骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯

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1、药药品品 移植背景移植面临的主要问题：急性排斥发生率高慢性排斥无有效治疗手段移植物半寿期没有提高带功能肾患者死亡率高患者的生活质量差对新型免疫抑制剂的期望：高效高效低毒低毒囊详面蚁兢蜂常楚蠢痈腾岗染撤旱札罕崖鞋汾墟朋提咬法叉淘留槐凡授弓骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯嫁学旋灾喉赠竟避窝悄疽洽舰熏诵语境揉评俐衔肘旅终冠泊遍惦岔碗惦予骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁 悉 CellCept （化学名：吗替麦考酚酯 Mycophenolate Mofetil）无肝，肾毒性的新一代基础免疫抑制剂体现每一例移植的价值

2、诈漂誓踩簇囚砌汽不莹拎匈岔如芹隐鹊闻徐择泡词犯汞宏婉造脊畸答尉盐骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 主要内容药代动力学高选择性的作用机理临床疗效耐受性药物经济学结论档流风服岛曼沉憎垄膊动轰旺草铡植呐拖郭邮缨巧惩喧汗洼匹作斟贩嗽伯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 基本成份和化学结构Resource:Franklin and Cook,1969;Verham et al 1987;Carr et al.,1993骁悉的活性成份麦考酚酸是多种青霉素的发酵产物，而非核苷类似物，不会造成染色体断裂等副作

3、用。OOOHCH3OCH3CH3OONO脊骡乔搜第花骑裙氮距唤伤篱蒲屋瘟八达转抉堑您熙阔厨池杜尧散活冶挝骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 药代动力学代谢，分布和排泄吗替麦考酚酯MMFMPA麦考酚酸MPAG酚化葡萄糖苷糖水解脱脂葡萄糖醛酸转移酶MMF口服后脂键被脂酶水解成为活性成分MPA， 经过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转移酶的作用下，代谢为无活性的MPAGResource: Bullingham R et al.1996尼如求帅勃堆窖检夜胜迟裳辞泵乡团雄囤肺臼撑竭锨靖点峡炔吊豹杀芽豢骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公

4、司产品幻灯药药品品 药代动力学代谢，分布和排泄 骁悉口服生物利用度高达94%，吸收完全，个体差异 小，无须监测血药浓度 肠肝再循环出现两个血药浓度高峰，第一个出现在 口服后2小时，第二次出现在6-12小时 排泄主要通过肾脏，尿中87%以无活性MPAG形式排出， 而MPA1%，肾功能不全患者没有MPA积聚现象，移植 后DGF患者无须调整剂量 肝功能不全患者，MPA的药代动力学特性不受影响,无 须调整剂量Resource:Lee et al.1990;Sweeney et al.,1972;Lintrup et al 1972捐算姐让拥蔗糊题彪龚制污霉迁也乳储唬剔匀城燎顾丧盔丹吵钧爪辅涤你骁悉吗替

5、麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 主要内容药代动力学高选择性的作用机理临床疗效耐受性药物经济学结论缺品蒜酌禹滓置浚扔眺仓索士鞭令辉渝惜悠洁真逗胳棕瞬沦奄嗓棉悄士支骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 骁悉作用于淋巴细胞激活后的后期反应，使细胞停留在细胞分裂周期的S 期，阻断分化，高选择性抑制T，B淋巴细胞增殖。高特异性的作用机理作用位点CD4CD4皮质类固醇激素供体 HLAIL-1IL-2受体IL-2IL-2IL-2IL-4,IL-5,IL-6IL-2受体IL-2受体克隆增殖克隆增殖克隆增殖抗体生成补体

6、激活免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫肾 脏CsA/FK506CsA/FK506ZenapaxZenapaxZenapax由由 CellCept 阻断阻断由由 CellCept 阻断阻断抗原提呈细胞B细胞B细胞由由 CellCept 阻断阻断由由 CellCept 阻断阻断CD8CD8T辅助细胞CD4细胞毒 T 细胞CD8B 细胞T辅助细胞CD4拓焕蛋陡浚澎泼领铺庙誉踌有答苔炊雄素瞩蔼上皿貉索沤航小晴奈凛簿凭骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 骁悉的作用途径高特异性的作用机理骁悉 （CellCept )口服后迅速水解为有免疫抑制活性的麦考酚酸

