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1、难治性FSGS治疗策略内 容FSGS概述FSGS治疗现状2012 KIDIGO FSGS治疗指南难治性FSGS治疗及进展小结内 容FSGS概述FSGSFSGS治疗现状治疗现状2012 KIDIGO FSGS2012 KIDIGO FSGS治疗指南治疗指南难治性难治性FSGSFSGS治疗及进展治疗及进展小结小结FSGS:定义什么是什么是FSGS?FSGS?FSGSFSGS不是一种疾病，而是一种不具备任何预后判断价值的组织学改变不是一种疾病，而是一种不具备任何预后判断价值的组织学改变FSGSFSGS可以统称为肾小球足突病变可以统称为肾小球足突病变 免疫学源性足突病变免疫学源性足突病变 病毒性足突病
2、变病毒性足突病变 中毒性足突病变中毒性足突病变 遗传性足突病变遗传性足突病变Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444FSGS:组织学特征光镜下光镜下局灶节段性肾小球透明样变为主要特征局灶节段性肾小球透明样变为主要特征最初为局灶性最初为局灶性随病情进展可发展为球性硬化随病情进展可发展为球性硬化病变最早出现在皮髓交接处的肾小球病变最早出现在皮髓交接处的肾小球电镜下电镜下上皮足突融合上皮足突融合免疫荧光免疫荧光IgMIgM和和C3C3呈节段沉积呈节段沉积 www.GSecondary FSGS原发性原发性FSGSFSGS病因不明，影响各年龄段病因不明，影响各年
3、龄段见于见于20%20%的成人和儿童蛋白尿患者的肾小球病变的成人和儿童蛋白尿患者的肾小球病变占成人、儿童肾病综合征的占成人、儿童肾病综合征的12%12%、7%7%黑人发病率是白人的黑人发病率是白人的2-42-4倍倍 40-80% vs. 15-25%40-80% vs. 15-25%近年来发病率正在逐渐升高近年来发病率正在逐渐升高是导致终末期肾脏病的主要原因之一是导致终末期肾脏病的主要原因之一FSGS:流行病学www.GNephron Clin Pract 2006;104:c75c82FSGS:临床表现原发性FSGS临床表现蛋白尿(通常达到肾病综合征水平)镜下血尿高血压肾功能不全Stephe
4、n M Korbet. Primary focal segmental glomerulosclerosis: treatment. Basel, Switzerland 2004FSGS:临床病程FSGSFSGS肾病综合征患者肾病综合征患者6-86-8年进展为终末期肾病年进展为终末期肾病(ESRD)(ESRD)大量蛋白尿大量蛋白尿FSGSFSGS患者患者(10g/24h)(10g/24h)3 3年内进展为年内进展为ESRDESRD蛋白尿未达到肾病综合征水平的蛋白尿未达到肾病综合征水平的FSGSFSGS患者患者1010年肾脏存活率年肾脏存活率80%80%不会发生不会发生ESRDESRD的唯一预
5、测因素的唯一预测因素蛋白尿缓解蛋白尿缓解蛋白尿自行缓解罕见蛋白尿自行缓解罕见Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444内 容FSGSFSGS概述概述FSGS治疗现状2012 KIDIGO FSGS2012 KIDIGO FSGS治疗指南治疗指南难治性难治性FSGSFSGS治疗及进展治疗及进展小结小结FSGS:免疫抑制剂治疗选择糖皮质激素烷化剂CNI(环孢素、他克莫司)Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444FSGS治疗:糖皮质激素仍然是仍然是FSGSFSGS肾病综合征的重要治疗方法肾病综合征的重要治疗方法必须足剂量、
6、足疗程必须足剂量、足疗程强的松强的松1mg/kg/1mg/kg/天，持续天，持续12-1612-16周周如果仅获得部分缓解如果仅获得部分缓解延缓减量的过程，防止复发延缓减量的过程，防止复发Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341FSGS治疗:糖皮质激素治疗反应治疗反应很多患者对糖皮质激素不耐受很多患者对糖皮质激素不耐受糖皮质激素敏感患者糖皮质激素敏感患者 完全完全/ /部分缓解率为部分缓解率为50%/25%50%/25%糖皮质激素频繁复发糖皮质激素频繁复发/ /依赖型依赖型(SDNS)(
