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1、B型肝炎的制药型肝炎（型肝炎（hepatitis B）病毒性肝炎病毒性肝炎 传染方式传染方式 传染途径 B型肝炎病毒 潜伏期 约二个月或更久 传染途径 (1) 母子传染（又称垂直传染） (2) 水平感染B型肝炎病毒型肝炎病毒 不完全双股DNA病毒 分类上属于hepadnavirus 大小约为42 nm 公元1965年 Blumberg 所发现 “澳洲抗原” (1976 Nobel Prize)B肝病毒Hepatitis B Virus (HBV)surface coat inner protein shell= core particle = capsid B型肝炎表面抗原 ( hepatit
2、is B surface antigen ) B型肝炎核心抗原 (hepatitis B core antigen) 核心抗原的一部份会被释放到受感染的细胞外，成为B型肝炎e抗原 (hepatitis B e antigen, HBeAg)How the virus reproduces ?First the virus attaches to a liver cells membrane. nucleusThe virus is then transported into the liver cell.nucleusThe core particle then releases its co
3、ntents of DNA and DNA polymerase into the liver cell nucleus. nucleusOnce within the cell nucleus, the HBV DNA causes the liver cell to produce, via mRNA, surface proteins, core protein, DNA polymerase.DNA polymerase causes the liver cell to make copies of HBV DNA from mRNA. DNAThe cell then assembl
4、es copies of the virus. However because of the excess numbers of surface proteins produced, many of these stick together to form small spheres and chains.The copies of the virus and excess surface antigen are released into the blood stream and can infect other liver cells and thus replicate effectiv
5、ely. Life cycleB型肝炎如何致病？型肝炎如何致病？ HBV主要的致病机转并不是直接杀死肝细胞，它是藉由人体的免疫机转而导致肝细胞坏死的。人体免疫系统内的T cell，平常不会攻击体内的正常细胞，当体内的正常细胞遭受到病菌感染时，它就会将已受感染的细胞杀死，目的是为了要除去入侵的病菌。 B型肝炎病毒导致肝炎就是经由这样的途径。T cell要将HBV驱除出境，然而HBV是在肝细胞内，所以在T cell欲除去HBV同时，肝细胞也跟着陪葬了。 全球B型肝炎患者分布情形根据世界卫生组织的估计，全球约有二十亿人感染型肝炎病毒；其中慢性型肝炎患者达三亿五千万人。数据源： Centers for
6、 Desease Control and Prevention (CDC)HBsAg Prevalence 8% - High 2-7% - Intermediate 2% - Low全球B型肝炎患者分布情形大部分慢性B型肝炎患者分布在亚洲、大洋洲及非洲，其中将近75的患者来自亚洲。数据源： Centers for Desease Control and Prevention (CDC)HBsAg Prevalence 8% - High 2-7% - Intermediate 2% - LowHBsAg Prevalence 8% - High 2-7% - Intermediate 60%
7、early childhood infections commonHBsAg Prevalence 8% - High 2-7% - Intermediate 2% - Low中度流行中度流行 (2%-7%):约占全球人口的43%lifetime risk of infection 20%-60%infections occur in all age groupsHBsAg Prevalence 8% - High 2-7% - Intermediate 2% - Low低度流行低度流行 (2%):约占全球人口的12%lifetime risk of infection 20韩国7.3台湾15
