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1、牛奶蛋白过敏（CMPA）的诊断与治疗陈陈陈陈同辛同辛同辛同辛上海交通大学附属儿童医院上海交通大学附属儿童医院上海交通大学附属儿童医院上海交通大学附属儿童医院上海市儿童医院上海市儿童医院上海市儿童医院上海市儿童医院在婴儿和低龄儿童CMPA/I是最常见的食物不良反应牛奶蛋白过敏或不耐受（CMPA/I）发生率5%-15%儿童存在儿童存在着疑似着疑似CMPA/I的的症状症状发发病率病率实际为实际为2%-3%（激（激发试验结发试验结果）果）儿童牛奶蛋白过敏和不耐受（CMPA/I）与特应性疾病的临床过程1749婴儿（1年中出生）117（6.7%）CMPA/I疑似症状39（2.2%）（1.5-2.9%）确诊
2、CMPA/I78未确诊CMPA/I9（0.5%）（0.2-0.9%）CMPA/I母乳可抗CMPFig. 1. Prospective study of 1-year birth cohort from 1985 in Odense, Denmark. CMP, cows milk protein; CMPA/I, cows milk protein allergy/intolerance. Some 117/1749 (6.7%) had symptoms suggestive of cows milk protein allergy/intolerance (CMPA/I) during t
3、he first year of life. Based on controlled milk eliminations and challenge procedure the diagnosis of CMPA/I was confirmed in 39/117, resulting in a 1-year incidence of CMPA/I of 2.2% with 95% confidence interval of 1.52.9%. Nine of 39 infants with CMPA/I were confirmed to react against cows milk pr
4、otein in human milk, corresponding to 0.5% of the birth cohort (95% confidence interval of 0.20.9%)Host A, et al. Clinical course of cows milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2019, 13(Suppl. 15): 2328过敏性鼻结膜炎过敏性鼻结膜炎特应性疾病的自然历程（根据Grab和Wahn1991年的研究
5、结果）早期阻断过敏历程非常重要！早期阻断过敏历程非常重要！早期阻断过敏历程非常重要！早期阻断过敏历程非常重要！过敏历程过敏历程食物过敏的食物过敏的胃肠道症状胃肠道症状特应性皮炎特应性皮炎支气管哮喘支气管哮喘食物过敏的胃肠道症状和特应性皮炎是过敏历程的食物过敏的胃肠道症状和特应性皮炎是过敏历程的早期症状早期症状CMPA/I的预后（1）Host A, et al. Clinical course of cows milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2
6、019, 13(Suppl. 15): 2328CMPA/I的预后（2）Host A, et al. Clinical course of cows milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2019, 13(Suppl. 15): 2328CMPA/I的预后（3）Host A, et al. Clinical course of cows milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in