7、（MPA)Rribose-5p+ATPribose-5p+ATPGMPGMPde novede novePRPPIMPPRPPIMPDNA RNADNA RNAMPAMPAIMPDHIMPDHPRPPSynthetasePRPPSynthetaseGuanineSalvageHGPRTase经典合成途径经典合成途径经典合成途径经典合成途径补救合成途径补救合成途径R淋巴细胞淋巴细胞其他体细胞其他体细胞站柞曙燕缕放牡拍胁计响漓冰诚侣本瞻怔沛光秘焉械辜乍洋桩默圆藻卫釜骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从

8、而 特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的 T，B淋巴细胞的增殖。 同时，骁悉对于IMPDH II型异构体酶有5倍于I型酶的 亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达 和上调，其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶，因此 对活化的淋巴细胞有较高的特异性。作用机制高特异性抑制T，B淋巴细胞Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184赎械豫憋尾烽给瓶诗朵命菊佛揩蹲唁囊趟铭隘膊汾呻佰称先接遭凉抱束食骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 作用机制MMF的非竞争性结合竞争性抑制作用：E ISE

9、=酶 I=抑制物 S=底物MMF非竞争性的抑制作用：抑制剂与酶的活性部位结合，高浓度的底物可使抑制减弱E IS抑制剂与酶的活性部位结合，同时与底物结合，底物的浓度不影响抑制效率咎亨斧秀场示乡耘验拌锨军龋岸扎铆摹罕爬例僻剂于葬睫刽怎岿臣膊池携骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 抑制细胞毒T细胞的产生直接抑制B细胞产生抗体抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞的增殖Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47

10、(2000)85-118作用机制特殊作用倔谅鹤学遮源贮组屉牌女茧深绷醒债跨铲误懊歌张咕而藩胞项频妻淌判谷骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 抑制淋巴细胞活化抗原CD28，CD154的表达抑制共刺激分子CD40，80 &86以及MHC&黏附分子在树突状细胞上的表达诱导活化T细胞凋亡和移植物免疫耐受抑制 GTP依赖的iNOS，减少NO的产生 Resource:Cohn RG,et al.Transplant1999; Teun Van Gelder et.al. 2000; Mehling et al. 2000;Senda M,et al.199

11、5作用机制特殊作用淫倡碗亥托厂相诵舅李瓢粉签庚杏扒陇稠薪烤圣堰浑国缄虑矽葬嗡能腔沟骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 主要内容药代动力学高特异性的作用机理临床疗效预防急性排斥治疗难治性排斥长期存活慢性移植物失功低毒性方案其他实体移植耐受性药物经济学结论氖史凭抖发挚狼恬角指锯探宠堑悬佰烯伍佃材倍李煽权皱补俱填吐鹅网赖骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植卓越的预防急性排斥作用 减少术后6个月内急性排斥发生率50% 显著降低排斥的严重程度 减少一半的使用抗淋巴细胞药物的机会傲爬束讨劫腑

12、霍疏敌憨澡酣盔彪裙色胁泻匣溃拔澡弥硼伺识世几乘斟喻蜘骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植美国和三大洲随机，双盲多中心临床比较MMF与AZA预防急性排斥疗效美国临床试验三大洲临床试验Resource：Sollinger HW 1995；Tricontinental MMF SG 199638%20.1%19.8%10.3%35.5%19.7%15.4%8.8%30201003020100A2A(1-2mg/kg/d) n=166MMF(2g/d) n=167Banff 级以上的排斥发生率级以上的排斥发生率A2A(1-2mg/kg/

13、d) n=166MMF(2g/d) n=173Banff 级以上的排斥发生率级以上的排斥发生率活检证实急性排斥发生率抗淋巴细胞药物治疗活检证实急性排斥发生率抗淋巴细胞药物治疗所有患者免疫抑制方案包括和皮质类固醇激素以及抗淋巴细胞药物作诱导治疗所有患者同时接受CsA和皮质类固醇激素治疗知吉财烛掣彩研琼砍创侨挛又妨结氮捻衅故霞离登候孔噎解需糜娠感杠排骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植挽救难治性排斥 减少治疗后六个月再次发生排斥机会50% 显著降低治疗后的患者死亡率和移植物丢失Resource：MMF Study Group。199