7、SDNS)患者患者 50%50%患者经糖皮质激素治疗后再次或多次复发患者经糖皮质激素治疗后再次或多次复发 需要再次接受糖皮质激素治疗，增加患者发生不良反应的风险需要再次接受糖皮质激素治疗，增加患者发生不良反应的风险 糖皮质激素抵抗型糖皮质激素抵抗型(SRNS(SRNS） FSGSFSGS患者通常为糖皮质激素抵抗型患者通常为糖皮质激素抵抗型(SRNS(SRNS） Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341SDNS/SRNSSDNS/SRNS型患者：型患者：FSGSFSGS治疗领域的难题治疗领
8、域的难题FSGS治疗:烷化剂应用药物应用药物环磷酰胺环磷酰胺对于对于FSGSFSGS肾病综合征儿童患者肾病综合征儿童患者治疗治疗1212个月的疗效优于短疗程个月的疗效优于短疗程与维持剂量的糖皮质激素联合使用增加疗效与维持剂量的糖皮质激素联合使用增加疗效疗效取决于既往对糖皮质激素的治疗反应疗效取决于既往对糖皮质激素的治疗反应Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444FSGS治疗:烷化剂糖皮质激素依赖型糖皮质激素依赖型(SDNS)FSGS(SDNS)FSGS烷化剂最佳适应症烷化剂最佳适应症完全缓解率完全缓解率/ /部分缓解率：部分缓解率：51%/23%51%/
9、23%最大优势：延长缓解期最大优势：延长缓解期SRNSSRNS型型FSGSFSGSFSGSFSGS治疗领域最主要的难题治疗领域最主要的难题烷化剂治疗失败的预测因素烷化剂治疗失败的预测因素烷化剂对此类患者未带来明显收益烷化剂对此类患者未带来明显收益完全缓解率完全缓解率/ /部分缓解率：部分缓解率：17%/15%17%/15%Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444SDNS/SRNSSDNS/SRNS型患者：烷化剂未能解决的难题型患者：烷化剂未能解决的难题内 容FSGSFSGS概述概述FSGSFSGS治疗现状治疗现状2012 KIDIGO FSGS治疗指南难
10、治性难治性FSGSFSGS治疗及进展治疗及进展小结小结KIDIGO:FSGS CR/PR/Relapse/FR/SD/SR定义KIDIGO:FSGS治疗指南（1）KIDIGO:FSGS治疗指南（2）KIDIGO:FSGS治疗指南（3）内 容FSGSFSGS概述概述FSGSFSGS治疗现状治疗现状2012 KIDIGO FSGS2012 KIDIGO FSGS治疗指南治疗指南难治性FSGS治疗及进展小结小结难治性FSGSSRNSSDNSRelapse/FR?糖皮质激素不耐受难治性FSGS治疗SRNS CNI,MMFSDNS CTX,CNI,MMFRelapse/FR? CTX,CNI,MMF糖皮
11、质激素不耐受 CNI难治性FSGS治疗：循证医学Cyclosporine in Patients with Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome: Cyclosporine in Patients with Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome: An Open-Label, Nonrandomized, Retrospective StudyAn Open-Label, Nonrandomized, Retrospective Study环孢素治疗激素抵抗型特发性肾病综合征环孢素治疗激素抵抗型特发性肾病综合征(SRNS)
12、:(SRNS):开放式、非随机、回顾性研究开放式、非随机、回顾性研究CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418研究设计回顾性分析回顾性分析研究目的研究目的关注环孢素治疗关注环孢素治疗22年的年的SRNSSRNS型型FSGSFSGS肾病综合征患者的肾病综合征患者的临床预后临床预后主要终点主要终点环孢素治疗多年后患者的肾功能环孢素治疗多年后患者的肾功能 次要终点次要终点探讨环孢素对肾脏的影响，尤其对肾纤维化的影响探讨环孢素对肾脏的影响，尤其对肾纤维化的影响CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418研究对象来源来源1970-20