7、 childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2019, 13(Suppl. 15): 2328Fig1 疑似食物过敏患儿的临床评估病史病史发发病年病年龄龄、临临床表床表现现、喂养史、喂养史、辅辅食添加食添加时间时间、食物或其、食物或其他因素所致的相关症状、家族或个体特他因素所致的相关症状、家族或个体特应应性疾病史性疾病史体格体格检查检查检查检查食物食物过过敏的体征、与相关疾病敏的体征、与相关疾病鉴别鉴别筛查试验筛查试验血清总IgE、嗜酸细胞、血清特异性IgE、SPT、斑贴试验、膳食回避试验诊诊断确定断确定对对照的口服激照的口服激发试验发试验*必要行胃肠病学试验（内
8、窥镜、组织学、炎性标记、胃肠动力）Canani RB,et al. The diagnosis of food allergy in children. Curr Opin Pediatr, 20: 584-589牛乳蛋白牛乳蛋白过过敏的表敏的表现现 (CMPA)大多数牛乳蛋白过敏婴儿在1月龄之内出现症状大多数婴儿有二种或更多的症状症状:呕吐, 胃肠道症状: 食用后最快1-2小时腹泻: 食用后2-6 小时Host et al., Allergy 1990食物过敏:症状急性过敏综合征 !喘息哮喘咳嗽鼻炎湿疹搔痒皮疹荨麻疹水肿干燥腹泻直肠出血呕吐拒食生长发育迟缓反流便秘腹痛口腔过敏综合征咽/ 唇
9、/舌水肿 / 搔痒特应性皮炎（AD）与CMPA/I单纯AD（平均年龄17.6m） : CMPA/I发生率37%（20/54例） 1 岁内CMPA/I儿童 : AD发生率40%-50 %Novembre E. Allergy 2019;56(Suppl 67):105-8大多具有特大多具有特应应性疾病家族史性疾病家族史牛奶蛋白使其症状牛奶蛋白使其症状发发生改生改变变多种食物不耐受多种食物不耐受 / 过过敏性疾病敏性疾病持持续续存在的牛奶存在的牛奶过过敏敏/不耐受不耐受:特特应应性皮炎病愈的患儿大多出性皮炎病愈的患儿大多出现现鼻炎鼻炎/哮喘哮喘吞咽困难，呕血，黑便反刍，恶心/嗳气弓腰，心动过缓 呃
10、逆，SANDIFERS 综合征 吸入，喉炎/喘鸣感染，声嘶 腹泻， 血便， 鼻炎 鼻粘膜充血， 过敏症 便秘，湿疹/皮炎 血管性水肿， 嘴唇水肿 荨麻疹/搔痒易激惹肠绞痛拒食生长发育障碍呕吐反流缺铁性贫血呼吸暂停/婴儿猝死综合 征喘息睡眠障碍胃食管返流牛奶蛋白过敏胃食管返流和牛奶蛋白过敏Salvatore S, Vandenplas Y. Pediatrics 2019;110:972-8416%-42%胃食管返流性疾病患儿会出现牛奶蛋白过敏的症状食物蛋白不耐受对反流性食管炎婴儿的影响19例CMPA/I婴儿 （平均年龄5月）：9 例食管炎、9例胃/十二指肠炎性AAF治疗3个月，2周内症状缓解激
11、发试验：12/19 不耐受普通婴儿奶粉牛奶蛋白过敏婴儿肠痉挛胃食管返流症食物过敏婴儿的胃食管返流性疾病、肠痉挛和便秘CMPA/I或食物过敏可能导致婴儿胃食管返流性疾病、肠痉挛和便秘这些疾病的婴儿常常对低敏奶粉或母亲饮食回避有反应需要进一步明确婴儿肠道食物过敏的机制和临床指标最常为IgE识别: 酪蛋白和-乳球蛋白所有牛乳蛋白都是潜在的过敏原75% 牛乳蛋白过敏的患者对几种蛋白都致敏lactoferrinimmunoglobulinsserum albumin -lactoglobulin-lactalbumin -casein-casein-casein-casein乳清蛋白酪蛋白牛乳乳清蛋白
