层移植到蛙胚未来口区，则被诱导为平衡来口区，则被诱导为平衡器器(图图9.12).这表明诱导产生的类型受反这表明诱导产生的类型受反应组织遗传因子制约，应组织遗传因子制约，有有种的特异性种的特异性.二、自动神经化二、自动神经化是在没有诱导组织或不具诱导活性化学物质存在的情况下，外胚是在没有诱导组织或不具诱导活性化学物质存在的情况下，外胚层外植块出现神经化的现象层外植块出现神经化的现象.Barth(1941)首首先先发发现现，同同时时被被Holtfreter所所证证实实。他他们们用用生生理理
43、盐盐水水长长时时间间处处理理外外胚胚层层外外植植块块，引引起起部部分分细细胞胞解解体体，同同时时未未解解体体的的细细胞胞出出现现神神经经化化。因因此此，Holtfreter认认为为这这可可能能是是部部分分解解体体的的细细胞胞释释放放出出诱诱导导剌剌激激物物影影响响未未解解体体的的细细胞胞，引引起起它它的的神神经经化化。其其他他非非生生理理条条件件(如如高高pH、缺缺钙钙和和低低渗渗等等)及及某某些些有有毒毒因因子子(如如氨氨、 尿素和二氧化碳等尿素和二氧化碳等)和机械损伤等均可引起自动神经化。和机械损伤等均可引起自动神经化。产产生生自自动动神神经经化化的的机机制制可可能能是是从从受受损损伤伤的
44、的细细胞胞释释放放出出活活性性因因子子对对存活的细胞产生诱导作用的结果存活的细胞产生诱导作用的结果.三、自动中胚层化三、自动中胚层化外外胚胚层层细细胞胞除除自自动动神神经经化化外外，还还有有自自动动中中胚胚层层化化现现象象.如如用用锂锂(LiCl)处处理理外外胚胚层层并并结结合合解解离离(dissociation)，经经常常从从外外胚胚层层分分化化出出肌肌肉肉、前前肾肾和和血血细细胞胞等等中中胚胚层层的的结结构构。这这可可能能是是由由于于外外胚胚层层中中存存在在一一种种弱弱的的中中胚胚层层化化倾倾向向，只只有有在在锂锂抑抑制制了了其其神神经经化化的的倾向以后，中胚层化才能表现出来倾向以后，中胚
45、层化才能表现出来. 第三节第三节 异源诱导者异源诱导者(heterogeneous inductor)能能诱诱导导原原肠肠胚胚外外胚胚层层形形成成一一定定的的结结构构, 并并具具有有区区域域性性诱诱导导效效应应的的组组织织称称为为异异源源诱诱导导者者。它它们们不不是是组组织织者者但但具具有有与与组组织织者者相相当当的的形形态态发发生生效效应应，无无种种的的特特异异性性。它它们们包包括括许许多多幼幼体体和和成成体动物的多种组织体动物的多种组织, 广泛存在于动物界。广泛存在于动物界。由由于于其其来来源源广广、取取材材方方便便、组组织织量量多多, 便便于于提提取取用用于于研研究究, 为为从从分分子子
46、水水平平研研究究胚胚胎胎诱诱导导和和细细胞胞分分化化奠奠定定基基础础。对对异异源源诱诱导导者者的的研研究究表表明明，它它在在预预定定外外胚胚层层中中诱诱导导出出的的组组织织的的分分化化范范围围远远远远超超过过正正常常发发育育中中外外胚胚层层的的分分化化，包包括括大大多多数数由由中中胚胚层层和和内胚层分化的组织内胚层分化的组织.1. 植植物物极极化化因因子子(vegetalizing factor): 如如豚豚鼠鼠骨骨髓髓, 可可诱诱导导形形成中胚层结构成中胚层结构, 如脊索和肌肉等。如脊索和肌肉等。2. 神神经经化化因因子子(neuralizing factor): 如如豚豚鼠鼠肝肝脏脏及及蛙