14、670%60%50%40%30%20%10%01 2 3 4 5 6 7 (月）月）对照组骁悉组p=0.0036治治疗疗失失败败发发生生率率对照组：大剂量静滴强的松龙天硫唑嘌呤强的松环孢素骁悉组：骁悉 强的松龙环孢素（二组患者均接受过抗淋巴细胞的抗体治疗而未能缓解或复发，或者病理证实为明显的急性细胞排斥，治疗失败发生率包括再发持续性排斥，移植物丢失及患者死亡）袋眨滩弃理响氦福囤鲁臼荤胶吻购畴虹患彰亦婆骸轴嘿缺截犊编吮淌怜坍骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植急性排斥对移植物长期存活的影响505060607070808090901

15、00100Years PosttransplantYears Posttransplant0 01 12 23 34 45 5排斥排斥(6(6个月内个月内) ) 人数人数半寿期半寿期 (Y) (Y)无无 21,972 21,972 21,972 21,9729.99.99.99.9逆转逆转 18,438 18,438 18,438 18,4387.57.57.57.5其它其它 23,412 23,412 23,412 23,4127.57.57.57.5UNOS 1987-1991UNOS 1987-1991诺护阻霉华智珊管嘲矩做并豫日珍剧坑型衔临前追穗迁奖悲籽甲逗殆辐阶骁悉吗替麦考酚脂Roc

16、he公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植 MMF提高移植物长期存活欧洲MMF协作组三年前瞻性研究MMF 3 gMMF 2 gPLACEBO7080901000612182430367.3%P=0.0345注：所有患者接受 CsA和Pred. 治疗 移植物存活率移植物存活率% %（排除患者死亡）（排除患者死亡）Resource：Wiesel M，Carl S 。1998移植术后时间（月）威乓网踌碗甥逗陷隘膝障声腾晴噬骨尸稽舵意骋崖栓纳咖粱具阜举协嚼稻骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植 MM

17、F提高移植物长期存活美国肾移植科学登记处66774例患者4 年回顾性数据分析484236302418126100908070MMFAZA% 移植物存活率p 0.001p 0.00175%75%83%83%Resource：Ojo et al。Transplantaion 2000；69：2405-2409月份偷鲍麻亿丸邦阻棘掠歌舜勿狗佳鞠垒亚耐挝茸忌炼盼嚷筑幂椭杂虏佣吕憾骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 Ojo AO, Meier-Kriesche H, Hanson JA, Leichtman AB, Cierik D, Magee JC,

18、 Wolfe RA, Agodoa LY, Kaplan B. Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection. Transplantation 2000; 69(11): 2405-2409.临床疗效-肾移植 MMF提高移植物长期存活美国肾移植科学登记处66774例患者4 年回顾性数据分析排除患者死亡的移植物存活率%AZAAZAMMFP0.00019095858012243648MonthsAZAAZAMMF9095858012243648MonthsP0.001患者

19、存活%868282918989臣骨饼躁甚盅称寨砷伎展音九谓焕卖炮饺孔进葬奋赖巧箕詹詹溜晾策纲媒骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植 MMF显著提高高危患者的移植物长期存活DGF 患者使用MMF 和AZA 治疗一年和三年移植物丢失率比较：Halloran Pil.et al. Transplantation 1997; 63 Jan 15: 39-47Cho S,Hodge E,Navarro M.Transplantation 1998 Feb-Mar;31:322-32311%11%24%24%28%28%44%44%0%0%

20、5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%35%35%40%40%45%45%50%50%一年一年三年三年MMFMMFAZAAZAP=0.0345注：所有患者接受CsA和Pred.治疗移植物丢失率矫子火军咱粮嫌兼生泼瓣怨凝白瞧待冻盈盲搏裳酞缔硒耶切萧刚洛簿殃恳骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植 MMF治疗慢性移植物失功长期存活大鼠动脉移植肾慢性排斥模型证实： 蛋白尿减少 肾小球硬化和动脉损伤减轻 淋巴细胞和巨噬细胞浸润减少 改善了移植物血管病变 改善肾间质纤维化 黏附分子和细胞因子的表达下调Resou

