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1、第三章第三章 酰化反应酰化反应 在有机物分子中的碳、氧、氮等原子上引入酰基的反应称为酰化反应。1酰化反应在药物合成中的意义酰化反应在药物合成中的意义1. 制备具有不同生理活性的含酰基的有机药物2酰化反应在药物合成中的意义酰化反应在药物合成中的意义1. 制备具有不同生理活性的含酰基的有机药物3酰化反应在药物合成中的意义酰化反应在药物合成中的意义2. 在药物合成中，酰基是常用的保护基4酰化方式酰化方式-直接酰化直接酰化直接亲电酰化直接亲核酰化直接自由基酰化5酰化方式酰化方式-直接酰化直接酰化直接亲电酰化6酰化方式酰化方式-直接酰化直接酰化直接亲电酰化直接亲核酰化7酰化方式酰化方式-直接酰化直接酰化
2、直接亲电酰化直接亲核酰化直接自由基酰化8概概 述述常用的酰化试剂常用的酰化试剂uu常用的酰化试剂常用的酰化试剂9概概 述述酰化机理酰化机理酰化机理：加成酰化机理：加成- -消除机理消除机理 加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性： 若若L L的的电电子子效效应应是是吸吸电电子子的的，不不仅仅有有利利于于亲亲核核试试剂剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。 10概概 述述 催化催化uu酸碱催化酸碱催化uu 碱碱催催化化作作用用是是可可以以使使较较弱弱的的亲亲核核试试剂剂H-NuH-Nu转转化化成
3、成亲亲核核性较强的亲核试剂性较强的亲核试剂Nu-Nu-，从而加速反应。从而加速反应。uu 酸酸催催化化的的作作用用是是它它可可以以使使羰羰基基质质子子化化，转转化化成成羰羰基基碳碳上上带带有有更更大大正正电电性性、更更容容易易受受亲亲核核试试剂剂进进攻攻的的基基团团，从从而加速反应进行。而加速反应进行。11第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应酰化剂：羧酸，羧酸酯，酸酐，酰氯，酰胺，烯酮12第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 提高收率提高收率提高收率提高收率: : 加快反应速率加快反应速率加快反应速率加快反应速率: : (1)(1
4、)提高温度提高温度 (2) (2)催化剂催化剂( (降低活化能降低活化能) ) (1) (1)增加反应物浓度增加反应物浓度 (2) (2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一 (3) (3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSOCuSO4 4，无水无水AlAl2 2(SO(SO4 4) )3 3，(CF(CF3 3CO)CO)2 2O O，二二环己基碳二亚胺环己基碳二亚胺DCCDCC。）。）13第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化催化剂(1)质子酸催化法质子酸催化法: 浓硫酸浓硫酸, 氯化氢气体氯化氢气体, 磺酸等磺酸等1
5、4第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化15第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 16第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化(2)Lewis酸催化法酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等等) 17第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一
6、醇的氧酰化醇的氧酰化(3)酸性树脂催化法酸性树脂催化法(Vesley法法) : 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法18第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化(4) (4) DCC DCC 二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺19DCC制法制法20第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化21第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化 2)羧酸酯为酰化剂 醇解22第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化2)2)羧酸
7、酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因 232)2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化24第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化2)2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长
8、宁）的合成 252627第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化3 3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂28第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化3 3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂 H H H H+ + + + 催化催化催化催化 LewisLewisLewisLewis酸催化酸催化酸催化酸催化 29第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化3 3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂 碱催化碱催化碱催化碱催化: : : : 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂 有机碱：吡啶， Et3N 30酸
9、酐活性较强酸酐活性较强, 可以用于活性小或空间位阻较可以用于活性小或空间位阻较大的醇羟基的酰化大的醇羟基的酰化31三氟化硼可以实现选择性酰化三氟化硼可以实现选择性酰化32第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化3 3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 33第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化3 3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用混合酸酐的应用混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）34第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇
