病理生理学课件：缺血-再灌注损伤

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1、 (ischemia-reperfusion injury) 缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤2016，4缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤n概述（了解）概述（了解）n原因及条件（熟悉）原因及条件（熟悉）n发生机制（发生机制（掌握掌握）n机体的功能及代谢变化（机体的功能及代谢变化（掌握掌握）n防治（了解）防治（了解）病病 例例n患者，男，患者，男，77岁岁 ，在半小时前先后，在半小时前先后呕吐呕吐咖啡咖啡色及鲜色及鲜血共为血共为3500ml而入院。而入院。n入院时：入院时：血压血压下降至下降至20/0mmHg，神志模糊，诊断，神志模糊，诊断:上消上消化道化道出血出血，失血性休克失血性休克，经，经

2、止血止血、输血输血、补液、补液、升压等抢救升压等抢救后血后血压渐回升，神志转清。压渐回升，神志转清。n约约20h后患者出现后患者出现烦躁烦躁不安、间歇性不安、间歇性意识意识模糊，期间模糊，期间无无呕血呕血，血压维持在，血压维持在110120/8090mmHg，血血色素色素96g/L。n考虑为：急性脑缺血与再考虑为：急性脑缺血与再灌注灌注损伤引起损伤引起神经系统神经系统症症状，予营养脑状，予营养脑细胞细胞、镇静等处理后约、镇静等处理后约24h病人以上症病人以上症状渐消失状渐消失 。 一、概 述缺血性损伤缺血性损伤：各种原因造成的组织各种原因造成的组织血血液灌注量减少液灌注量减少引起的细胞损伤。引

3、起的细胞损伤。缺血再灌注损伤：缺血再灌注损伤：缺血组织缺血组织恢复恢复血血液灌流后，缺血性损伤进一步液灌流后，缺血性损伤进一步加重加重的现的现象，简称为象，简称为再灌注损伤（再灌注损伤（I/R I)。nI/R I是在临床实践中采用了一些是在临床实践中采用了一些新技术、新方法新技术、新方法后出现的一新课题。后出现的一新课题。 例如，显微外科技术用于断肢（指、趾）再植、例如，显微外科技术用于断肢（指、趾）再植、器官移植；血管搭桥术用于脑血管栓塞、介入治器官移植；血管搭桥术用于脑血管栓塞、介入治疗用于心肌梗塞、脑血管梗塞等。疗用于心肌梗塞、脑血管梗塞等。这些新技术、这些新技术、新方法在临床的应用大多

4、取得预期的疗效新方法在临床的应用大多取得预期的疗效，取得，取得较满意的效果。但是也出现同一技术或同一方法较满意的效果。但是也出现同一技术或同一方法治疗同一种疾病不仅未取得预期疗效，反而使原治疗同一种疾病不仅未取得预期疗效，反而使原来缺血的组织出现更为严重的损伤。来缺血的组织出现更为严重的损伤。n临床工作需要迫切解决这一课题。这也是本章讨临床工作需要迫切解决这一课题。这也是本章讨论的重点论的重点 19601960年年年年 JenningsJennings等等等等 提出心肌提出心肌提出心肌提出心肌I/RI/R损伤损伤损伤损伤的概念。的概念。的概念。的概念。到到到到2020世纪世纪世纪世纪8080年

5、代年代年代年代 溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官 移植开展，移植开展，移植开展，移植开展，I/RI/R损伤损伤损伤损伤成手术成败的关键之一。成手术成败的关键之一。成手术成败的关键之一。成手术成败的关键之一。19551955年年年年 SewellSewell等等等等 在结扎狗冠状动脉后，如突然解除结在结扎狗冠状动脉后，如突然解除结在结扎狗冠状动脉后，如突然解除结在结扎狗冠状动脉后，如突然解除结 扎，恢复血流，部分动物立即发生心扎，恢复血流，部分动物立即发生心扎，恢复血流，部分动物立即发生心扎，恢复血流

6、，部分动物立即发生心 室纤颤而死亡。室纤颤而死亡。室纤颤而死亡。室纤颤而死亡。历历 史史 回回 顾顾缺血性损伤缺血性损伤休克、血栓形成、动脉硬化、休克、血栓形成、动脉硬化、休克、血栓形成、动脉硬化、休克、血栓形成、动脉硬化、血管收缩、血管受压等血管收缩、血管受压等血管收缩、血管受压等血管收缩、血管受压等 组织缺氧组织缺氧组织缺氧组织缺氧 再灌注性损伤再灌注性损伤在恢复供血的过程中，出现缺血在恢复供血的过程中，出现缺血在恢复供血的过程中，出现缺血在恢复供血的过程中，出现缺血组织的功能、结构损伤加重组织的功能、结构损伤加重组织的功能、结构损伤加重组织的功能、结构损伤加重病情恶化病情恶化病情恶化病情

