《药物研究与开发文档资料》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物研究与开发文档资料（55页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、新药的概念Concept of New Drugs新药（new drug）:指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。1新药的分类新药的分类Classification of New DrugsClassification of New Drugso按国家新药审批办法规定分类按国家新药审批办法规定分类: :o中药（传统药,天然药物） （traditional Chinese medicine）o化学药品（西药、现代药）（western drug chemicals）o生物制品（biologicals）o相应的制药工业可分为:中药制
2、药,化学制药,生物制药.2化学药品注册分类化学药品注册分类1未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品： (1)通过全合成或半合成的方法制的原料药物及其制剂(2)天然物质中提取或者通过发酵方法提取的新的有效单体极其制剂3(3)用拆分或者合成等方法制得的已知药 物中的光学异构体及其制剂(4)由已上市销售的多组份药物制备为较 少组份的药物(5)新的复方制剂42、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。53 3、已在国外上市销售但尚未在国内上、已在国外上市销售但尚未在国内上 市销售的药品：市销售的药品：（1 1）已在国外上市销售的原料药及）已在国外上市销售的原料药及 其制剂其制剂（2 2）
3、已在国外上市销售的复方制剂）已在国外上市销售的复方制剂（3 3）改变给药途径并已在国外上市）改变给药途径并已在国外上市 销售的制剂销售的制剂64.改变已上市销售盐类药物的酸根、 碱基（或者金属元素），但不改 变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型， 但不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者 制剂7中国医药企业现状中国医药企业现状存在存在 “ “一小一小, ,二多二多, ,三低三低”现象现象: 已有的6000多家医药企业,数量是多,但规模小,一些稍大的企业(如上海医药集团,天津医药集团,鲁抗药业,哈药集团,华北制药),的年销售额也不过几十亿元人民币,全国的医药
4、企业在1995年销售总额只有750亿元人民币,而英国仅Glaxo（葛兰素）就达127.7亿美元,也就是说整个国家的医药销售总额还不如发达国家的一个跨国制药集团.我国最大的药品生产企业华北制药在1996年的销售总额26.5亿人民币,折合为3.2亿美元,仅相当于美国的Merck( 默克)公司处方药销售额的2.4.在世界制药企业中也位居200家之后.再者我国的大部分企业产品科技含量低,没有特色产品,品质雷同,例如全国生产诺氟沙星的企业有800多家,有的省高达72家.82004年中国企业年中国企业500强中医药企业共强中医药企业共16家家 500强排强排名名企业名称企业名称营业收入（万营业收入（万元）
5、元）38中国华源集团有限公司4,102,87161上海复星高科技（集团）有限公司2,696,92198上海医药（集团）有限公司1,812,538147中国医药集团总公司1,238,571171广州医药集团有限公司1,031,377177天津市医药集团有限公司1,011,511239哈药集团有限公司727,719245南京医药产业（集团）有限责任公司716,518253华北制药集团有限责任公司700,869292太极集团有限公司589,700333新华鲁抗药业集团有限责任公司516,070458东北制药集团有限责任公司349,594459重庆医药股份有限公司349,121466天津药业集团有限公