10、的氧酰化醇的氧酰化3 3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用混合酸酐的应用混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）例 35第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化3 3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用混合酸酐的应用混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 36第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化3 3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用混合酸酐的应用混合酸酐的应用混合酸酐的应用 其它 37第一节第一节 氧原子的酰化反应氧
11、原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化4 4）酰氯为酰化剂）酰氯为酰化剂( (酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) ) LewisLewisLewisLewis酸催化酸催化酸催化酸催化碱催化碱催化碱催化碱催化 38第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化4 4）酰氯为酰化剂）酰氯为酰化剂( (酸酐酰氯均适于位阻较大的醇酸酐酰氯均适于位阻较大的醇) ) 39第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化5)5)酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂( (活性酰胺活性酰胺) ) 40Reference 40c-Reference
12、40c414243第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化6)6)乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂( (乙酰化乙酰化) ) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 制备方法： 44第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应一一 醇的氧酰化醇的氧酰化6)6)乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂( (乙酰化乙酰化) ) 45第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应二二 酚的氧酰化酚的氧酰化 ( ( ( (用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂: : : :酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯) ) ) ) 二二
13、二二 酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化- -用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂: : : :酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯46第一节第一节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应二二 酚的氧酰化酚的氧酰化 ( ( ( (用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂: : : :酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯) ) ) ) 47Ac-TMH的选择性酰化的选择性酰化48N-乙酰基乙酰基-1,5,5-三甲基三甲基-乙内酰脲乙内酰脲(Ac-TMH)的合成的合成Reference 4749相转移催化剂的选择性酰化相转
14、移催化剂的选择性酰化5051第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨- -N N酰化酰化一一 脂肪氨脂肪氨-N酰化酰化52第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨- -N N酰化酰化 1 1 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂 1 羧酸为酰化剂 羧羧酸酸酰酰化化活活性性弱弱, 酰酰化化反反应应时时加加入入缩缩合合剂剂以以提高反应活性提高反应活性, 如碳亚胺类缩合剂如碳亚胺类缩合剂.5354常用的缩合剂常用的缩合剂: DCC: N,N-二环己基碳酰亚胺二环己基碳酰亚胺DIC: 二异丙基碳二亚胺二异丙基碳二亚胺BDP: 苯并三唑基磷酸二乙酯苯并三唑
15、基磷酸二乙酯55第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨- -N N酰化酰化 2 2 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 2 羧酸酯为酰化剂例 56第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨- -N N酰化酰化 2 2 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 例 57第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨- -N N酰化酰化 3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂 3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂58第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨- -N N酰化酰化 3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂 如