8、-20新加坡 6印度16菲律宾5-16香港11马来西亚3-5越南10.0印度尼西亚2.5-5.0泰国8日本0.8Age at InfectionChronic Infection (%)Birth1-6 months7-12 months1-4 yearsOlder Childrenand Adults100806040200慢性B型肝炎感染年龄层数据源： Centers for Desease Control and Prevention (CDC)新生儿感染率：90%1-5岁感染率：45%5岁以上感染率：10%西药与B型肝炎治疗现况目前经由美国FDA核准上市的B型肝炎用药可分为干扰素(in
9、terferon)和核苷类似物(nucleotide analogue):InterferonIntron A主要成份为recombinant interferon -2b，由Schering-Plough制造Nuleotide analogueEpivir-HBV主要成份为lamivudine，简称3TC，由GlaxoSmithKline制造Hepsera主要成份为adefovir dipivoxil，由Gilead Sciences制造Intron A简介： Intron A中interferon -2b的作用是使B 型肝炎病毒由高活性变成低活性，可以降低日后发生肝硬化甚至肝癌的机会作用机
10、制： Interferon由受病毒感染的宿主细胞产生的一种糖蛋白， 能作用在其他宿主细胞上，刺激未受感染的细胞，使细胞进入抗病毒状态，产生许多antiviral effector molecules，这些分子会改变细胞表面蛋白质抗原的组成，使得病毒不易感染细胞；另一方面受干扰素刺激的细胞会活化RNAse-L，将mRNA分解；还能磷酸化eIF2，降低转译的效率，干扰病毒蛋白质的合成。关于其作用机制尚有很多不清楚的地方。副作用：产生像感冒般的症状，掉头发，情绪不稳定，抑制骨髓造血功能，肝衰竭等等 Interferon Signal TransductionEpivir-HBV简介：Lamivudi
11、ne是一个化学合成的核苷类似物(nucleoside analogue)，本来是用来治疗艾滋病毒的，在较低剂量时也能对抗B型肝炎病毒，故而有医师将之用来治疗慢性B型肝炎作用机制：Lamivudine (2, 3-dideoxy,3-thiacytidine)是可以抑制病毒反转录酵素之药物(NRTI, nucleotide analog reverse transcriptase inhibitor)，可以阻断病毒DNA的合成而抑制病毒的复制副作用：极少，但较易产生抗药性Adefovir Dipivoxil简介：Adefovir原本是一种治疗艾滋病的药物，后来研究发现对于抑制B肝病毒也有疗效。A
12、defovir可抑制B型肝炎病毒复制，改善肝功能指数及肝组织发炎作用机制：Adefovir dipivoxil (9-(2-phoshonyl-methoxyethyl)-adenine) 是一个deoxyadenosine monophoshate analogue，可以在病毒的复制时进行chain termination。它是一个化学合成的核甘酸类似物(nucleotide analogue)副作用：极少，产生抗药性的机率低，但长期服用可能产生肾脏方面的问题台湾现况台湾经过行政院卫生署发给许可证的B型肝炎药物有：干安能(ZEFFIX，即lamivudine，Glaxo Wellcome制)
13、因治隆(interferon alfa-2b，Schering-Plough制)以及多种B型肝炎表面抗原等等罗飞龙-A(ROFERON-A，也是interferon alfa-2a，Roche制，但主要是C型肝炎的用药)西药市场B型肝炎治疗B型肝炎治疗市场目前仍在开发阶段。根据健保局估计，九十一年度用于病毒性肝炎的医疗费用约近新台币五十亿元。预估B型肝炎药物(HBV anti-viral therapy)市场将超出10亿美金。产品名称品名称型式型式厂商厂商销售额销售额(2003年年)Intone A (interferon alfa-2b)interferonSchering-Plough$1
14、,900*Hepsera(adefovir dipivoxil)nucleotide analogueGilead Sciences$50.5Epivir-HBV (lamivudine; 3TC)nucleotide analogueGlaxo Smith Kline$211单位：百万美金*Combined sales figure for Intron A, PEG-Intron and Rebetol数据源： Dr Amanda Caples, ATSE Focus, No. 112, May/Jun 20002003 Financial Reports of Schering-Plou
15、gh, Gilead and GSK中药与B型肝炎治疗中医对肝的定义肝者，将军之官，谋虑出焉肝藏血，主疏泄 肝之于中医：脑及神经系统 + Liver 爆肝 v.s 保肝改善身体环境 情绪 怒则伤肝睡眠 人卧则血归于肝饮食 清淡忌油中药 协调失衡 中医肝炎治疗中医治疗肝炎不在杀死病毒，而是在创造身体有利的条件以抵抗病毒 急性肝炎 袪邪为主，偏重祛风去湿，清热解毒 慢性肝炎 扶正为主，重在调理肝，脾，肾 Copyright Shen-Nong Ltd.木木火火土土金金水水中医肝炎治疗八纲辨证（阴阳、表里、寒热、虚实 ）补其虚、泻其实Copyright Shen-Nong Ltd.对症下药(B型肝炎