6、司344,422469杭州华东医药集团有限公司339,566474江西省医药集团公司334,178485巨化集团公司322,0279国内制药工业的概况国内制药工业的概况 八五期间中国制药工业年平均增长率达到22,九五期间保持年平均增长率17的发展速度, 医药产业规模在01年总值为2770亿人民币,占大陆GDP的2.9 ,02年3300亿人民币,占GDP的3.2,增幅达18.8,高于全球医药产业年平均增长率13. 2001年中国原料药和药品制剂企业有6000多家,其中有1700多家为“三资企业”我国医药企业得到了进一步的调整,公有制为主.有生物制药企业200余家,中药生产企业1100多家,化学药
7、品生产企业4000多家,可生产化学原料药1500多种,总产量达43万吨,位居世界第二,能生产化学药品剂型34个,4000多个品种,中国的传统中药剂型有40多种,品种8000余种.10我国新药开发途径选择的思考我国新药开发途径选择的思考突破性创新修饰性创新模仿性创新Me-too药物创新是我国医药产业的发展源动力，me-too药物将是我国现阶段最好的选择11我国的新药研究我国的新药研究-以仿制为主以仿制为主, ,仿创结合仿创结合 仿制药仿制药: :即在不侵犯别人专利权的情况下对新出现的很成功的突破即在不侵犯别人专利权的情况下对新出现的很成功的突破性的药物进行较大的化学结构修饰性的药物进行较大的化学
8、结构修饰, ,改造改造, ,寻找作用机制相同或相寻找作用机制相同或相似似, ,并具有某些优点的并具有某些优点的 NCE.o 我国所谓的新药其实不新，新药研究主要仍以仿制国外已上市我国所谓的新药其实不新，新药研究主要仍以仿制国外已上市产品为主产品为主, ,仿创结合仿创结合 ：“仿创结合仿创结合”是符合我国国情的发展之路。是符合我国国情的发展之路。模仿创新是全世界医药企业在药品研究开发中普遍采用的手段，模仿创新是全世界医药企业在药品研究开发中普遍采用的手段，是医药企业创新能力较弱时的合理选择，中国的国情和国力决定是医药企业创新能力较弱时的合理选择，中国的国情和国力决定了我们从完全仿制不可能一步跨越
9、到自主创新，这中间一步是仿了我们从完全仿制不可能一步跨越到自主创新，这中间一步是仿创结合，仿创结合发展非专利药物是一件十分重要的事。创结合，仿创结合发展非专利药物是一件十分重要的事。12 据国家经贸委提供的资料，到据国家经贸委提供的资料，到20062006年，全世界将有年，全世界将有102102个个专利药陆利药陆续到期。我国医药企业应提前跟踪研究，进行技术攻关，对工艺、续到期。我国医药企业应提前跟踪研究，进行技术攻关，对工艺、设备、标准拟定、报批规则及相关资料等早做准备，甚至连该产设备、标准拟定、报批规则及相关资料等早做准备，甚至连该产品原来的销售渠道都要提前掌握。有的要以战略眼光提前几年做品
10、原来的销售渠道都要提前掌握。有的要以战略眼光提前几年做好，只待对方专利期一到，就能立即生产上市。好，只待对方专利期一到，就能立即生产上市。 我国到目前真正意义上的新药，属于创新药物，拥有自己知识我国到目前真正意义上的新药，属于创新药物，拥有自己知识产权的新药物只有一个抗癌药产权的新药物只有一个抗癌药“蒿甲醚蒿甲醚”又叫又叫“青蒿素青蒿素”，另外有一种重金属解毒药另外有一种重金属解毒药“二巯丁二钠二巯丁二钠”得到了美国得到了美国（FoodandDrugAdministration美国食品药品管理局）美国食品药品管理局）的认可的认可1314国外新药研究概况 早在1991年时据统计,美国平均5000
11、个化合物只有5个能进入临床研究,最后只有1个能上市,平均研发时间10左右,费用12亿美元,因此,新药开发费用惊人和周期长,这使得现代的新药研究走入了困境. 159090年代初世界新药研究概况见年代初世界新药研究概况见161989-19921989-1992年世界各国开发的新药数目年世界各国开发的新药数目17制药的研发是一个耗资巨大制药的研发是一个耗资巨大而高风险的过程而高风险的过程 5000个化合物中只有一个被批准为新的药物个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物被筛选的化合物研制研制/临床前研究临床前研究5-61-21-2I期临床试