47、蛙卵卵和和胚胚胎胎,它它诱诱导导前前脑脑、中中脑脑、后后脑和脊髓。脑和脊髓。 异异源源诱诱导导者者的的研研究究证证明明,神神经经诱诱导导的的区区域域性性可可能能受受一一种种双双重重梯梯度度的的支支配配(右右图图)。如如豚豚鼠鼠肝肝脏脏诱诱导导前前脑脑; 骨骨髓髓诱诱导导中中胚胚层层结结构构. 如如将将二二者者混混合合植植入入原原肠肠胚胚的的囊囊胚胚腔腔可可诱诱导导全全部部脑和脊髓及躯干部。脑和脊髓及躯干部。异源异源诱导者豚鼠肝诱导者豚鼠肝( (神经诱导者神经诱导者) )和和豚鼠骨髓豚鼠骨髓( (中胚层化诱导者中胚层化诱导者) )植入蝾植入蝾螈囊胚腔产生的双梯度诱导学说螈囊胚腔产生的双梯度诱导学
48、说第四节第四节 次级诱导和三级诱导次级诱导和三级诱导初初级级诱诱导导的的相相互互作作用用虽虽然然很很复复杂杂，但但尚尚不不能能构构筑筑整整个个胚胚胎胎。然然而而神神经经管管、背背部部中中胚胚层层和和咽咽内内胚胚层层及及其其他他组组织织的的形形成成为为急急剧剧到到来来的的大大量量诱诱导导事事件件创创造造了了条条件件。通通过过一一种种组组织织与与另另一一种种组组织织的的相相互互作作用用，特特异异地地指指定定它它的的命命运运称称为为次次级级诱诱导导。次次级级诱诱导导的的产产物物又又可可作作为为诱诱导导者者，通通过过与与相相邻邻组组织织的的相相互互作作用用进进行行三级诱导。三级诱导。一旦一种组织被诱导
49、，它能再诱导其他的组织。一旦一种组织被诱导，它能再诱导其他的组织。在在神神经经管管被被诱诱导导后后，它它仍仍然然能能对对来来自自脊脊索索的的诱诱导导信信号号起起反反应应。那那些些邻邻近近脊脊索索的的神神经经管管细细胞胞变变为为底底板板细细胞胞。如如果果把把脊脊索索的的片片段段移移植植到到神神经经管管侧侧面面。那那么么将将在在其其侧侧面面形形成成另另一一组组底底板板细细胞胞(图图9. 13)。这这些些底底板板细细胞胞一一旦旦被被诱诱导导，它它又又可可在在其其任任一一侧侧诱诱导导运动神经元的形成。运动神经元的形成。视视泡泡是是由由原原肠肠顶顶前前端端诱诱导导前前脑脑向向两两侧侧突突出出而而成成。视
50、视泡泡诱诱导导其其上上面面覆覆盖盖的的外外胚胚层层形形成成晶晶状状体体，晶晶状状体体和和(或或)视视泡泡又又诱诱导导晶晶状状体体表表面面覆覆盖盖的的外外胚胚层层形形成成角角膜膜。神神经经管管是是由由初初级级诱诱导导者者诱诱导导而而成成。其其前前端端的的衍衍生生物物又又诱诱导导出出次次级级结结构构(晶晶状状体体) ,故故神神经经管管又又称称为为次次级级诱诱导导者者(secondary inductor)。而而次次级级诱诱导导的的产产物物晶状体又诱导角膜的形成，故晶状体又被称为晶状体又诱导角膜的形成，故晶状体又被称为三级诱导者三级诱导者。第五节第五节 邻近组织的相互作用邻近组织的相互作用(prox