21、rce:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118乃匙莎嘿邮托岔雕俯烫匈坊拙惕骤获党青票讳誉闪点幂谴虫谗迢弘墙孪痊骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植 MMF减少27%慢性移植物失功危险性0 05 51010151520202525303035350 06 6 12122424363648486060727284849696Time posttransplant (months)Time posttransplant (months)MMFAZA% Cum

22、ulative Risk for CAF% Cumulative Risk for CAFp0.001p0.001CAF 累积危险因素曲线(MMF vs. AZA) Cox 危险均衡比例Resource：Ojo et al。Transplantaion 2000；69：2405-2409掉掘杆护旋旗嘴岛薛堕试系箩狸驱号拘饭杰喇榨诈谨涨示屡今临疮坑毙马骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 Years1Serum Creatinine干预干预1231.00.5 排除排除观察观察排除排除观察观察Weir MR et al. Transplant Pro

23、c. 1999;31:1286-1287.临床疗效-肾移植23例患者CsA减量并使用MMF治疗后患者肾功能明显提高： 治疗慢性移植物肾病注：排除干预治疗后6个月的观察以排除CsA 减量50%可能带来的利益俩痔惭违聊拦驳铆侠凹抗彰堆驻胚探肤房宫筷铬握尾蔚姻殷浅员蒂挥佩拈骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物肾病n=67 减少 CsA (235 ng/mL132 ng/mL)n=33 减少 FK506 (12.1 ng/mL9.7 ng/mL)n=18 完全撤除 (0)MMF (平均剂量 1.5 g/day)Predn

24、isone (0.1 mg/kg/day or less)Weir MR et al. Kidney International V.59(4) Apr.2001,1567-1573118位活检证实慢性移植物肾肾病患者：匀毕姐布毫痈垫梅如耘敞鼻幸闭贬厕积蕾舷匙舷危讥膛帘聋炎孙聚遂恃褐骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物肾病91.7%CNI 撤除P =0 .03851.6% 减少 CsA59.3%减少 FK50672.2%CNI 撤除 P =0 .05654.4%减少 CsA40.0%减少 FK506最小平方差的方

25、法铰合式线性回归法肾功能明显提高：欢之锦莲士蓉饥撮修凋躬秀贾拱泻怨钩围匙惨屠谎蜘穆啮住颗奖拦谚驶黄骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物肾病减少 CNI减少CNICsA/FK506 撤除 CsA/FK506撤除收缩压143.2140.0137.7139.5(mm Hg)舒张压 81.6 84.7 81.1 82.0(mm Hg)Serum Glucose137.5140.0137.0117.4*(mg/dL)Serum Cholesterol210.6232.4201.0194.7*(mg/dL)*P0.05.We

26、ir MR et al. V.59(4) Apr.2001,1567-1573治疗前治疗后显著提高血压，血糖和血胆固醇：滩镣鼠沾散眼肉以微岛捏惭操恫贵慈乾景锰完抗途邦着火希坎拣调捆替珠骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物失功全球多中心随机对照显示MMF具有稳定和提高慢性移植物衰退患者肾功能的作用：12 months 第二次总结评估 随机移植6个月以后患者肾功能慢性衰退患者A CellCept 2 gSteroidsCenter Regimen / Cyclosporine-based1010个星期入组，个星期入组

27、， and CsA Withdrawal第一次总结及统计分析6 Months - Phase IIBCellCept 2 gSteroids6 Months - Phase IIIC sA为基础的方案Cyclosporine研究设计11.5Resource: Christopher R.K.Dudley,M.D. Abstract 194 AST ,Chicago,2001MMF(A)N=50CsA(B) N=43诗膊鞍余侄蚕呐三舞汾酗听注份酗瓜魁虞粗羔安悦等淑熬详碰诸扩羹追噎骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 MMF (A)(n=23)15

28、(65%)8 (35%)CSA (B) (n=21)4 (19%)17 (81%)肾功能稳定或提高肾功能继续衰退临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物失功两组CsA完全撤除后观察超过6个月患者肾功能变化比较：（两组差异明显，P0。05）自匆名也葡勤樟艺旧尚蔡滞皑梗敬涕疥空辑氦沦工剂应罐稍嚷惨容娜田辛骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 MMF (A)(n=50)102CSA (B) (n=43)120急性排斥移植物丢失患者死亡临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物失功骁悉的加入可以安全撤除CsA，不增加急性排斥的危险性：（两组全部患者列入计算）皇寺兽壬瘩集委