12、验期临床试验II 期期III 期期注册注册总计总计31-211-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间药物研发时间每个处方药的花费每个处方药的花费（百万美元）（百万美元）资料来源：PhRMA 年报2003年年18新药平均研发时间升至新药平均研发时间升至1414年年Development Time(Years)TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL19全球制药企业全球制药企业R&D投入费用投入费用20美国制药企业研究开发费美国制药企业研究开发费研究开发费研究开发费( (亿美元亿美
13、元) )占销售比率占销售比率21各类制造业各类制造业R&D投入比较投入比较22 全新药物的研发难度加大全新药物的研发难度加大v 历年上市上市的全新化学药物数目历年上市上市的全新化学药物数目 23新活性物质（新活性物质（NCE）数量：）数量：1994-2004估计值十年来上市新活性物质数量在逐年下降：十年来上市新活性物质数量在逐年下降：十年来上市新活性物质数量在逐年下降：十年来上市新活性物质数量在逐年下降：24o世界新药研发的 核心力量集中在发达国家,如美国，日本,英国,德国等.而这些国家的新药研发有主要有著名的跨国大公司完成,美国:Merch（默克)，Bristol-myersquibb(施贵
14、宝)，Johnson & Jahnson(强生)，Elililly(礼莱) Abbott laboratories(雅培),Pfizer(辉瑞)等。25o英国：Glaxo(葛兰素)，Astr12 Azeneca(阿斯利康)，Smith kline Beecham(史克比切姆)等o日本：Takeda chemical(武田)，Sankyo(三共)等o瑞士：Roche(罗氏)，Sandoz(山道士),Novertis（诺华)等o德国: Bayer(拜耳)，Hoechst(赫斯特)等o法国：Aventis(安万特)，Sanofi(山诺非)等o以上发达国家的跨国制药公司，有些是进入世界企业强的，有些是
15、全球制药行业销售额前名的企业，这些公司的(Research and Development)费用投入最多的企业26前前前前1010位领先药企位领先药企位领先药企位领先药企R RD D投投投投入平均年增长率为入平均年增长率为入平均年增长率为入平均年增长率为11%11%180180亿美元亿美元亿美元亿美元300300亿美元亿美元亿美元亿美元 1996 1996年年年年 20022002年年年年国际医药企业的科研投入费用国际医药企业的科研投入费用27全球全球500500强内制药企业共有强内制药企业共有1212家家 500500强强500500强强国国 家家20032003年营业年营业收入收入利利 润
16、润利润利润资产资产资产排序排序排序（百万（百万美元）美元）（百万美（百万美元）元）排序排序（百万（百万美元）美元）500强行业行业内内500强行业77PFIZER（辉瑞）美国45,9503,910555116,775.00113192JOHNSON&JOHNSON（强生）美国41,8627,19721248,263.001983114GLAXOSMITHKLINE（葛兰素史克）英国35,0517,35019142,918.602155193NOVARTIS（诺华）瑞士24,8645,01636449,317.001942205ROCHE GROUP（罗氏）瑞士23,2132,282110104
17、8,097.402004222MERCK（默克）美国22,4866,83122340,587.502256239BRISTOL-MYERS SQUIBB（施贵宝）美国20,8943,10675627,471.002959248AVENTIS（安万特）法国20,1622,1511141135,666.602437254ABBOTT LABORATORIES（雅培）美国19,6812,75388826,715.3030110269ASTR12AZENECA（阿斯利康）英国18,8493,03678723,573.0032211330WYETH（惠氏）美国15,8512,0511181231,031