7、恶化缺血、再灌注性损伤缺血、再灌注性损伤缺血、再灌注性损伤缺血、再灌注性损伤p 严重缺血使细胞不能适应严重缺血使细胞不能适应p 可逆或不可逆可逆或不可逆p 以坏死为主以坏死为主取决于：取决于：p 缺血持续时间和严重程度缺血持续时间和严重程度p 细胞状态和适应能力细胞状态和适应能力p 在恢复灌流早期出现在恢复灌流早期出现p 可逆或不可逆可逆或不可逆p 以凋亡为主以凋亡为主取决于：取决于：p再灌注开始时间再灌注开始时间p再灌注液温度、再灌注液温度、pH等等p缺血后处理缺血后处理二、再灌注损伤的原因及条件二、再灌注损伤的原因及条件uu原因原因：组织器官缺血、血液再灌注，组织器官缺血、血液再灌注，如：

8、休克如：休克复苏，器官移植等复苏，器官移植等uu条件：条件：缺血时间和程度：过长或过短均不易发生缺血时间和程度：过长或过短均不易发生组织缺血前的状态：侧枝丰富者不易发生组织缺血前的状态：侧枝丰富者不易发生需氧程度：需氧多者需氧程度：需氧多者(心、脑心、脑)易发生易发生再灌注条件：压力、温度、再灌注条件：压力、温度、pH、离子、离子(Na + 、Ca 2 + )浓度等浓度等 pHpH反常反常反常反常 在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺

9、血再灌注损伤，称为再灌注损伤，称为再灌注损伤，称为再灌注损伤，称为pHpH值反常。值反常。值反常。值反常。 O2反常反常 低氧溶液灌注组织器官一定时间后，再恢复正常氧供应，低氧溶液灌注组织器官一定时间后，再恢复正常氧供应，组织损伤反而更趋严重，称为氧反常。组织损伤反而更趋严重，称为氧反常。 CaCa2+2+反常反常反常反常 无钙溶液灌流大鼠心脏后，再用含钙溶液进行灌流，心肌无钙溶液灌流大鼠心脏后，再用含钙溶液进行灌流，心肌无钙溶液灌流大鼠心脏后，再用含钙溶液进行灌流，心肌无钙溶液灌流大鼠心脏后，再用含钙溶液进行灌流，心肌细胞的损伤反而加重，称为钙反常。细胞的损伤反而加重，称为钙反常。细胞的损伤

10、反而加重，称为钙反常。细胞的损伤反而加重，称为钙反常。低温、低速、低低温、低速、低pH、低钠、低钙灌注、低钠、低钙灌注 再灌注损伤再灌注损伤【再灌注的条件再灌注的条件】三、再灌注损伤的发生机制三、再灌注损伤的发生机制（一）活性氧的作用（一）活性氧的作用（二）钙超载（二）钙超载（三）白细胞的作用（三）白细胞的作用（四）高能磷酸化合物生成障碍（四）高能磷酸化合物生成障碍 1.活性氧的概念活性氧的概念 外层电子轨道有单个不配对电子的原子、原子团和分子外层电子轨道有单个不配对电子的原子、原子团和分子外层电子轨道有单个不配对电子的原子、原子团和分子外层电子轨道有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称，

11、的总称，的总称，的总称，化学性质非常活泼，极易与其生成部位的其它物化学性质非常活泼，极易与其生成部位的其它物质发生连锁反应。质发生连锁反应。 是化学性质非常活泼的含氧代谢产物是化学性质非常活泼的含氧代谢产物 ，包括氧自由基，一线，包括氧自由基，一线态氧，过氧化氢，一氧化氮，脂质过氧化物等。态氧，过氧化氢，一氧化氮，脂质过氧化物等。（一）活性氧的作用（一）活性氧的作用活性氧：活性氧：自由基：自由基：一氧化氮一氧化氮: :精氨酸精氨酸NOSNOSNONO氧自由基氧自由基过氧亚硝酸根过氧亚硝酸根ONOOONOO- -多聚不饱和多聚不饱和脂肪酸脂肪酸氧自由基氧自由基烷氧自由基烷氧自由基 LOLO烷过氧