51、imate tissue interaction)根据其性质可分为两种类型根据其性质可分为两种类型: 允允许许的的相相互互作作用用(permisive interaction): 反反应应组组织织含含有有所所有有要要表达的潜能表达的潜能, 只需要一个环境允许它表达这些特性只需要一个环境允许它表达这些特性; 指指令令的的相相互互作作用用(instructive interac-tion): 这这种种相相互互作作用用改改变变反反应应组组织织的的细细胞胞类类型型, 反反应应组组织织发发育育潜潜能能不不稳稳定定, 其其发发育育方向取决于诱导刺激的类型。方向取决于诱导刺激的类型。 一、上皮和间质的相互作
52、用一、上皮和间质的相互作用上上皮皮和和间间质质结结合合形形成成由由两两个个胚胚层层组组成成的的器器官官原原基基。间间质质细细胞胞围围绕绕于于上上皮皮的的周周围围或或衬衬附附于于上上皮皮之之下下，对对上上皮皮衍衍生生物物的的分分化化起起重重要要作作用用。上上皮皮可可取取自自任任一一胚胚层层，而而间间质质通通常常是是来来自自中中胚胚层层或神经嵴组织。或神经嵴组织。间质指令表皮诱导作用的区域特异性间质指令表皮诱导作用的区域特异性-由外胚层形成由外胚层形成皮肤结构的类型是由中胚层所处的区域位置决定的皮肤结构的类型是由中胚层所处的区域位置决定的 1. 间质指令表皮的分化间质指令表皮的分化皮肤是由来自外胚
53、层的表皮和来自皮肤是由来自外胚层的表皮和来自中胚层的真皮两部分组成中胚层的真皮两部分组成。鸡的皮肤产生鸡的皮肤产生3种主要的皮肤结构种主要的皮肤结构,它们几乎完全是由外胚层细胞形它们几乎完全是由外胚层细胞形成的。成的。胸部宽大的羽毛，大腿上胸部宽大的羽毛，大腿上窄的羽毛和足的鳞片及爪，窄的羽毛和足的鳞片及爪，它们它们在成体上的形态虽有显著区别，在成体上的形态虽有显著区别，但胚胎来源却十分相似。但胚胎来源却十分相似。当把鸡当把鸡胚的表皮和间质彼此分离以后，胚的表皮和间质彼此分离以后，然后以不同方式再把它们重组，然后以不同方式再把它们重组，结果翅的外胚层与翅间质结合生结果翅的外胚层与翅间质结合生长
54、出宽大的羽毛，如果与大腿部长出宽大的羽毛，如果与大腿部的间质结合生长出窄的羽毛，如的间质结合生长出窄的羽毛，如果与足部间质结合则生长出鳞片果与足部间质结合则生长出鳞片在这里同一类型的外胚层根据中胚在这里同一类型的外胚层根据中胚层所取的区域发育。层所取的区域发育。间质具有一间质具有一种指令性的作用。种指令性的作用。这表明在正常这表明在正常情况下形成羽毛的外胚层中包含情况下形成羽毛的外胚层中包含了形成鳞片的潜能。了形成鳞片的潜能。2.间质指令上皮的分化间质指令上皮的分化在在消消化化系系统统和和呼呼吸吸系系统统的的发发育育期期间间，间间质质指指令令上上皮皮的的分分化化(区区域域特特异异性性)。在在内
55、内胚胚层层管管的的形形态态发发生生中中，内内胚胚层层上上皮皮对对不不同同区区域域特特异异的的间间质质起起不不同同反反应应。因因而而使使消消化化管管和和呼呼吸吸道道能能在在不不同同区区域域发育出不同的结构。发育出不同的结构。由由于于消消化化管管在在不不同同区区域域遇遇到到新新的的间间质质，它它分分化化为为食食管管、胃胃、小小肠肠和和结结肠肠。呼呼吸吸系系统统的的发发育育也也显显示示指指令令性性的的相相互互作作用用，间间质质对对上上皮皮发发育育产产生生特特异异的的影影响响。在在颈颈部部它它直直直直地地生生长长，形形成成气气管管。在在进入胸腔以后，它分支形成进入胸腔以后，它分支形成2个支气管和以后的