16、用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺59脂肪氨脂肪氨- -N N酰化酰化: :混合酸酐为酰化剂混合酸酐为酰化剂(1). 羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐60脂肪氨脂肪氨- -N N酰化酰化: :混合酸酐为酰化剂混合酸酐为酰化剂(2). 羧酸羧酸-磷酸混合酸酐磷酸混合酸酐61第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 一一 脂肪氨脂肪氨- -N N酰化酰化 4 4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂 例 4 4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂626364第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 二、芳胺二、芳胺N-N-酰化酰化 二、芳胺二、芳胺二、芳胺二、芳胺
17、N-N-N-N-酰化酰化酰化酰化65第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 二、芳胺二、芳胺N-N-酰化酰化 66芳胺芳胺N-酰化常用酸酐、酰氯等强酰化剂酰化常用酸酐、酰氯等强酰化剂-芳胺较难酰化芳胺较难酰化67 芳胺与脂肪胺共存时芳胺与脂肪胺共存时, 可以调节可以调节pH进行进行选择性单酰化选择性单酰化.68N-酰基化反应酰基化反应69芳胺芳胺N-酰化酰化: 活性酯作为酰化剂活性酯作为酰化剂70若芳环上有硝基若芳环上有硝基若芳环上有硝基若芳环上有硝基、卤素等吸电子基团时卤素等吸电子基团时卤素等吸电子基团时卤素等吸电子基团时, , 氨基酰化反氨基酰化反氨基酰化反氨基酰化反应变慢应变
18、慢应变慢应变慢, , 可以加浓硫酸催化可以加浓硫酸催化可以加浓硫酸催化可以加浓硫酸催化. .7172? 以水杨酸和对氨基酚为原料以水杨酸和对氨基酚为原料, 合成解热镇痛合成解热镇痛药贝诺酯的中间体药贝诺酯的中间体73例例扑热息痛(对羟基乙酰苯胺)的合成(一种解热镇痛药), 其制备经过乙酰基化反应74第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 二、烯烃的C-酰化三、羰基化合物位的C-酰化碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应75第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1 Fri
19、edelFriedel-Crafts (F-C )-Crafts (F-C )傅傅傅傅- - - -克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应1 1 1 1 FriedelFriedel-Crafts (F-C )-Crafts (F-C )傅傅傅傅- - - -克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应76第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1 FriedelFriedel-Crafts (F-C )-Crafts (F-C )傅傅傅傅- - - -克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应F-C反应的
20、影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯77苯基叔丁基酮的合成方法苯基叔丁基酮的合成方法?78第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1 FriedelFriedel-Crafts (F-C )-Crafts (F-C )傅傅傅傅- - - -克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应 79 酰化剂的烃基中有芳基取代时酰化剂的烃基中有芳基取代时, 可以发生分子可以发生分子内的酰化得到环酮内的酰化得到环酮, 其反应难易与形成环的大小有关其反应难易与形成环的大小有关.(六元环六元环五元环五元环七元环七元环
21、)8081芳烃上芳烃上C-酰基化反应酰基化反应82第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1 FriedelFriedel-Crafts (F-C )-Crafts (F-C )傅傅傅傅- - - -克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应83羧酸与磺酸的混合酸酐是活泼的酰化剂羧酸与磺酸的混合酸酐是活泼的酰化剂84第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1 FriedelFriedel-Crafts (F-C )
22、-Crafts (F-C )傅傅傅傅- - - -克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应(2(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）被酰化物的影响（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应有-NH2基要事先保护导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应85第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1 FriedelFriedel-Crafts (F-C )-Crafts (F-C )傅傅傅傅- - - -克酰化反应克酰化反应克酰化
23、反应克酰化反应芳杂环立体效应 86酰基化反应主要进入对位酰基化反应主要进入对位, 对位被占则进入邻位对位被占则进入邻位.87 芳基烷基醚若引入的酰基在烷氧基的邻位芳基烷基醚若引入的酰基在烷氧基的邻位, 常常发生脱烷基化反应发生脱烷基化反应88第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1 FriedelFriedel-Crafts (F-C )-Crafts (F-C )傅傅傅傅- - - -克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应（3 3）催化剂的影响）催化剂的影响 （4 4）溶剂的影响）溶剂的影响 CC
24、l4, CS2。惰性溶剂最好选用.沸点沸点210.9 89第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1 FriedelFriedel-Crafts (F-C )-Crafts (F-C )傅傅傅傅- - - -克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应 在在反反应应过过程程中中取取代代基基不不会会发发生生碳碳骨骨架架重重排排, 用用直直链链的的酰酰化化剂，总是得到直链的剂，总是得到直链的RCORCO连在芳环上的化合物。连在芳环上的化合物。 酰化不同于烷基化是不可逆的酰化不同于烷基化是不可逆的 9091929