12、自由基烷过氧自由基 LOOLOO脂性自由基脂性自由基:氧自由基O O2 2线线粒粒体体9899%ATPATP12%NADPHNADPH氧化酶氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶P450P450细胞色素单加氧酶细胞色素单加氧酶超氧阴离子超氧阴离子 O O2 2- -羟自由基羟自由基 OHOH单线态氧单线态氧 1 1O O2 2SODSODH H2 2O O2 2谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PXGSH-PX）过氧化氢酶（过氧化氢酶（CATCAT）髓过氧化物酶（髓过氧化物酶（MPOMPO）清清除除O2 O2 H2O2 OH 2H2O e-e- +2H+e- +H+e- +H+氧自由基的

13、代谢：氧自由基的代谢：主要来自于线粒体主要来自于线粒体Fenton反应：反应：O2 + H2O2 O2 + OH + OH Fe2+Cu2+O2 体内氧自由基存在的主要形式体内氧自由基存在的主要形式体内氧自由基存在的主要形式体内氧自由基存在的主要形式 OH 体内最活跃的氧自由基，对机体的危害最大体内最活跃的氧自由基，对机体的危害最大体内最活跃的氧自由基，对机体的危害最大体内最活跃的氧自由基，对机体的危害最大线粒体内膜上的酶与辅酶组成的复合体线粒体内膜上的酶与辅酶组成的复合体 复合体复合体NADH泛醌还原酶泛醌还原酶 复合体复合体 琥珀酸泛醌还原酶琥珀酸泛醌还原酶 复合体复合体泛醌泛醌CytC还

14、原酶还原酶复合体复合体细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶线粒体：分子氧线粒体：分子氧 还原还原 水水 少量自由基少量自由基生成与降解：动态平衡生成与降解：动态平衡抗氧化物质抗氧化物质性质性质 活泼活泼, ,氧化作用强氧化作用强 参与体内的电子转移、杀菌、物质代谢参与体内的电子转移、杀菌、物质代谢双刃剑：浓度不太高时双刃剑：浓度不太高时双刃剑：浓度不太高时双刃剑：浓度不太高时细胞应激、细胞保护；细胞应激、细胞保护；细胞应激、细胞保护；细胞应激、细胞保护； 浓度太高时浓度太高时浓度太高时浓度太高时细胞死亡细胞死亡细胞死亡细胞死亡( ( ( (坏死或凋亡坏死或凋亡坏死或凋亡坏死或凋亡) ) ) )2.活性

15、氧生成增多的机制活性氧生成增多的机制1）黄嘌呤氧化酶形成黄嘌呤氧化酶形成 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XO) 黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(XD)毛细血管内皮细胞内毛细血管内皮细胞内正常时，正常时，XD为主要存在形式，占为主要存在形式，占90%缺血时，缺血时，XO为主要，为主要，Ca2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶ATPAMPReperfusion phaseIschemia phaseXD次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷XOCa2+OH Fe3+ 黄嘌呤黄嘌呤+2H O+22O.-腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷ADP 次黄嘌呤次黄嘌呤O2XO 尿酸尿酸 +H2O2+H2O2O2 2_.Cu2+2）中性粒细胞中性粒细胞中

16、性粒细胞中性粒细胞 NADPH氧化酶 激活激活 NADH氧化酶O O2 23）线粒体线粒体ATP、Ca2+超载、细胞色素氧化酶功能障碍超载、细胞色素氧化酶功能障碍O2 O2e e- - -呼吸爆发呼吸爆发单电子还原单电子还原组织缺血组织缺血组织缺血组织缺血激活补体激活补体激活补体激活补体细胞膜分解细胞膜分解细胞膜分解细胞膜分解趋化物质趋化物质趋化物质趋化物质O2 e e- - _ _4）儿茶酚胺的自身氧化：）儿茶酚胺的自身氧化：超氧阴离子增加超氧阴离子增加5）诱导性）诱导性NOS表达增强：表达增强：NO增加，增加，OONO-6）体内清除活性氧的能力下降：）体内清除活性氧的能力下降：（1）抗氧化

17、酶类：）抗氧化酶类：SOD，CAT，GSHpx等等（2）非酶性抗氧化物：）非酶性抗氧化物：vitE，谷胱甘肽等，谷胱甘肽等1)膜脂质过氧化增加膜脂质过氧化增加 膜结构破坏膜结构破坏膜流动性膜流动性 通透性通透性 Ca2+内流内流 钠泵、钙泵功能抑制：钠泵、钙泵功能抑制：Na+ i 、Ca2+ i 信号转导障碍：转导分子在膜内的移动障碍信号转导障碍：转导分子在膜内的移动障碍 活性物质活性物质 ：PGs 、血栓素、血栓素 、白三烯、白三烯 ATP ：线粒体膜损伤所致：线粒体膜损伤所致3.活性氧的损伤作用活性氧的损伤作用2)抑制蛋白质功能抑制蛋白质功能 直接损伤：氧化、交联直接损伤：氧化、交联二聚体