56、肺个支气管和以后的肺。呼呼吸吸道道上上皮皮在在它它分分开开形形成成2个个支支气气管管以以后后能能被被分分离离，而而且且两两侧侧能能被被不不同同地地处处理理。当当右右侧侧的的支支气气管管保保留留它它的的肺肺间间质质，而而左左侧侧的的支支气气管管被被气气管管的的间间质质所所包包围围时时，右右侧侧的的支支气气管管在在肺肺间间质质的的影影响响下下增增殖殖和和分分支支，而而左左侧侧的的支支气气管管在在气气管管间间质质的的影影响响下下继继续续以以不不分分支支的的方方式式生生长长。因因此此，呼呼吸吸道道上上皮皮是是极极其其可可塑塑的的，即即使使在在与与其其 他器官的间质结合时，也能发育成该间质的器官他器官的
57、间质结合时，也能发育成该间质的器官(图图9.17) 预定肺上皮能根据间质的来预定肺上皮能根据间质的来源分化源分化A. 当肺上皮在缺少间质细胞当肺上皮在缺少间质细胞情况下培养时不进行分化情况下培养时不进行分化BF. 肺上皮根据不同间质的肺上皮根据不同间质的特化进行分化特化进行分化二、间质和腺上皮的相互作用二、间质和腺上皮的相互作用 唾液腺唾液腺(salivary gland) 在在体体外外对对下下颌颌下下腺腺上上皮皮和和间间质质分分离离进进行行培培养养可可以以证证明明上上皮皮形形态态发发生生和和间间质质之之间间的的依依赖赖关关系系。将将上上皮皮和和间间质质分分别别培培养养，二二者者均均有有生生命
58、命力力，可可以以进进行行细细胞胞分分裂裂，但但都都不不进进行行正正常常的的形形态态发发生生。当当将将两两种种组组织织靠靠近近培培养养时时，则则间间质质就就围围绕绕上上皮皮芽芽，后后者者开开始始分分支支并形成分泌腺泡并形成分泌腺泡.在在一一般般情情况况下下，只只有有同同源源间间质质使使唾唾液液腺腺上上皮皮按按唾唾液液腺腺特特有有的的典典型型进进行行分分支支。如如在在体体外外向向小小鼠鼠唾唾液液腺腺上上皮皮的的一一侧侧加加人人唾唾液液腺腺间间质质,另另一一侧侧加加肺肺间间质质.结结果果是是前前者者进进行行唾唾液液腺腺状状的的分分支支,而而后后者者不不分分支支.唾液腺上皮的发育唾液腺上皮的发育一一侧
59、侧与与唾唾液液腺腺间间质质接接触触，另另一一侧侧与与肺肺间间质质接接触触进进行行培培养养，结结果果和和唾唾液液腺腺间间质质接接触触的的上上皮皮呈呈现现唾唾液液腺腺特特有有的的分分支支，而而和和肺肺间间质质接接触触的的上上皮皮则则完完全不发育出分支全不发育出分支另另外外,如如将将小小鼠鼠唾唾液液腺腺间间质质与与小小鼠鼠乳乳腺腺上上皮皮结结合合在在一一起起培培养养，结结果果乳乳腺腺上上皮皮分分支支并并形形成成唾唾液液腺腺特特有有的的结结节节状状分分支支,而而不不是是乳乳腺腺特特有有的的形形态态。这这表表明明，这这种种间间质质对对于于唾唾液液腺腺形形态态发发生生具具有有关关键键的的和和独独特特的的促
60、促进进作作用用。其其他他大大部部分分间间质质不不能能使使唾唾液液腺腺上上皮皮正正常常生生长长和和分分化化。曾曾认认为为唾唾液液腺腺发发育育属属于于指指令令的的相相互互作作用用，唾唾液液腺腺间间质质是是唾唾液液腺腺形形态态发发生生特特异异的的促促进进者者。但但新新的的实实验验证证明明，它它的的发发生生对对间间质质的的要要求求并并不不十十分分严严格格。故故应应属属于于容容许许的的相互作用相互作用。 肾脏肾脏羊羊膜膜动动物物的的后后肾肾由由输输尿尿管管芽芽和和生生后后肾肾间间质质两两个个来来自自中中胚胚层层的的组组织织相互诱导相互诱导(recipaocal induction)形成的形成的(下图下图