18、.902738433ELI LILLY（礼来）美国12,5832,56196921,678.103351228新药的研究分为两个阶段 o先导化合物的发现(lead discovery)o先导化合物的优化(lead optimization)。 29先导化合物 o又称原形物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体。先导化合物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型，对其进行进一步的结构修饰和改造，即先导化合物的优化。在新药开发过程中，先导化合物的发掘是一关键环节。o也是药物设计的一个必备条件。30.发现先导
19、化合物： 是新药研究的起点，途径：随机发现，从天然产物的活性成分中获得，以体内的内源性物质作为先导物，从代谢产物中获得，老药新用，现有药物作为先导化合物以及基于生物大分子（靶点）的合理药物分子设计，另外通过利用组合化学建立化合物库，再通过高通量筛选也可以发现先导化合物31先导化合物的主要来源有如下几个方面o一、天然产物：从动物、植物、微生物以及海洋生物体内分离出具有生物活性的物质，是先导物甚至是药物的主要的来源。321、青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。 青蒿素 二氢青蒿素33经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭作用。二氢青蒿素进行
20、酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针静注，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。34 2、紫杉醇商品名为Taxol(泰素) R=Ph, R1=Ac 紫杉醇 R=ter-Bu ，R1=H Docetaxel35二、 以现有药物作为先导物1、由药物副作用发现先导化合物 异丙嗪 抗过敏 氯丙嗪 抗精神病36治疗糖尿病的药物 磺胺异丙噻二唑甲苯磺丁脲372、通过药物代谢研究得到先导物： 保泰松 羟布宗（羟基保泰松）383、 以现有突破性药物作先导 西咪替丁 39 “Me Too”药物 雷尼替丁 法莫替丁40三、 用活性内源性物质作先导化合物 抗肿瘤药 氟尿嘧啶 尿嘧啶41四 、 利用组合化学和高通量筛选 得
21、到先导化合物o组合化学（Combinnational Chmistry）o也被称为非合理药物设计（Irrational Drug Design） 42 定义o是采用构建大量不同结构的化合物库，通过高通量筛选（High-Throughput Screening），找出具有生物活性的先导化合物，这样所获得化合物数量是巨大的。 434.生理机制-现代药物设计的理性(合理)途径什么是合理药物设计?44 是基于药物和靶标生物大分子三维结构的药物设计(Structure-Based Drug Design),应用受体(泛指一切能与药物分子结合的生物大分子如:酶,受体,离子通道,膜核酸,多糖等)结构的有关知
22、识来指导和辅助药物分子的设计,从而引导药物设计走向合理化,其起点是对体内的分子靶标而非药物.合理药物设计不仅考虑配体与受体活性部位的形状互补性,还充分考虑性质的互补性,如静电,氢键,疏水相等的相互作用.45动物动物安全安全性研性研究究化合物化合物合成合成活性筛选活性筛选项目组项目组与计划与计划发现发现发现发现探索研究探索研究探索研究探索研究健康志愿者研究健康志愿者研究I期期大量候选药大量候选药物的合成物的合成制剂开发制剂开发100-300患者研患者研究究(II期期)候选药物测试候选药物测试3-10,000患者患者 (III期期)临床数据临床数据临床数据临床数据分析分析分析分析注册注册注册注册现
23、代新药开发，一条漫长的通路现代新药开发，一条漫长的通路46R&D之路，谁能走到最后？之路，谁能走到最后？临床前药理学临床前药理学临床前安全性临床前安全性数以百万计筛选药物数以百万计筛选药物想法想法想法想法药物药物药物药物11 - 15 Years1 - 2 1 - 2 产品产品产品产品发现发现发现发现探索研究探索研究探索研究探索研究充分研究充分研究充分研究充分研究I期期0 015155 51010临床药理学与安全性临床药理学与安全性开发方法开发方法开发方法开发方法II期期III期期47R&D费用费用30年间增长了年间增长了6倍倍60年代为年代为1.3亿美元亿美元如今为如今为817亿美元亿美元研