18、二聚体 离子通道蛋白抑制离子通道蛋白抑制跨膜离子梯度异常跨膜离子梯度异常 肌浆网钙转运蛋白损伤肌浆网钙转运蛋白损伤钙调节功能障碍钙调节功能障碍 肌纤维损伤，对钙反应性肌纤维损伤，对钙反应性 3)破坏核酸和染色体破坏核酸和染色体 碱基羟化、碱基羟化、DNA断裂和交联断裂和交联遗传信息表达遗传信息表达受阻、细胞调亡受阻、细胞调亡4)细胞间基质破坏细胞间基质破坏（二）钙超载（二）钙超载钙超载钙超载：细胞内钙含量异常增多并导致细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤、功能代谢障碍，甚至死细胞结构损伤、功能代谢障碍，甚至死亡的现象。亡的现象。 离子通道离子通道(ion channel) 跨膜蛋白质，形成贯

19、穿脂质双层膜的亲水性跨膜蛋白质，形成贯穿脂质双层膜的亲水性孔道孔道(pores)，通常，通常关闭关闭(静止静止)，经刺激，经刺激(电电压压/配体配体)开放开放(发生反应发生反应) 离子交换体离子交换体(ion transporter) 如如Na+/Ca2+交换体交换体(Na+继发性主动转运继发性主动转运) 离子泵：离子泵：相关离子依赖的相关离子依赖的ATP酶酶 如如Ca2+ATP酶，存在于胞膜、内质网膜和线酶，存在于胞膜、内质网膜和线粒体膜粒体膜v介导介导Ca2+进出细胞膜的通道系统：进出细胞膜的通道系统：（2 2）CaCa2+2+离开胞液的途径离开胞液的途径离开胞液的途径离开胞液的途径 Ca

20、Ca2+2+泵、泵、泵、泵、NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换、交换、交换、交换、CaCa2+2+-H-H+ +交换。交换。交换。交换。（一）细胞内（一）细胞内（一）细胞内（一）细胞内CaCa2+2+稳态调节稳态调节稳态调节稳态调节 （1 1）CaCa2+2+进入胞液途径进入胞液途径进入胞液途径进入胞液途径 质膜钙通道质膜钙通道质膜钙通道质膜钙通道 电压依赖性电压依赖性电压依赖性电压依赖性CaCa2+2+通道（通道（通道（通道（VOCVOC） 受体操纵性受体操纵性受体操纵性受体操纵性CaCa2+2+通道（通道（通道（通道（ROCROC） 细胞内钙库释放通道细胞内钙库释放通道细胞内钙库释放通

21、道细胞内钙库释放通道n nCa2+通道开启与关闭通道开启与关闭被动，内流被动，内流n nNa+/ Ca2+交换体交换体双相双相n nCa2+泵泵(胞膜、内质网胞膜、内质网/肌浆网肌浆网)主动转运，主动转运，胞外、钙库胞外、钙库（二）（二）钙超载产生的机制钙超载产生的机制1.细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加缺血缺血 胞膜外板与糖被分离胞膜外板与糖被分离 胞膜通透性胞膜通透性 膜磷脂降解膜磷脂降解 激活激活PLA2 胞内胞内Ca2+ 微管和微丝收缩微管和微丝收缩 细胞膜通透性细胞膜通透性 心肌间紧密连接破坏心肌间紧密连接破坏 再灌注再灌注再灌注再灌注 CaCa2+2+大量进入细胞内大量进入细胞内大

22、量进入细胞内大量进入细胞内 OFR OFR 细胞膜脂质过氧化细胞膜脂质过氧化细胞膜脂质过氧化细胞膜脂质过氧化 细胞膜通透性细胞膜通透性细胞膜通透性细胞膜通透性 CaCa2+2+超载超载超载超载 2. 2. NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交交交交 换换换换 异异异异 常常常常 （ Disorder Disorder of of NaNa+ +/Ca/Ca2+2+ exchangeexchange） 缺血缺血缺血缺血 胞内胞内胞内胞内pH pH 再灌注再灌注再灌注再灌注 NaNa+ +-H-H+ +交换交换交换交换 胞内胞内胞内胞内NaNa+ + Na Na+ +-Ca-Ca2+2+交换交换交