61、)。当当将将二二者者分分离离并并单单独独培培养养时时, 输输尿尿管管芽芽不不分分支支, 间间质质不不浓浓缩缩形形成成肾肾管管。将将它它们们共共同同培培养养, 则则输输尿尿管管芽芽分分支支, 间间质质浓浓缩缩形形成成肾肾管管。肾肾管管的的分分化化是是高高度度允允许许性性的的，大大量量其其它它组组织织如如神神经经管管、唾唾液液腺腺间间质质等等均均可可诱诱导导。而而输输尿尿管管芽芽的的分分支支只只在在生生后后肾肾间间质质的的指指令令性性相互作用下才能进行相互作用下才能进行。间间质质细细胞胞转转变变成成上上皮皮是是器器官官发发生生中中不不同同寻寻常常的的事事件件，它它发发生生于于肾肾脏脏、生生殖殖腺腺
62、(其其内内的的间间质质形形成成性性索索)和和间间皮皮(由由衬衬附附于于体体腔腔内内的的间间质质细细胞胞产产生生)中中。这这通通常常涉涉及及细细胞胞外外基基质质成成分分的的变变化化。诱诱导导作作用用前前生生后后肾肾组组织织由由大大量量纤纤连连蛋蛋白白和和I型型、III型型胶胶原原组组成成细细胞胞外外基基质质；诱诱导导时时变变为为层层粘粘连连蛋蛋白白和和IV型型胶胶原原组组成成的的基基板板。通通过这种方式松散的间质细胞被连接在一起。过这种方式松散的间质细胞被连接在一起。 兽类肾发育中互惠的诱导作用兽类肾发育中互惠的诱导作用随输尿管芽进入生后肾间质随输尿管芽进入生后肾间质, ,间质诱导输尿管芽分支间
63、质诱导输尿管芽分支。在分在分支的顶端上皮诱导间质聚集和形成肾小管的腔支的顶端上皮诱导间质聚集和形成肾小管的腔三三. 间质和上皮相互作用的机制间质和上皮相互作用的机制1. 上皮上皮-间质诱导中相互贴近的实间质诱导中相互贴近的实质质细细胞胞与与细细胞胞的的接接触触: 如如输输尿尿管管芽芽诱诱导导肾肾小小管管相相互互诱诱导导依依赖赖它它们们细细胞胞间间紧紧密密的的接接触触。在在体体外外培培养养中中可可见见诱诱导导组组织织有有小小的的突突起起穿穿过过置置于于其其间间的的微微孔孔滤滤膜膜。牙齿和唾液腺的诱导也属此类。牙齿和唾液腺的诱导也属此类。细细胞胞与与基基质质的的接接触触：角角膜膜上上皮皮的的分分化
64、化好好象象是是被被晶晶状状体体囊囊的的细细胞胞外外基基质质诱诱导导的的。杀杀死死的的晶晶状状体体囊囊只只要要胶胶原原存存在在就就一一直直起作用。起作用。可可溶溶性性信信号号的的扩扩散散：如如脊脊索索中中胚胚层层诱诱导导其其上上方方的的外外胚胚层层形形成成神神经经管管。在在诱诱导导组组织织和和反反应应组组织织之之间间未未见见接接触触，即即使使其间加入滤膜诱导作用也能发生。其间加入滤膜诱导作用也能发生。2. 分支形成的机制分支形成的机制在肾和许多器官发育中，间质可能通过引起上皮管状分支与它相在肾和许多器官发育中，间质可能通过引起上皮管状分支与它相互作用互作用，当上皮向外生长被一裂隙分开时产生分支当