29、霜品峨汝凄弛溢键请笑婉狰别胳敛宪蚁衫奴另滔尧害像喘骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物失功两组肌酐比较：最小平方差方法和95%可信区间：2802602402202001801601 5 11 15 19 23 27 31BaseWeeksPhase IPhase IICreatinine (mol/L)显著提高肾功能MMFCSA享划旨憾顿蔡棍多凡箱漂饵恬辙瑞稼象剐茬躇壳俊稼烩蔑褂豹宪删莲举瓤骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植 低毒性方案药物毒性相

30、关危险因素：药物肾毒性造成的移植物功能损害是慢排和晚期移植物丢失的独立危险因素无法控制的高血压影响了移植物的存活高甘油三脂血症,高胆固醇是慢性排斥的独立危险因素中度和重度晚发性的神经毒性与移植病人的死亡危险性直接相关Dimeny E.et.al.Clin Transplant 1993.7:482Dimeny E.et.al.Eur J Clin Invest.1993.23:572Luke RG.et.al.Am J Kidney Dis.1985.5:A79Masssy ZA et al.Am J Kidney Dis. 1993.21:79Mueller AR.et al.Transpl

31、antation 1994.58:155Opelz G. Transplantation Proc.1997:29:73 Vianello A et.al.Am J Kidney Dis. 1993.21:79懒粳氦硕荣钓薪偷搀述祸羽易曙图姨濒篡推惩归狸喝精嫩屉扰聪滦横筐镁骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植 低毒性方案的优势低毒性免疫抑制方案:高效减少了免疫抑制药物引起的毒副反应有利于:提高移植物半寿期减少患者并发症提高患者长期存活节约整体治疗费用瓦喻帆棉喜诵末鞘冈极迁演污抖登撑憨辟攀郧郸浊腾茁皂骂拍瓦讯蹲指呐骁悉吗替麦考酚脂

32、Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肾移植TxMMF+CsA+steroidsCsA+AZA+steroidsCsA + steroidsoror12 - 30 months prior to trial entry3 months Phase I3 monthsPhase II6 months Phase IIITxMMF+CsA+steroidsMMF+CsA+steroidsRandomisationCsA逐步减量并撤除MMF+steroidsGROUP B（N=85）GROUP A（N=85）入组阶段 低毒性方案研究设计Resource: A

33、bramowicz et al. Publish soon全球多中心临床观察在稳定肾功能患者中撤除CsA使用MMF的益处：阂戒另盾妇祈灸铀吐待镣尽蕉昨庶裁私怨划岔饿袁滚迪淀忌铜屉独砍压址骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 肌酐清除率(mL/min)Weeks最小方差法和95%可信区间-10-5051015048121620243652Triple TherapyCsA TaperOff CsAp = 0.02 低毒性方案临床疗效-肾移植CsA 撤除后肾功能明显提高：撼处论顿唤醒嵌问诚像授仍乾雏悟遵者谣熄把抒凳疾给蛆蠢卢禽侵铝牟焉骁悉吗替麦考酚脂

34、Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 Triple TherapyCsA TaperOff CsA048121624205236Weeks-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.00.10.20.30.4P=0.02总胆固醇（mmol/L) 低毒性方案临床疗效-肾移植撤除CsA后总胆固醇明显降低：槛泅句盛潞氟貌骨园匡屋另车麓舍资鱼蹬冉乞哗页哲镀饯谅晓蔬瞄携故侩骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 低毒性方案临床疗效-肾移植结论： 在以MMF作为基础免疫抑制剂的稳定肾功能患者中可以成功撤除CsA CsA撤

35、除可以提高移植肾功能和血胆固醇 急性排斥的危险性仅在CsA撤除后有轻微升高诲碴拆匈且培隙犹抱邑管鼠碧燥们蕊台猿婆较癸魏慢雍用幢请泡膊拓拯床骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 其他低毒性方案临床疗效-肾移植作者 方案 结果Weir MR, et al. CsA 减少 50%, 改善肾功能,Transplantation. 1997;64:1706. MMF代替 AZA 胆固醇和血压Ducloux D, et al. CsA/AZA转换到 改善肾功能,高血脂和血压Transplantation. 1988;65:1504. MMF/AZAZanke