23、换交换 细胞外细胞外细胞外细胞外CaCa2+2+内流内流内流内流 钙超载钙超载钙超载钙超载 3 3线粒体损伤线粒体损伤线粒体损伤线粒体损伤（Mitochondrial injuryMitochondrial injury） 胞内游离钙胞内游离钙胞内游离钙胞内游离钙 ROSROS 线粒体膜损伤线粒体膜损伤线粒体膜损伤线粒体膜损伤 ATPATPATPATP生成生成生成生成 钙泵活性钙泵活性钙泵活性钙泵活性4 4儿茶酚胺增多（儿茶酚胺增多（儿茶酚胺增多（儿茶酚胺增多（CA increaseCA increase） GG蛋白蛋白蛋白蛋白- -磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶CC IP IP3 3 肌浆网肌浆网

24、肌浆网肌浆网CaCa2 2通道开放通道开放通道开放通道开放 CACA 受体受体受体受体DG DG 激活激活激活激活PKC NaPKC Na+ +-H-H+ +交换、交换、交换、交换、NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换交换交换交换 钙超载钙超载钙超载钙超载 胞浆胞浆胞浆胞浆CaCa2+2+ 受体受体受体受体 CA LCA L型钙通道开放型钙通道开放型钙通道开放型钙通道开放 （三）（三）（三）（三）钙超载引起细胞损伤的机制钙超载引起细胞损伤的机制钙超载引起细胞损伤的机制钙超载引起细胞损伤的机制1 1线粒体功能障碍线粒体功能障碍线粒体功能障碍线粒体功能障碍 心肌收缩性心肌收缩性心肌收缩性心肌收缩

25、性 线粒体内线粒体内线粒体内线粒体内CaCa2+ 2+ 线粒体内磷酸钙沉积线粒体内磷酸钙沉积线粒体内磷酸钙沉积线粒体内磷酸钙沉积 ATPATP5 5心律失常心律失常心律失常心律失常4 4肌原纤维挛缩和细胞骨架破坏肌原纤维挛缩和细胞骨架破坏肌原纤维挛缩和细胞骨架破坏肌原纤维挛缩和细胞骨架破坏 2 2激活钙依赖性降解酶激活钙依赖性降解酶激活钙依赖性降解酶激活钙依赖性降解酶 胞内胞内胞内胞内CaCa2+2+ PLA PLA2 2激活激活激活激活 膜磷脂水解和受损膜磷脂水解和受损膜磷脂水解和受损膜磷脂水解和受损 蛋白酶、核酸内切酶激活蛋白酶、核酸内切酶激活蛋白酶、核酸内切酶激活蛋白酶、核酸内切酶激活

26、心肌纤维损伤心肌纤维损伤心肌纤维损伤心肌纤维损伤3 3促进氧自由基生成促进氧自由基生成促进氧自由基生成促进氧自由基生成 XD XD 损害组织细胞损害组织细胞损害组织细胞损害组织细胞钙超载钙超载钙超载钙超载 激活激活激活激活CaCa2+2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶 环加氧酶、脂加氧酶环加氧酶、脂加氧酶环加氧酶、脂加氧酶环加氧酶、脂加氧酶 XO OFR XO OFR PLA PLA2 2激活激活激活激活 花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸 H H2 2OO2 2和和和和OHOH各种各种CaCa2+2+依赖性酶的激活依赖性酶的激活线粒体损伤线粒体损伤胞浆钙升高胞浆钙升高

27、肌浆网损伤肌浆网损伤ATP酶酶ATP磷脂酶磷脂酶磷脂分解磷脂分解蛋白酶蛋白酶膜和骨架膜和骨架蛋白破坏蛋白破坏核酶核酶线粒体线粒体损伤损伤细胞死亡细胞死亡再灌注再灌注 进入线粒体积聚进入线粒体积聚活化线粒体磷酯酶活化线粒体磷酯酶自由基产生增加自由基产生增加通透性转换孔开放通透性转换孔开放细胞色素细胞色素C、凋亡蛋白释放增加、凋亡蛋白释放增加线粒体不可逆损伤线粒体不可逆损伤钙离子、线粒体和细胞死亡钙离子、线粒体和细胞死亡Ca2+超载引起再灌注损伤的机制超载引起再灌注损伤的机制 Ca2+超载超载线粒体沉积线粒体沉积激活磷脂酶激活磷脂酶激活各种激活各种Ca2+依赖通路依赖通路线粒体功能线粒体功能受损受