65、上皮向外生长被一裂隙分开时产生分支。裂隙的任。裂隙的任一侧产生小叶，这些小叶生长再产生分支。一侧产生小叶，这些小叶生长再产生分支。上皮管的分支依赖上皮管的分支依赖间质的存在间质的存在。现在认为间质通过劈开小叶和有选择地消化掉部。现在认为间质通过劈开小叶和有选择地消化掉部分上皮组织的基板引起裂隙和分支的形成。分上皮组织的基板引起裂隙和分支的形成。某些原基进行分支和形成腺泡需要来自间质的支持某些原基进行分支和形成腺泡需要来自间质的支持(下图下图)裂隙的形成好象是由胶原控制的裂隙的形成好象是由胶原控制的。间质产生的。间质产生的III型胶原对分支的型胶原对分支的形成和稳定起重要作用。形成和稳定起重要作
66、用。它只聚集在小叶的裂隙中。另外，分它只聚集在小叶的裂隙中。另外，分支的伸长也可以通过保留或除去胶原分子被调节。支的伸长也可以通过保留或除去胶原分子被调节。 控制唾液腺形态发生的模型控制唾液腺形态发生的模型A.由于间质在顶部区域分泌的透明质酸酶的作用，基板局部降由于间质在顶部区域分泌的透明质酸酶的作用，基板局部降解，在此处裂隙开始形成解，在此处裂隙开始形成B.由于由于胶原在裂隙中沉积胶原在裂隙中沉积,含含GAG(氨基多糖氨基多糖)的基板被稳定下来的基板被稳定下来,而基板继续在新的顶部降解而基板继续在新的顶部降解,产生另一次分支产生另一次分支GAG和间质对唾液腺形态发生的共和间质对唾液腺形态发生
67、的共同效应同效应A.唾液腺上皮具有完整的唾液腺上皮具有完整的GAG层层;B.酶处理除去酶处理除去GAG;C.在缺少在缺少GAG时时,补充补充GAG后培养后培养上皮无形态发生出现上皮无形态发生出现;D.在缺少在缺少GAG时时,只加入间质时只加入间质时,培培养的上皮聚集养的上皮聚集,仍无形态发生仍无形态发生;E.在加入间质后在加入间质后,再补充再补充GAG,短时短时间内重新开始分支的形态发生间内重新开始分支的形态发生第六节第六节 单细胞水平的诱导作用单细胞水平的诱导作用在在诱诱导导的的和和反反应应的的细细胞胞间间相相互互作作用用引引起起反反应应细细胞胞发发育育途途径径变变化化时，产生胚胎诱导。时，
68、产生胚胎诱导。1. 果蝇视网膜的果蝇视网膜的sevenless和和bride of sevenless 基因基因果果蝇蝇的的视视网网膜膜是是由由约约800个个称称为为小小眼眼(ommatidia)的的单单位位组组成成的的，每个小眼是由每个小眼是由20个细胞个细胞以精确的模式排列形成以精确的模式排列形成.眼眼是是在在幼幼虫虫眼眼器器官官芽芽的的扁扁平平上上皮皮中中发发育育的的，那那里里没没有有直直接接位位于于其其上上方方或或下下方方的的细细胞胞，所所以以相相互互作作用用限限于于相相邻邻细细胞胞中中。上上皮皮细胞分化为感光细胞或晶状体细胞分化为感光细胞或晶状体。当当眼眼器器官官芽芽后后部部边边缘缘
69、出出现现小小沟沟后后，首首先先分分化化的的是是中中央央的的 R8 细细胞胞，它它又又诱诱导导上上方方和和下下方方(以以沟沟而而言言)的的R2和和R5细细胞胞，这这两两个个细细胞胞诱诱导临近的细胞形成导临近的细胞形成R3，R4和和R1, R6。最后最后R7细胞出现细胞出现。在果蝇在果蝇晚期幼虫的眼器官芽小眼中感光细胞的分化顺序晚期幼虫的眼器官芽小眼中感光细胞的分化顺序已知涉及果已知涉及果蝇感光细胞蝇感光细胞诱导作用基诱导作用基因的总结因的总结果蝇果蝇复眼的扫描电镜图复眼的扫描电镜图每个小眼面是一个小眼每个小眼面是一个小眼,从每一从每一个个小眼伸出一个感觉的刚毛个个小眼伸出一个感觉的刚毛rough