12、20%酪蛋白 80%Wal, Ann.Allergy Asthma Immunol., 2019牛乳蛋白过敏原体内、外体内、外过过敏原敏原检测检测皮肤点刺试验（SPT）：新鲜或完整CMP提取液血清特异性IgE水平检测：RAST斑贴试验（APT）：非IgE介导的过敏反应食物激发试验：金标准皮肤点刺试验（SPT）F风团3mm，伴有皮肤潮红 F风团阴性对照的风团3mm，且阳性对照风团50%F风团8mm（牛奶蛋白过敏100 %特异性）Karila C. Arch Pediatr 2019;9(Suppl 3):338 343；Sporik R. Clin Exp Allergy 2000;30:154
13、0-6；Sicherer SH. Am Fam Physician 2019;59:415-24.对IgE介导的过敏反应的检测何为阳性 ?* SPT阳性代表机体阳性代表机体已被致敏，已被致敏，临临床尚床尚并不一定并不一定过过敏敏* 敏感性高：敏感性高：3mm，95%可除外可除外IgE介介导导的的过过敏敏* 特异性低：阳性反特异性低：阳性反映映对对于激于激发试验发试验的的预预期不确定期不确定RAST 特异性IgE检测特异性强，敏感性差高阴性预测值低阳性预测值，通常不如皮肤试验敏感优点：Sicherer SH. Am Fam Physician 2019;59:415-24不受不受药药物和物和过过
14、敏症状影响敏症状影响可排除皮肤假阳性可排除皮肤假阳性结结果果用于用于严严重皮炎不能做皮重皮炎不能做皮试试者者Canani RB,et al. The diagnosis of food allergy in children. Curr Opin Pediatr, 20: 584-589特异性IgE水平与激发试验存在相关性，可预测激发试验的结果（95%）诊诊断性食物激断性食物激发试验发试验（膳食回避和激（膳食回避和激发试验发试验是是诊诊断食物断食物过过敏的金敏的金标标准）准）激激发发之前首先之前首先应应回避可能引起回避可能引起过过敏的食物或根敏的食物或根据特异性据特异性IgE预预期期值值确定是
15、否性激确定是否性激发试验发试验方法（方法（CPMA）：）：先滴1滴在口唇（15 min）然后改为口服，并逐渐增加剂量：0.51.03.0103050100ml/30 min结束后观察2 hr无反应后250ml/d，持续1w以疑似症状是否再以疑似症状是否再现为现为阳性阳性对于牛奶过敏的婴儿和儿童必需有一种替代配方食物回避：替代食物蛋白质的免疫反应机理水解蛋白的分类IgE介介导导的的过过敏反敏反应应Fc receptorIGE BINDINGMAST CELL,BASOPHILALLERGENDENDRITICCELLProcessedallergenTH2 CELLATOPICBACKGROUN
16、DIL-4, IL-13IGE SECRETING CELLIGE致敏触发CROSS-LINKINGBY THEALLERGENCHEMICALMEDIATORSleukotrienehistamineCytokines (IL-4, IL-5, TNF-)过过敏反敏反应应,急性急性过过敏反敏反应应,哮喘哮喘一级预防(诱导口服免疫耐受) 二级预防 (清除过敏表面决定基)作为婴儿的唯一食物来源不能提供足够的营养 (Vandenplas et al., Arch Dis Child, 2019)此外, 由于存在交叉过敏的危险- 不建议用于已被证实或怀疑为牛奶过敏的婴儿食物食物过过敏的治敏的治疗疗大
17、豆蛋白配方大豆蛋白配方:没被改良的哺乳没被改良的哺乳动动物和豆与米物和豆与米类类奶制品奶制品可能的致敏原牛奶过敏的婴儿对大豆蛋白有过敏反应 (Klemola et al, J Pediatr, 2019)通常不建议使用于婴儿和儿童单纯母乳喂养婴幼儿牛奶蛋白过敏（CMPA）的诊断和治疗方案 适用于儿科全科医适用于儿科全科医师师和初和初级级保健机构医保健机构医师师Vandenplas Y, Koletzko S, Isolauri E, ed al. Guidelines for the diagnosis and management of cows milk protein allergy i