28、损产能产能耗能耗能激活收激活收缩装置缩装置肌痉挛肌痉挛激活蛋激活蛋白酶白酶自由基自由基膜磷脂降解膜磷脂降解膜损伤膜损伤细胞变性坏死细胞变性坏死血栓形成血栓形成血小板聚集血小板聚集花生四烯酸花生四烯酸血栓素血栓素前列腺素前列腺素1、再灌注时白细胞激活（活化、附再灌注时白细胞激活（活化、附 壁、聚集）壁、聚集） 2 2、中性粒细胞介导的再灌注损伤、中性粒细胞介导的再灌注损伤 （三）白细胞的作用（三）白细胞的作用1.再灌注时白细胞激活的机制再灌注时白细胞激活的机制n n趋化因子生成增多趋化因子生成增多 膜磷脂降解膜磷脂降解花生四稀酸花生四稀酸(白三稀、血小白三稀、血小板活化因子、补体、激肽板活化因子

29、、补体、激肽) 白细胞释放炎症介质，如白介素白细胞释放炎症介质，如白介素n n细胞黏附分子生成增多细胞黏附分子生成增多 选择素、整合素、细胞间黏附分子选择素、整合素、细胞间黏附分子(ICAM-1)等等黏附分子的作用：黏附分子的作用：lP选择素选择素(selectin)迅速转移到内皮细胞膜迅速转移到内皮细胞膜表面，表面，捕获捕获中性粒细胞中性粒细胞(PMN)lPMN表面的表面的L选择素选择素与内皮细胞黏附，但与内皮细胞黏附，但不牢固，使不牢固，使PMN沿着内皮细胞表面沿着内皮细胞表面滚动滚动；l内皮细胞和内皮细胞和PMN进一步激活，各种黏附分子进一步激活，各种黏附分子表达增加，表达增加，整合素整

30、合素(integrin)构象改变、亲和构象改变、亲和力增高，力增高，PMN与内皮细胞与内皮细胞牢固黏附牢固黏附；2.白细胞介导的再灌注损伤白细胞介导的再灌注损伤1）微血管损伤）微血管损伤（1 1）微血管内血液流变学改变：）微血管内血液流变学改变：）微血管内血液流变学改变：）微血管内血液流变学改变：PMNPMN与内皮细胞发生与内皮细胞发生与内皮细胞发生与内皮细胞发生固定黏附固定黏附固定黏附固定黏附微血管机械性堵塞微血管机械性堵塞微血管机械性堵塞微血管机械性堵塞( (无复流现象无复流现象无复流现象无复流现象) )（2 2）微血管口径的改变：）微血管口径的改变：）微血管口径的改变：）微血管口径的改变

31、： 内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀 缩血管物质释放：缩血管物质释放：缩血管物质释放：缩血管物质释放：PMNPMN、血管内皮细胞、血管内皮细胞、血管内皮细胞、血管内皮细胞 组织细胞肿胀，压迫血管组织细胞肿胀，压迫血管组织细胞肿胀，压迫血管组织细胞肿胀，压迫血管（3 3）微血管通透性增高：自由基损伤、）微血管通透性增高：自由基损伤、）微血管通透性增高：自由基损伤、）微血管通透性增高：自由基损伤、PMNPMN黏附黏附黏附黏附2）细胞损伤）细胞损伤（1 1） PMNPMN游走到组织间隙游走到组织间隙游走到组织间隙游走到组织间隙（2 2） 释放炎症介质、产生氧自由基或释放溶酶体释放炎症

32、介质、产生氧自由基或释放溶酶体释放炎症介质、产生氧自由基或释放溶酶体释放炎症介质、产生氧自由基或释放溶酶体酶直接损伤组织酶直接损伤组织酶直接损伤组织酶直接损伤组织3）释放各种颗粒成分）释放各种颗粒成分（1）酶性成分：）酶性成分：（2）非酶性成分：次氯酸和氯胺）非酶性成分：次氯酸和氯胺4）产生各种促炎性细胞因子）产生各种促炎性细胞因子I/RI的主要发病机制的主要发病机制再灌注再灌注中性粒细胞中性粒细胞无复流无复流致炎因子致炎因子氧自由基氧自由基钙超载钙超载细胞损伤细胞损伤缺血缺血O O2 2CaCa2+2+细胞坏死细胞坏死缺血损伤恢复缺血损伤恢复( (四四四四) )高能磷酸化合物缺乏高能磷酸化合