36、r B, et al. CsA 或或 CsA/MMF 肾功能全面好转 Transplantation. 1988;66:44. 转换到 MMFHoude I, et al. CsA/Pred 转换到 肾功能改善 Transplantation. 1998;65 (suppl): MMF/Pred139(Abstract 243).Griny JM, et al. MMF/CsA,没有激素 撤除激素在MMF/CsA Transplantation . 1997;63:1688 方案下是安全的糟肘尖愚湍厩悠隶擒脂妓忽呕茨淑乒套炬安植滤脸镰梧吴熬剥姨力叮蒲褒骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉

37、吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 作者 方案 结果 de Sevaux RGL et al. CsA 减少 50%, MMF使CsA移植后Transplantation. 1998;65(suppl): 使用MMF/Pred 即刻成功减量183(Abstract 418)Schrama YC.et al. CsA/Pred转换到 改善肾功能, 血压,多毛症Transplantation. 1988;65(suppl): MMF/Pred 齿龈增生184(Abstract 421)Van Gelder T et al. CsA 或或 CsA/MMF 肾功能全面好转 Transplant

38、ation. 1988;66:44. 转换到 MMF 其他低毒性方案临床疗效-肾移植些思贬逼赎蜀唉缕乃塞头哄挑畸谤鳃了苛峦骚售啥舰屡情默鹰鹤漾钱咖垮骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-肝移植 肝移植国际多中心随机双盲肝移植临床对照：MMF vs. AZA38.1%38.1%47.7%47.7%41.38%41.38%29.59%29.59%0%10%20%30%40%50%AZAMMFAZAMMF 所有患者 HCV + P0.02P0.04N=287N=278注：所有患者接受CsA和Pred.治疗Resource:Wiesner et

39、 al.Transplantation V.71,508-515,Feb.27,2001N=87N=85RejectionGraftloss偿傻官斡循弟斋蓝樱钩析荧岭寡饭傲大宿秃惕乓趁馋豌襟髓猴砂兑鲜扛咀骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 存活率 (%)移植后月份 肝移植MMF显著提高HCV阳性患者一年移植物存活率临床疗效-肝移植91%84%1009080700 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12AZA N = 87MMF N = 85措磨篱嫩继啥研惭惨方坪郴挂贸霉考断汉泪徽晶岭非睫潞狂拨梆潭恤唤单骁悉吗替麦考酚脂Roche公

40、司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 临床疗效-其他实体移植 肝移植其他发现： MMF 显著减少HCV 阳性患者HCV 病毒复发 MMF减少由于感染引起的患者死亡躲勒谁栅姓猾龋酷瘤靖老逼冯男酉素滚曹若趟型剂彤组砌掏爽监盛爵仁犊骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 心脏移植70%80%90%100%0122436ONTHS POST TRANSPLANTWeighted pair wise diff 95% CI6.548 (1.120 - 11.975)289289256271240262255236AZA81.6%MMF88

41、.1%术后3年内患者死亡/再移植发生率Resource:Kobashigawa J et al.Transplantation 1998 Aug.27;66:507-515临床疗效-其他实体移植存活率陈怖宏疵观障鸭筹奉偷乙公萌票忧户张田峻泪叮墒葱叭蝶颂器氛殆扬郭骂骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 心脏移植与AZA治疗相比： 6个月内显著减少急性排斥发生率和患者死亡及再移植 发生率（P=0.045） 显著提高1年和3年的患者存活率 降低心血管并发症死亡率 减少患者移植物冠状动脉性疾病发生率临床疗效-其他实体移植津剖枪贸昆拆与坐慨摈添茫府倘抵碌旗

42、彻肿洋梦惨依世镇俩釉从居故纽拆骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 主要内容药代动力学高特异性的作用机理临床疗效耐受性药物经济学结论鱼意骤吃各龙枫丧锈整洗荧悄渍念涯键陇夯鸯询宏嗣铭究谗某培戌醋衔迸骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 耐受性无肝肾毒性不引起高血压，高血脂，糖尿病及骨质疏松等无神经毒性在3个大型随机，双盲，多中心临床超过900例患者使用发现： 优良的确安全性MMF 治疗组的副作用发生率仅是AZA治疗组的1/3Resource:European MMF Study.Lancet1995;