24、发时间研发时间11年年15年年小结：小结：48q做做临床的费用高达临床的费用高达35亿美元亿美元q进入进入期临床时还有期临床时还有4/5的淘汰率的淘汰率q10个品种上市只有个品种上市只有3个可以盈利个可以盈利49跨国公司加速研发本土化进程。两年多来，跨国公司加速研发本土化进程。两年多来，继诺和诺德第一家继诺和诺德第一家(2002年年1月月）在中国（北京）在中国（北京）设立开发中心后，跟着有阿斯利康、礼来、设立开发中心后，跟着有阿斯利康、礼来、罗氏纷纷在上海浦东建立机构，罗氏纷纷在上海浦东建立机构，要在天津建立非处方药的研发中心、要在天津建立非处方药的研发中心、欧加农要在南京建立各自的研发中心。
25、欧加农要在南京建立各自的研发中心。一个现象在强烈地提醒我们：一个现象在强烈地提醒我们：一个现象在强烈地提醒我们：一个现象在强烈地提醒我们：50阿斯利康阿斯利康超过的员工专职从事研制工作。从年开始，超过的员工专职从事研制工作。从年开始，准备每年推出个候选新药，到年公司新药研究成准备每年推出个候选新药，到年公司新药研究成功比率会翻一番，达到。功比率会翻一番，达到。阿斯利康年投资亿元，在无锡建设了占地近阿斯利康年投资亿元，在无锡建设了占地近万平方米的生产基地，目前承担着公司在华的药品生万平方米的生产基地，目前承担着公司在华的药品生产。由于生产条件已经得到欧盟认可，目前其拳头产品洛赛克产。由于生产条件
26、已经得到欧盟认可，目前其拳头产品洛赛克的冻干粉已经可以返销欧洲。无锡今后将有望成为亚洲药品制的冻干粉已经可以返销欧洲。无锡今后将有望成为亚洲药品制造基地。造基地。51诺和诺德诺和诺德中国研发中心是诺和诺德公司在海外唯一的从事中国研发中心是诺和诺德公司在海外唯一的从事基础的研发中心。目前，中心拥有先进的研发设备、基础的研发中心。目前，中心拥有先进的研发设备、国际水准的科研环境以及国内外优秀的研究人员，国际水准的科研环境以及国内外优秀的研究人员，以美国哈佛大学和纽约大学归国的两位博士作为学以美国哈佛大学和纽约大学归国的两位博士作为学术带头人，带领研发中心人员运用最新的研究方法，术带头人，带领研发中
27、心人员运用最新的研究方法，进行多项重点课题研究。进行多项重点课题研究。52葛兰素史克葛兰素史克欧洲最大的制药企业（欧洲最大的制药企业（GlaxoSmithkline），），打算在天津建立非处方药研发中心，这个研发中心打算在天津建立非处方药研发中心，这个研发中心不仅是为中美史克输送产品，同时计划不仅是为中美史克输送产品，同时计划3年内在全年内在全球推出球推出20个个OTC个产品。个产品。53国际欧加农国际欧加农公司对南京欧加农的发展非常满意。去年南京欧加农公司对南京欧加农的发展非常满意。去年南京欧加农实现销售额实现销售额1500万欧元，增幅是万欧元，增幅是31，这在全球欧，这在全球欧加农生产基地
28、中是增长最快的。欧加农的产品在中国市加农生产基地中是增长最快的。欧加农的产品在中国市场潜力巨大，总部已经计划给中国追加投资，最近就会场潜力巨大，总部已经计划给中国追加投资，最近就会定下来；同时欧加农每年销售额的定下来；同时欧加农每年销售额的20会投入到研发会投入到研发当中，总部计划与中国的科研机构合作，筹备在中国建当中，总部计划与中国的科研机构合作，筹备在中国建立研发中心。立研发中心。54豪夫迈豪夫迈罗氏公司罗氏公司o中国研发中心于中国研发中心于2004年年10月月30日在上海浦东正式日在上海浦东正式运营。中国研发中心是罗氏全球第个研发中心，运营。中国研发中心是罗氏全球第个研发中心，也是其第一次在发展中国家设置研发机构。也是其第一次在发展中国家设置研发机构。o罗氏中国研发中心首期投资万美元，初罗氏中国研发中心首期投资万美元，初期有位科学家在该中心工作。该中心将主要致期有位科学家在该中心工作。该中心将主要致力于药物化学领域的研究，初期重点为基本化合物力于药物化学领域的研究，初期重点为基本化合物结构和重要化合物库的研究，并将与罗氏位于全球结构和重要化合物库的研究，并将与罗氏位于全球的其他四大研发中心的名科学家协同合作，的其他四大研发中心的名科学家协同合作，共享实验成果，开发高新药物。共享实验成果，开发高新药物。55