33、物缺乏高能磷酸化合物缺乏高能磷酸化合物缺乏 1 1氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联再灌注再灌注再灌注再灌注 线粒体损伤线粒体损伤线粒体损伤线粒体损伤 氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联 ATPATP2 2高能磷酸化合物缺乏高能磷酸化合物缺乏高能磷酸化合物缺乏高能磷酸化合物缺乏再灌注再灌注再灌注再灌注 腺苷、肌苷、次黄嘌呤等被冲掉腺苷、肌苷、次黄嘌呤等被冲掉腺苷、肌苷、次黄嘌呤等被冲掉腺苷、肌苷、次黄嘌呤等被冲掉 高能磷酸化合物的底物高能磷酸化合物的底物高能磷酸化合物的底物高能磷酸化合物的底物 缺血组织能量缺乏临床资料缺血组织能量缺乏

34、临床资料心脏换瓣手术开始心脏换瓣手术开始心肌供血停止心肌供血停止心肌缺血心肌缺血换瓣手术换瓣手术进行进行4040分钟分钟换瓣手术结束换瓣手术结束心肌供血恢复心肌供血恢复心肌供血恢心肌供血恢复后复后2020分钟分钟心肌组织内心肌组织内ATPATP含量最高含量最高心肌组织内心肌组织内ATPATP含量高于含量高于恢复心肌供血恢复心肌供血后后2020分钟分钟心肌组织内心肌组织内ATPATP含量最低含量最低心肌组织内心肌组织内ATPATP含量低含量低于心肌缺血于心肌缺血4040分钟时分钟时心脏换瓣手术过程中不同时间心肌组织内心脏换瓣手术过程中不同时间心肌组织内ATPATP含量测定结果含量测定结果四、机体

35、的功能及代谢变化四、机体的功能及代谢变化1、心脏缺血再灌注损伤的变化：、心脏缺血再灌注损伤的变化：l心功能变化：再灌注性心律失常、心肌舒心功能变化：再灌注性心律失常、心肌舒缩功能降低缩功能降低(心肌顿抑心肌顿抑)等等l心肌代谢变化、心肌超微结构变化心肌代谢变化、心肌超微结构变化2、脑缺血再灌注损伤的变化：、脑缺血再灌注损伤的变化：l脑细胞代谢的变化脑细胞代谢的变化l组织学变化组织学变化3、其他器官缺血再灌注损伤的变化：、其他器官缺血再灌注损伤的变化：一、心脏缺血一再灌注损伤的变化一、心脏缺血一再灌注损伤的变化（一）心功能变化（一）心功能变化 1.心律失常心律失常 （室速、室颤） 机制：机制：、

36、钙超载、钙超载-持续性内向电流持续性内向电流延迟后除极延迟后除极传导缓慢传导缓慢心律失常心律失常 、再灌注心肌动作电位时程的不均一性再灌注心肌动作电位时程的不均一性多个兴奋折返环路形成。多个兴奋折返环路形成。 2心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低 表表现现为为心心输输出出量量减减少少，心心室室内内压压最最大大变变化化速速率率降降低低(dp/dtmax)，左左室室舒舒张张末末期期压压力力（LVEDP）升升高，出现心肌顿抑。高，出现心肌顿抑。 心肌顿抑心肌顿抑（myocardial stunningmyocardial stunning） 概念：概念：心肌缺血后心肌缺血后- -再灌注再灌注 ，血流已

37、恢复或，血流已恢复或 基本恢复正常后，一定时间内心肌出基本恢复正常后，一定时间内心肌出 现可逆性收缩功能降低的现象。现可逆性收缩功能降低的现象。 机制：机制： 自由基生成自由基生成 、钙超载、钙超载可逆性缺血可逆性缺血-再灌注损伤再灌注损伤胞浆胞浆Na+超载超载Na+/Ca2 +交换交换脂质过氧化脂质过氧化蛋白质及酶失活蛋白质及酶失活O2H2O2OH肌浆网钙转肌浆网钙转运蛋白运蛋白质膜通透性质膜通透性离离子泵活性子泵活性线粒体线粒体损伤损伤收缩蛋收缩蛋白损伤白损伤钙超载钙超载ATP生成生成Ca2 +敏敏感性感性心肌收缩功能心肌收缩功能心肌顿抑的发生机制心肌顿抑的发生机制 （二）心肌代谢变化（二

38、）心肌代谢变化 缺血期心肌缺血期心肌ATPATP及磷酸肌酸含量降低，及磷酸肌酸含量降低，ADPADP、AMPAMP及其降解产物含量升高。及其降解产物含量升高。 再灌注后心肌再灌注后心肌ATPATP及磷酸肌酸及磷酸肌酸ADPADP、AMPAMP及及其降解产物其降解产物（三）（三） 心肌超微结构的变化心肌超微结构的变化 表表现现为为细细胞胞膜膜破破坏坏，线线粒粒体体肿肿胀胀、嵴嵴断断裂裂、溶溶解解、空空泡泡形形成成，基基质质内内致致密密颗颗粒粒增增多多，肌肌原原纤纤维维断断裂裂、节节段段性性溶溶解解，出出现现收收缩缩带带， 心心肌肌出出血血、坏死。坏死。 二、脑缺血一再灌注损伤的变化二、脑缺血一再