18、n infants. Arch Dis Child, 2019, 92(10): 902-908 疑似CMPA临临床床评评估：估：临临床表床表现现、家族史（危家族史（危险险因素）因素）疑似疑似轻轻、中度、中度CMPA 疑似重度疑似重度CMPA表表现为现为下述一个或多个症状：下述一个或多个症状：胃胃肠肠道：道：频频繁反流、呕吐、腹泻、便秘繁反流、呕吐、腹泻、便秘(伴有伴有或不伴有肛周皮疹或不伴有肛周皮疹) 、血便、缺、血便、缺铁铁性性贫贫血血皮肤：特皮肤：特应应性皮炎性皮炎全身：持全身：持续续性不适或腹痛（哭泣或易激惹性不适或腹痛（哭泣或易激惹 3h/d）至少持）至少持续续3d/w，连续连续持持
19、续续3w其他：少其他：少见见疑似CMPA临临床床评评估：估：临临床表床表现现、家族史（危家族史（危险险因素）因素）疑似疑似轻轻、中度、中度CMPA 疑似重度疑似重度CMPA继续母乳喂养：但母亲膳食回避：不摄入CMP 2w（伴有特应性皮炎或过敏性结肠炎者应达4w），同时补充钙剂，不食用鸡蛋症状有改善症状有改善症状无改善症状无改善母母亲亲恢复正常膳食（可恢复正常膳食（可继续继续母乳喂养）母乳喂养）和（或）考和（或）考虑虑其他（其他（过过敏的）敏的）诊诊断断疑似轻、中度疑似轻、中度CMPA 疑似重度疑似重度CMPA继续母乳喂养，但母亲膳食回避症状有改善症状有改善症状无改善症状无改善重新摄入CMP症状
20、再现：症状再现：母亲继续膳食回避母亲继续膳食回避补充钙剂补充钙剂症状未再现：症状未再现：重新摄入鸡蛋并随访观察重新摄入鸡蛋并随访观察转奶后应食用转奶后应食用AAF，并且固体食物中不含，并且固体食物中不含CMP，持续年龄到持续年龄到912m大小，但持续时间至少需大小，但持续时间至少需6m 疑似CMPA临临床床评评估：估：临临床表床表现现、家族史（危家族史（危险险因素）因素）疑似疑似轻轻、中度、中度CMPA 疑似重度疑似重度CMPA表表现为现为下述一个或多个症状：下述一个或多个症状：胃胃肠肠道：由于腹泻或反流、呕吐所致的道：由于腹泻或反流、呕吐所致的发发育不良，拒奶、中到大量的便血所致血育不良，拒
21、奶、中到大量的便血所致血红红蛋白降低，蛋白蛋白降低，蛋白丢丢失性失性肠肠病病皮肤：重度特皮肤：重度特应应性皮炎伴性皮炎伴发发育不良育不良由儿科专科医师进行诊治，同时母亲应膳食回避（无CMP）并补充钙剂牛奶配方奶粉牛奶配方奶粉喂养婴幼儿牛奶蛋白过敏（CMPA）的诊断和治疗方案 适用于儿科全科医适用于儿科全科医师师和初和初级级保健机构医保健机构医师师Vandenplas Y, Koletzko S, Isolauri E, ed al. Guidelines for the diagnosis and management of cows milk protein allergy in infan
22、ts. Arch Dis Child, 2019, 92(10): 902-908 疑似CMPA临临床床评评估：估：临临床表床表现现、家族史（危家族史（危险险因素）因素）轻轻、中度、中度CMPA（表（表现为现为下述一下述一个或多个症状）：个或多个症状）：胃胃肠肠道：道：频频繁反流、呕吐、腹繁反流、呕吐、腹泻、便秘（伴有或不伴有肛周泻、便秘（伴有或不伴有肛周皮疹）、便血和缺皮疹）、便血和缺铁铁性性贫贫血血皮肤：特皮肤：特应应性皮炎、口唇或眼性皮炎、口唇或眼睑睑水水肿肿（血管性）、非急性感（血管性）、非急性感染、染、药药物或其他原因所致的物或其他原因所致的荨荨麻疹麻疹呼吸：非感染所致的鼻后滴流、呼