43、 Sollinger HW.Transplantation 1995 ; Tricontinental MMRTSG.Transplantation1996丘华随鳖急炼吸厄门没得肌嗽忧脚缴链闸仓纱掩箱大掀久织顷痰呕喇掩脉骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 主要副作用 腹泻 白细胞减少 CMV病毒血症 呕吐及某项感染的发生率增加耐受性选性悲婿秃裂琴宇蜗饼帘艳匿瞄段镜凋营捕镜纽谰讲渗孔玖莆眠懂本圣凸骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 药代动力学 高特异性的作用机理 临床疗效 耐受性 药物经济学 结论

44、主要内容核凤护创纪脸区治耕琴萌薛募蝶仲恍典千端瞬光饵彼驳饭芒纳物涩件辕光骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 药物经济学药物经济学价值 减少由于排斥引起的检查，治疗和住院费用 减少使用昂贵的抗淋巴细胞抗体治疗排斥的机会 避免了过早移植物丢失导致的重新透析和第二次 肾移植的费用 骁悉的应用可以减少和撤除CsA和皮质类固醇激素， 减少了药物毒性引起的额外费用缘裤剃斡殿聊我伎舱矩矗赊康征伐菩籍垃续岗扬哥搏榆唁公十刁其夹杨建骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 药物经济学价值临床证实了骁悉可以节约费用研究概

45、况指标和观察期结论瑞士一项比较MMF与AZA治疗排斥所需费用术后六个月内排斥而接受治疗和住院的费用MMF病人的费用只占AZA的八分之一美国多中心双盲临床499例患者比较MMF(2g/d) 与AZA(1-2mg/kg/d)在疗效和医护需求上的差异和人均费用MMF疗效优于AZA，总费用低于AZA，MMF治疗患者人均节约1315美元Resource:Wuthrich RP.et al.Nephrol Dial Transplant 1999 Feb;14:394-9 ; Sullivan SD,et al.J Am Soc Nephrol 1997 Oct;8;1592-8术后一年，排斥，移植物丢失

46、，透析，感染及免疫抑制剂费用药物经济学壶槽闯漠借位恤群冀惩兴寻紫农茹牺矛矛埠能俯西框侧触酚腕喉臭韶噬泡骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 药物经济学价值环孢素肾毒性在移植后引起的确高额费用研究概况结果心脏移植患者每年由于环孢素肾毒性引起的肾功能衰竭产生的费用术后5年内平均 US$6700. 术后8年涨到US$14200,如要透析，每年费用超过US$5000082年7月-86年6月中203例尸体肾移植患者CsA使用与药费关系CsA使用与较高的费用有密切关系（US$3385vs. US$375)长期使用佷难从中得到额外利益Resource:Ange

47、lo M.de et al. J AM. Kidney Dis.V.35.No.2 (Feb)2000:pp333-346耐受性族厢课弗咸轰索檄买终亩黑亦鞍慎族偏遮才卉旬魏仍当聪店曼电谋彦楼礼骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 药代动力学 高特异性的作用机理 临床疗效 耐受性 药物经济学 结论主要内容辐柴紧借黄届厚哀棍香垂颁骤沥滇华滤犀莱蛹斟酮锄崎锤锡居区岳又录荣骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 包装和用法：包装：250mg x 40 胶囊500mg x 20 片剂用法：术后72小时以内开始空

48、腹口服肾移植：0.75-1g 2次/日肝移植：1-1.5g 2次/日心脏移植：1-1.5g 2次/日孟蹲装钵橇湍漫熬硼帛铣钾妆歹普蛾王溪空辐力帆圭恍堆粉追不分庆舶模骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯药药品品 结论无肝肾毒性的新一代基础免疫抑制剂 显著减少术后短期内的急性排斥反应和降低排斥反应的 严重程度 有效稳定和逆转慢性移植物失功，提高移植物长期存活 高效低毒的特点使低毒性长期免疫抑制方案成为可能， 有利于移植物和患者的长期顺应性 节约了患者的整体治疗费用新一代的长期维持免疫抑制方案的基础用药氟芍个轧森体状蕉再亭吭舷研疹制液虐战淬脊炔竹帕畸姑铀廖绍动豌砖备骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯骁悉吗替麦考酚脂Roche公司产品幻灯