13、021970-2002年间年间4 4家意大利临床中心家意大利临床中心各个年龄的散发各个年龄的散发SRNSSRNS患者患者随访随访22年年入选标准入选标准DNADNA分析排除遗传型分析排除遗传型SRNSSRNS肾性蛋白尿肾性蛋白尿40mg/kg/40mg/kg/天天肾活检证实为肾活检证实为FSGSFSGS曾接受如下治疗方案曾接受如下治疗方案起始方案:类固醇60mg/m2 X 30-60天环磷酰胺/环孢素类固醇环磷酰胺剂量:2mg/kg/天 X 60天环孢素剂量:5mg/kg/天起始，随后缓慢减量，维持谷浓度50-100ng/ml类固醇抵抗持续类固醇/环孢素抵抗甲基强的松龙冲击治疗:10mg/kg
14、，共6个疗程CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418患者背景139139例患者入选例患者入选特征特征环孢素敏感环孢素敏感环孢素抵抗环孢素抵抗/ /不耐受不耐受未接受环孢素治未接受环孢素治疗疗全部患者全部患者人数（人数（n n）202035358484139139蛋白尿发生年蛋白尿发生年龄龄( (中位值，岁中位值，岁) )5 58 819191212随访期随访期( (中位值，月中位值，月) )8181414148484848CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418环孢素减少SRNS患者蛋白尿,疗效持久蛋白尿完全缓解率 3
15、6%环孢素长期使蛋白尿保持在正常水平环孢素长期使蛋白尿保持在正常水平l l中位疗效维持时间达中位疗效维持时间达8181月月l l50%50%的患者疗效维持达的患者疗效维持达4-104-10年年CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-14185555例接受环孢素治疗的患者，例接受环孢素治疗的患者，2020例蛋白尿完全缓解，缓解率达例蛋白尿完全缓解，缓解率达36%36%环孢素显著降低肾功能进行性恶化危险环孢素敏感患者进展为环孢素敏感患者进展为ESRDESRD的比例显著低于其他两组的比例显著低于其他两组进展为ESRD的患者比例%P=0.002环孢素敏感N20环孢素抵抗/
16、不耐受N35未接受环孢素治疗N84CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418安全性:环孢素长期治疗未导致明显肾毒性在环孢素敏感患者长达在环孢素敏感患者长达8181个月的随访中个月的随访中环孢素使大部分患者的肾功能维持于正常水平环孢素使大部分患者的肾功能维持于正常水平环孢素治疗环孢素治疗44年的患者，每年的患者，每5 5年进行肾活检年进行肾活检未观察到环孢素相关的肾间质纤维化未观察到环孢素相关的肾间质纤维化CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418研究结论CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-
17、1418n 对于类固醇抵抗型FSGS，小剂量环孢素长期治疗安全、有效n 环孢素敏感是影响SRNS患者远期预后的主要因素难治性FSGS治疗：循证医学A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosisfocal segmental glomerulosclerosis环孢素治疗类固醇抵抗型环孢素治疗类固醇
18、抵抗型局灶性结段性肾小球硬化局灶性结段性肾小球硬化随机研究随机研究Kidney International.1999;56:22202226研究设计前瞻性、单盲、随机、多中心研究前瞻性、单盲、随机、多中心研究4949例例SRNS FSGSSRNS FSGS患者随机分组患者随机分组治疗组治疗组: :环孢素环孢素+ +小剂量强的松小剂量强的松安慰剂组安慰剂组: :安慰剂安慰剂+ +小剂量强的松小剂量强的松治疗治疗2626周周平均随访平均随访200200周周Kidney International.1999;56:22202226治疗方案环孢素环孢素起始剂量3.5mg/kg/天,Q12h维持12h谷