39、灌注损伤的变化（）脑细胞代谢的变化（）脑细胞代谢的变化 ATP、CP、Gs、糖原糖原乳酸乳酸cAMPcGMP病理性慢波病理性慢波缺血缺血再灌注再灌注cAMPcGMP病理性慢波加重病理性慢波加重抑制性神经递质抑制性神经递质兴奋性神经递质兴奋性神经递质（二）脑细胞功能的变化（二）脑细胞功能的变化 三、其它器官缺血一再灌注损伤的变化三、其它器官缺血一再灌注损伤的变化 肠：粘膜功能障碍与损伤：肠：粘膜功能障碍与损伤：间质性水肿间质性水肿 上皮与绒上皮与绒 毛分离、坏死、固有层破损、出血及溃疡毛分离、坏死、固有层破损、出血及溃疡 肾：可发生急性肾小管坏死，导致急性肾肾：可发生急性肾小管坏死，导致急性肾

40、功能衰竭。功能衰竭。 线粒体：线粒体：高度肿胀、变形、嵴减少，排列紊乱，甚至高度肿胀、变形、嵴减少，排列紊乱，甚至 崩解，空泡形成等，崩解，空泡形成等， 骨骼肌：骨骼肌：肌肉微血管和细胞损伤，自由基生成增多，肌肉微血管和细胞损伤，自由基生成增多， 脂质过氧化增强。脂质过氧化增强。防治缺血防治缺血- -再灌注损伤的病理生理基础再灌注损伤的病理生理基础尽快恢复血液灌流，控制灌流条件尽快恢复血液灌流，控制灌流条件 降低缺血损伤降低缺血损伤 低压、低流、低温、低低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙、低钠、低钙改善缺血组织代谢改善缺血组织代谢 磷酸己糖磷酸己糖、ATP、细胞色素细胞色素C清除自由基：清除

41、自由基：VitE、还原型半胱氨酸还原型半胱氨酸 SOD等等减轻钙超载：减轻钙超载：钙拮抗剂钙拮抗剂 患者，男，患者，男，5454岁，因胸闷、大汗岁，因胸闷、大汗1h1h入急诊病房。入急诊病房。体查：血压体查：血压65/40mmHg65/40mmHg，意识淡漠，心率，意识淡漠，心率3737次次/min/min，律齐。既往有高血压病史，律齐。既往有高血压病史1010年，否认冠心病年，否认冠心病史。心电图示史。心电图示度房室传导阻滞。给予阿托品、多度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午1010时用尿激酶静脉溶栓。时用尿激

42、酶静脉溶栓。1010时时4040分出现阵发性心室分出现阵发性心室颤动，立即给予除颤，至颤动，立即给予除颤，至11 11时时2020分反复发生室性心分反复发生室性心动过速、室颤，共除颤动过速、室颤，共除颤7 7次，同时给予利多卡因、小次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%85%狭窄，中段狭窄，中段78%78%狭窄。狭窄。 病例讨论病例讨论 1. 1.为什么在溶栓后出现严重的心律失常为什么在溶栓后出现严重的心律失常? ? 2. 2.缺血缺血

43、- -再灌注损伤是否等于缺血性损伤？再灌注损伤是否等于缺血性损伤？ 3.3.缺血缺血- -再灌注损伤是否可逆？再灌注损伤是否可逆？病病 例例思考题思考题1.1.名词解释：缺血再灌注损伤、氧反常、钙名词解释：缺血再灌注损伤、氧反常、钙反常、反常、phph反常、钙超载、心肌顿抑、呼吸爆反常、钙超载、心肌顿抑、呼吸爆发、细胞间黏附分子发、细胞间黏附分子2.2.简述缺血简述缺血- -再灌注损伤的发生机制？再灌注损伤的发生机制？3.3.缺血缺血- -再灌注损伤时氧自由基增多的可能机再灌注损伤时氧自由基增多的可能机制？制？4.4.钙超载引起再灌注损伤的机制？钙超载引起再灌注损伤的机制？5.5.中性粒细胞介导再灌注损伤的机制？中性粒细胞介导再灌注损伤的机制？