70、突变阻断突变阻断R3, R4的形成的形成, sevenless和和bride of sevenless的突的突变都防止变都防止R7的形成。的形成。 2. 秀丽新小杆线虫阴门的诱导秀丽新小杆线虫阴门的诱导在秀丽线虫阴门发育中在秀丽线虫阴门发育中, 生殖腺固着细胞生殖腺固着细胞(anchor cell)的形成受编的形成受编码细胞表面码细胞表面受体蛋白的受体蛋白的lin-12基因调节基因调节。在在野野生生型型雌雌雄雄同同体体胚胚胎胎中中两两个个相相邻邻细细胞胞Z1.ppp和和Z4.aaa都都具具有有变变为为固固着着细细胞胞的的潜潜能能, 它它们们以以一一个个变变为为固固着着细细胞胞, 另另一一个个变
71、变为为子子宫前体方式相互作用。宫前体方式相互作用。在在注注定定变变为为子子宫宫前前体体细细胞胞中中lin-12基基因因起起作作用用，预预定定固固着着细细胞胞不不需需要要它它。推推测测两两个个细细胞胞起起初初都都合合成成子子宫宫分分化化信信号号和和lin-12受受体体蛋蛋白白。但但在在某某一一时时刻刻一一个个细细胞胞分分泌泌过过多多分分化化信信号号，使使另另一一个个细细胞胞停停止止信信号号合合成成和和增增加加它它的的lin-12蛋蛋白白质质生生产产。前前者者变变为为固固着着细胞细胞, 后者变为子宫前体细胞。后者变为子宫前体细胞。固着细胞决定固着细胞决定6个阴门前体细胞的命运个阴门前体细胞的命运,
72、 主要由于它们靠近固主要由于它们靠近固着细胞着细胞, 固着细胞释放扩散分子信号固着细胞释放扩散分子信号, 它以位置依赖方式起它以位置依赖方式起作用。作用。最靠近固着细胞的阴门前体细胞最靠近固着细胞的阴门前体细胞(P6.p)得到一个得到一个“初级命运初级命运”, 被指令对称的分裂被指令对称的分裂 3 次次, 形成阴门细胞形成阴门细胞。其两侧的两。其两侧的两个细胞被给予个细胞被给予“次级命运次级命运”, 不对称地分裂产生将来的阴不对称地分裂产生将来的阴门细胞。另外门细胞。另外 3 个不被指令形成阴门细胞。个不被指令形成阴门细胞。 用激光切除固着细胞，则用激光切除固着细胞，则6个阴门前体细胞保持未受
73、诱导的状个阴门前体细胞保持未受诱导的状况，它们将形成下胚层。况，它们将形成下胚层。在在秀丽线虫中阴门细胞系秀丽线虫中阴门细胞系的决定的决定固着细胞发出的信号引起固着细胞发出的信号引起六个潜在的前体细胞中六个潜在的前体细胞中的三个细胞的的三个细胞的Vulvaless 基因基因被激活。被激活。最靠近固最靠近固着细胞的前体细胞变为着细胞的前体细胞变为初级阴门前体细胞初级阴门前体细胞。另。另外三个没有收到固着细外三个没有收到固着细胞刺激的细胞中，胞刺激的细胞中，Multivulva基因抑制基因抑制Vulvaless基因基因,它们形它们形成下胚层成下胚层,而不是阴门组织而不是阴门组织最靠近固着细胞的前体细最靠近固着细胞的前体细胞分泌一种短信号，它胞分泌一种短信号，它诱导相邻的细胞激活诱导相邻的细胞激活lin-12基因。这个基因基因。这个基因引起它们变为次级阴门引起它们变为次级阴门前体细胞前体细胞.