16、)脾虚型：症见食欲不振，水肿，大便溏薄，脉缓苔白。六君子汤，理中汤，平胃散加减。 半表半里型：症见口苦，胁痛，疲倦，欲呕，食欲不振，小柴胡汤加减。 气滞血瘀型：症见舌下青筋怒张，面晦暗，目黄浊，食欲不振，胁痛，腹胀，腹水，便秘，小便短赤。膈下逐痛汤加减。药膳：茯苓红枣粥、柴胡疏肝糖浆 真珠草清除B肝病毒具潜力真珠草（Phyllanthus urinaria）是一年生的草本植物依据本草纲目拾遗中记载，真珠草具 有平肝清热与利水解毒的效果韩国、台湾中南部、东部干燥山区韩国郑泰浩博士2002年六月，真珠草更在韩国 完成第三阶段的临床试验数据源：数据源：生技时代 Vol. 11 September,
17、2002作用机制治疗B肝抑制HBV逆转录脢(HBV reverse transcriptase)及HBV DNA聚合脢(HBV DNA polymerase)作用保肝保护肝细胞膜、抗脂质过氧化、促进蛋白质合成、调节免疫系统肝净 2003年4月 获中华民国卫生署批准临床试验。HBV病毒颗粒经真珠草萃取液治疗后破坏HBV病毒颗粒中西医比较西药西药中药中药作用机制作用机制降低活性增强免疫力治疗方式治疗方式注射、口服（源自治疗AIDS）口服副作用副作用较严重无相关资料治疗对象的选治疗对象的选择择有有检验试剂与疫苗检验试剂相关简介全球体外检测试剂商机 330亿美金人体用检验试剂 260亿美金市场成长性
18、2%10%全球检验试剂厂商 200家台湾厂商 20家1950 Abbott 发表B型肝炎抗原检验试剂 1985 国产B型肝炎检验试剂普生与德国Biognosis开发B型肝炎快速定量检测台欣与美国Sytron技术合作B型肝炎快速检验试剂晶宇建立开放式B型肝炎检验芯片的技术平台看见基因建立Qgene Detector System 基因侦测系统应用于B型肝炎检测技术金车B型肝炎病毒量侦测定时定量技术卫生署规定B型肝炎, C型肝炎, 艾滋病及人体噬T淋巴球病毒(HTLV)四项体外检验试剂,从严以药物型态列管, 必须向卫生署申请查验登记才能销售外, 其他检验试剂都属于“暂无需办理查验登记的医疗器材”H
19、BV的检验方式抗原检验表面抗原(HBsAg)e抗原(HBeAg)抗体检验核心抗体 (anti-HBc )核心抗体IgM (IgM anti-HBc )表面抗体 (anti-HBs )e抗体 (anti-HBe )肝脏细胞破坏检验ALT：ALT为肝脏细胞酵素，在血液中含量上升超 过30-40 IU/L 表示肝脏受到破坏其他检测系统Real-time PCR检验试剂市场肝炎检验试剂国内主要厂商普生为国内生产输血传染病检验试剂的最大厂商，市场占有率也最高，目前肝炎试剂产品包括：A 型、B型、C型全系列肝炎检验等。 永进生物科技之产品为B型及C型肝炎检验试剂，产品以内销为主，其产品已取得国内及欧洲多项
20、C型肝炎检验试剂相关专利。 国外主要厂商Roche Molecular Diagnostics Bayer HealthCareB型肝炎疫苗发展1970s 将健康带原者的血浆经过处理以后，纯化出B型肝炎表面抗原以制成疫苗，打入人体以后刺激产生表面抗体，以达到保护的目的。这种血浆制疫苗 (plasma-derived vaccine) 含有22 nm大小的B型肝炎表面抗原颗粒，其成份只是病毒表面的蛋白质，本身不含有完整的病毒，所以不具有感染性。1980s基因重组疫苗将B型肝炎病毒的S基因，选殖到可以在酵母菌中表现蛋白的plasmid中，再大量培养酵母菌以制造出表面抗原，然后纯化这些抗原做成疫苗。
21、新生儿B型肝炎疫苗接种Copyright 2001 Center for Disease Control, Taiwan, ROC 24小时内3剂B型肝炎疫苗出生后35天满一个月满六个月保护效力 (protective efficacy)般而言，疫苗约可持续五年的效力。观察e抗原阳性母亲所生的婴儿，在接种疫苗以后免于受到感染的比率。 (1)同时注射B型肝炎免疫球蛋白 (hepatitis B immune globulin) 与第一剂B型肝炎疫苗，其保护效力都在80% 到 100% 之间。 (2)不注射B型肝炎免疫球蛋白，则保护效力会下降到46-75%。疫苗市场B型肝炎疫苗B型肝炎疫苗是全球疫
22、苗产业的主要产品之一 ，目前市场值约14亿美金，占全球疫苗市场的35%主要厂商市占率：GlaxoSmithKline 25%, Pasteur-Merieux-MSD 24%, and Aventis 18% 产品名称品名称上市时间上市时间厂商厂商销售额销售额(2003年年)Pediarix2003Glaxo Smith Kline$684Twinrix2001Engerix B1982Recombivax HB1999Aventis Pasteur and Merck & Co. $73.6COMVAX1996Hepavax-Gene1996Rhein Biotech*Bio-Hep B2001Bio-Technology General Corp*Hepagene1999Cell Tech R&D Inc.*单位：百万美金数据源： GSK 2003 Financial ReportMerk 2003 Financial Report* Data not available