25、394第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 2 2 2 2 HoeschHoesch反应（间接酰化反应（间接酰化反应（间接酰化反应（间接酰化 ) ) ) )2 2 2 2 HoeschHoeschHoeschHoesch反应（反应（反应（反应（赫氏赫氏赫氏赫氏反应反应反应反应, , , , 间接酰化间接酰化间接酰化间接酰化 ) ) ) ) 酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚95第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的
26、芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 2 2 2 2 HoeschHoesch反应（间接酰化反应（间接酰化反应（间接酰化反应（间接酰化 ) ) ) )影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）96HoeschHoesch反应反应反应反应 均苯三酚均苯三酚均苯三酚均苯三酚1mol1mol、乙腈、乙腈、乙腈、乙腈2mol2mol 、无水乙醚、新熔、无水乙醚、新熔、无水乙醚、新熔、无水乙醚、新熔融过的无水氯化锌融过的无水氯化锌融过的无水氯化锌融过的无水氯化锌25g, 25g, 冰盐浴冷却冰盐浴冷却冰盐浴冷却冰盐浴冷却, , 搅拌下通入搅拌下通入搅拌下通入搅拌下通入干燥
27、的氯化氢气体干燥的氯化氢气体干燥的氯化氢气体干燥的氯化氢气体2h, 2h, 冰浴中放置冰浴中放置冰浴中放置冰浴中放置24h. 24h. 再通入氯再通入氯再通入氯再通入氯化氢气体化氢气体化氢气体化氢气体2h, 2h, 冰箱中放置冰箱中放置冰箱中放置冰箱中放置3d, 3d, 过滤得到橙黄色的过滤得到橙黄色的过滤得到橙黄色的过滤得到橙黄色的亚胺盐酸盐亚胺盐酸盐亚胺盐酸盐亚胺盐酸盐, , 乙醚洗涤乙醚洗涤乙醚洗涤乙醚洗涤. . 得到的亚胺盐酸盐加水回流得到的亚胺盐酸盐加水回流得到的亚胺盐酸盐加水回流得到的亚胺盐酸盐加水回流2h, 2h, 活性炭脱色活性炭脱色活性炭脱色活性炭脱色. . 得浅黄色或无色固
28、体得浅黄色或无色固体得浅黄色或无色固体得浅黄色或无色固体, , 收率收率收率收率86%.86%.979899第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 3 3 GattermannGattermann反应反应反应反应( ( ( (HoeschHoesch反应的特例反应的特例反应的特例反应的特例) ) ) ) 最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃） 3 3 GattermannGattermann反应反应反应反应( ( ( (HoeschHoesch反应的特例反应的特例反应的特例反应的特例) ) ) )芳香化合物芳香
29、化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCNHCN和和HClHCl作用所发作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。生的芳环氢被甲酰基取代的反应。 100Gattermann反应反应101Gattermann-Koch 反应反应(伽特曼伽特曼-科赫反应科赫反应) 芳香烃与等分子的一氧化碳及氯化氢气体在加芳香烃与等分子的一氧化碳及氯化氢气体在加压和催化剂压和催化剂(三氯化铝及氯化亚铜三氯化铝及氯化亚铜)存在下反应，生存在下反应，生成芳香醛：成芳香醛： 102Gattermann-Koch 反应机理反应机理103Gattermann-Koch 反应实例反应实例104第三节第三节
30、 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一、芳烃的芳烃的C-C-酰化酰化 4 4 VilsmelierVilsmelier反应反应 4 4 VilsmelierVilsmelier反应反应 芳烃、活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷芳烃、活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷处理得到醛类。处理得到醛类。 105Vilsmelier反应机理反应机理106Vilsmelier反应实例反应实例107第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 4 4 4 4 VilsmelierVilsmelierVilsmelierVi
31、lsmelier反应反应反应反应 影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂） 例 108第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 一一一一、芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 5 Reimer-5 Reimer-5 Reimer-5 Reimer-TiemannTiemannTiemannTiemann反应反应反应反应 5 5 Reimer-Reimer-TiemannTiemann反反应应芳芳芳芳香香香香族族族族化化化化合合合合物物物物在在在在碱碱碱碱溶溶溶溶液液液液中中中中与与与与氯氯氯氯仿仿仿仿作作作作用用用用，
32、也也也也能能能能发发发发生生生生芳芳芳芳环环环环氢氢氢氢被被被被甲甲甲甲酰酰酰酰基基基基取取取取代代代代的的的的反反反反应应应应, , 叫叫叫叫做做做做Reimer-Reimer-TiemannTiemann反应。反应。反应。反应。109Reimer-Tiemann反应反应110Reimer-Tiemann反应机理反应机理111Reimer-Tiemann反应实例反应实例112 搅拌下, 在反应瓶中加入1 0.1mol, 乙醇60 mL, 氢氧化钠溶液( 30 g + 30 mL 蒸馏水), 回流反应后缓慢滴加氯仿0.23mol, 滴毕, 继续反应20 h. 真空蒸除氯仿和乙醇, 剩余物倒入6
33、00 mL水中, 用稀盐酸酸化, 有砖红色沉淀生成, 抽滤, 滤饼真空干燥后用乙醚洗涤以除去未反应的1, 干燥, 再用氯仿提取, 剩余物用乙醇提取. 乙醇提取物和氯仿提取物分别用乙醇和氯仿重结晶得橘红色固体2和棕红色固体3。113SummarySummary 芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-酰化酰化酰化酰化: : 间接酰化间接酰化间接酰化间接酰化Hoesch反应反应114芳烃的芳烃的芳烃的芳烃的C-C-酰化酰化酰化酰化: : 间接酰化间接酰化间接酰化间接酰化 ( (引入甲酰基引入甲酰基引入甲酰基引入甲酰基) )115? 用最简单的原料合成用最简单的原料合成:间硝基苯乙酮间硝基苯乙酮, 对硝基苯