19、浓度125-225ug/L026(0)48时间(周)治疗期减量停药期逐渐减量至停药强的松0.15mg/kg/天最大日剂量15mg每隔4周减量2/3至第8周减完Kidney International.1999;56:22202226患者背景特征特征安慰剂组安慰剂组N N2323环孢素组环孢素组N N2626年龄年龄( (范围，岁范围，岁) )4014 (2073)4014 (2073)3810 (1959)3810 (1959)血清白蛋白血清白蛋白g/dlg/dl3.00.93.00.93.10.93.10.9血清肌酐血清肌酐mg/dlmg/dl1.40.61.40.61.30.41.30.4
20、肌酐清除率肌酐清除率ml/min/1.73mml/min/1.73m2 28631863186278627蛋白尿蛋白尿g/g/天天8.74.78.74.76.93.36.93.3尿素氮尿素氮g/g/天天9.83.99.83.99.73.49.73.4全部患者全部患者强的松强的松1mg/kg/1mg/kg/天治疗天治疗8 8周后蛋白尿未缓解周后蛋白尿未缓解肾活检证实为肾活检证实为FSGSFSGSKidney International.1999;56:22202226环孢素显著增加蛋白尿缓解率2626周时周时, ,环孢素组缓解率达环孢素组缓解率达70%70%，显著高于安慰剂组，显著高于安慰剂组*
21、P0.001Kidney International.1999;56:22202226环孢素有效维持缓解，减少复发104104周时周时: :环孢素组环孢素组40%40%未复发，显著高于安慰剂组未复发，显著高于安慰剂组*P0.001,* P0.05*Kidney International.1999;56:2220222610080604020 0 12 26 52 78 104环孢素组完全缓解率环孢素组部分缓解率安慰剂组部分缓解率缓解率%时间(周)环孢素有效保护远期肾功能4 4年时，环孢素组年时，环孢素组CcrCcr降低降低50%50%的患者比例显著低于安慰剂组的患者比例显著低于安慰剂组Ccr
22、降低50%的患者比例%时间(周)*P60(60岁岁), ),强的松隔日强的松隔日(1-2 mg/kg,(1-2 mg/kg,最大剂量为最大剂量为120 120 mg)mg)治疗治疗4-54-5月月有治疗反应患者有治疗反应患者,3,3个月内缓慢减少强的松剂量个月内缓慢减少强的松剂量SRNSSRNS患者患者, ,强的松在强的松在4 4周内减量周内减量, ,采用采用CNICNI治疗治疗Stephen M Korbet. Primary focal segmental glomerulosclerosis: treatment. Basel, Switzerland 2004成人FSGS肾病综合征的治
23、疗频繁复发或者频繁复发或者SDNSSDNS患者患者环磷酰胺环磷酰胺2.0 mg/kg/2.0 mg/kg/天或笨丁酸氮芥天或笨丁酸氮芥0.1-0.2mg/kg/0.1-0.2mg/kg/天，治疗天，治疗2-32-3月月 环孢素环孢素- - mg/kg/ mg/kg/天，治疗天，治疗6 6月月谷浓度维持在谷浓度维持在125-125- ng/mL ng/mL如果维持缓解如果维持缓解, ,继续治疗使总疗程达继续治疗使总疗程达1 1年年, ,随后缓慢减量随后缓慢减量如果治疗如果治疗6 6个月后没有治疗反应个月后没有治疗反应, ,停用环孢素停用环孢素不使用糖皮质激素情况下缓解期不使用糖皮质激素情况下缓解
24、期66个月的患者出现复发个月的患者出现复发再次给予强的松单药治疗再次给予强的松单药治疗Stephen M Korbet. Primary focal segmental glomerulosclerosis: treatment. Basel, Switzerland 2004成人FSGS肾病综合征的治疗SRNSSRNS型患者的治疗型患者的治疗环孢素环孢素- - mg/kg/ mg/kg/天，治疗天，治疗6 6月月谷浓度维持在谷浓度维持在125-125-ng/mLng/mL如果维持缓解如果维持缓解, ,继续治疗使总疗程达继续治疗使总疗程达1 1年年, ,随后缓慢减量随后缓慢减量如果治疗如果治疗6 6个月后没有治疗反应个月后没有治疗反应, ,停用环孢素停用环孢素小剂量强的松小剂量强的松(15 mg/(15 mg/天天) )增强环孢素疗效增强环孢素疗效持续治疗持续治疗6 6个月，个月，4-84-8周逐渐减量周逐渐减量Stephen M Korbet. Primary focal segmental glomerulosclerosis: treatment. Basel, Switzerland 2004成人FSGS肾病综合征的治疗PPRituximabSaquinavir