34、乙酮对硝基苯乙酮 116邻硝基苯乙酮的合成邻硝基苯乙酮的合成117http:/www.orgsyn.orghttp:/www.orgsyn.org118第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 二二二二 烯烃的烯烃的烯烃的烯烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化二、烯烃的二、烯烃的二、烯烃的二、烯烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化119第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 二二二二 烯烃的烯烃的烯烃的烯烃的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化120烯烃的烯烃的C-C-酰化酰化121第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C-C-
35、C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-C-酰化酰化122第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 123第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 1 1 1 1活性亚甲
36、基化合物的活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 - -例：例： 的制备的制备124以苯合成邻氯苯乙酮的方法以苯合成邻氯苯乙酮的方法?125以氯苯合成邻氯苯乙酮的方法以氯苯合成邻氯苯乙酮的方法?126以苯胺合成邻氯苯乙酮的方法以苯胺合成邻氯苯乙酮的方法?127以邻氯苯甲酸合成邻氯苯乙酮的方法以邻氯苯甲酸合成邻氯苯乙酮的方法?128第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 2 2 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C-C-C酰化
37、酰化酰化酰化 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C酰化酰化 （1）a Claisen反应129第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 2 2 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C-C-C酰化酰化酰化酰化 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C酰化酰化 （1）a Claisen反应130第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 2 2 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的
38、酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C-C-C酰化酰化酰化酰化 131第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 2 2 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C-C-C酰化酰化酰化酰化 影响因素：i）ii ) 132第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 2 2 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C-C-C酰化酰化酰化酰化 iii)iii)酯的结构的影响
39、酯的结构的影响 不不同同酯酯之之间间的的交交叉叉缩缩合合，产产物物复复杂杂，只只有有两两种种酯酯之之间间一一个个不不含含- -H,H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含交叉酯缩合才有意义。常用的不含- -H H的酯是：的酯是： HCOOC2H5、 (COOC2H5)2、 ArCOOC2H5 133第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 2 2 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C-C-C酰化酰化酰化酰化 134第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基
40、羰基羰基羰基位位位位C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 2 2 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C-C-C酰化酰化酰化酰化 135 反应瓶中加入无水乙醇250mL, 搅拌下慢慢加入金属钠11.5g(0.5mol), 待钠全部反应完后, 于60下滴加草酸二乙酯73g(0.5mol), 加完后加入苯乙酸乙酯87.5g(0.535mol), 很快出现固体物, 用少量乙醚洗涤. 将固体物慢慢加入稀硫酸(7%)中, 生成油状物, 分出油层, 水层用乙醚提取, 合并有机层, 无水硫酸镁干燥后, 蒸去乙醚, 油浴慢慢加热至175, 直至无CO逸出(56h), 而后
41、减压蒸馏, 收集158161 (1.3kPa)的馏分, 得到苯基丙二酸二乙酯95g, 收率80%.136第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 2 2 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C-C-C酰化酰化酰化酰化 （1）b DieckmannDieckmann反应（分子内的反应（分子内的ClaisenClaisen反应）反应） 137138第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 2 2 2 2
42、 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C-C-C酰化酰化酰化酰化 （2 2）酯与有酯与有-C-C位氢的酮、腈的酰化位氢的酮、腈的酰化 139第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 2 2 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C-C-C酰化酰化酰化酰化 140第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 2 2 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C-C-C酰化酰化酰化酰化 141第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应 三三三三 羰基羰基羰基羰基位位位位C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化 2 2 2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C-C-C酰化酰化酰化酰化 142讨论讨论1. 酸酐作为酰化剂的酰化反应在药物合成中的应用2. 酰氯作为酰化剂的酰化反应在药物合成中的应用3. 在芳环上引入甲酰基的方法143