23、吸：非感染所致的鼻后滴流、慢性咳嗽和喘息慢性咳嗽和喘息全身：持全身：持续续性不适或腹痛（哭性不适或腹痛（哭泣或易激惹泣或易激惹 3h/d）至少持）至少持续续3d/w，连续连续持持续续3w其他：少其他：少见见重度重度CMPA（表（表现为现为下述一个或几下述一个或几个症状）：个症状）：胃胃肠肠道：由于慢性腹泻、反流、道：由于慢性腹泻、反流、呕吐和（或）拒奶所致的呕吐和（或）拒奶所致的发发育不育不良；潜血或良；潜血或镜镜下血便所致的缺下血便所致的缺铁铁性性贫贫血；蛋白血；蛋白丢丢失性失性肠肠病（低白病（低白蛋白血症）；内蛋白血症）；内镜镜或或组织组织学学检查检查确确诊诊的的肠肠病或重度病或重度溃疡溃
24、疡性性结肠结肠炎炎皮肤：渗出性或重度特皮肤：渗出性或重度特应应性皮炎性皮炎伴低白蛋白血症伴低白蛋白血症-贫贫血、血、发发育不良育不良或缺或缺铁铁性性贫贫血血呼吸：急性喉水呼吸：急性喉水肿肿或支气管阻塞或支气管阻塞伴呼吸困伴呼吸困难难全身：全身：过过敏性休克需立即敏性休克需立即抢抢救的救的CMPA检测检测：皮肤：皮肤：CMP点刺点刺试验试验或斑或斑贴试验贴试验血液：血液：总总IgE、CMP特异性特异性IgE检测检测（RAST）疑似CMPA临床评估：临床评估：临床表现、临床表现、家族史（危险因素）家族史（危险因素）疑似轻、中度疑似轻、中度CMPA 疑似重度疑似重度CMPA膳食回避并服用AAF24w
25、#症状有改善症状有改善症状无改善症状无改善膳食中恢复膳食中恢复CMP疑似CMPA临床评估：临床评估：临床表现、临床表现、家族史（危险因素）家族史（危险因素）疑似轻、中度疑似轻、中度CMPA 疑似重度疑似重度CMPA膳食回避并服用AAF24w#症状有改善症状有改善症状无改善症状无改善开放式激发试验*（在临床观察下进行） 症状未再现：症状未再现：在膳食中恢复在膳食中恢复CMP并随访观并随访观察察 症状再现：膳食中回避CMP持续年龄到912个月大小，但持续时间至少需6m重复重复激发激发试验试验*根据IgE水平进行激发试验食物回避食物回避简简易有效的易有效的诊诊断治断治疗疗二合一的方法二合一的方法 怀
26、怀疑牛奶疑牛奶过过敏敏 回避牛奶食品回避牛奶食品+游离氨基酸配方（游离氨基酸配方（2-4周）周） 症状症状缓缓解解 症状未症状未缓缓解解 初步初步诊诊断牛奶蛋白断牛奶蛋白过过敏敏 儿科儿科过过敏敏专专科医生科医生豆奶配方或水解蛋白配方都不能用于诊断CMA 约约50%50%的牛奶过敏患儿对豆奶配方也有过敏反应的牛奶过敏患儿对豆奶配方也有过敏反应1 1 深度水解蛋白配方也容易发生过敏反应深度水解蛋白配方也容易发生过敏反应2 2，3 3 将近将近29%29%的牛奶过敏患儿对深度水解蛋白配方不耐受的牛奶过敏患儿对深度水解蛋白配方不耐受4 41. ESPGHAN Committee on Nutriti
27、on. Soy Protein Infant Formulae and Follow-On Formulae: A commentary by the ESPGHAN Committee on 1. ESPGHAN Committee on Nutrition. Soy Protein Infant Formulae and Follow-On Formulae: A commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. Journal of Pediatrics 2019;131:741-744. Nutrition. Journal of Pe
28、diatrics 2019;131:741-744.2. De Boissieu D et al. Allergy to extensively hydrolyzed cow milk proteins in infants: identification and treatment with an amino acid-based 2. De Boissieu D et al. Allergy to extensively hydrolyzed cow milk proteins in infants: identification and treatment with an amino a
29、cid-based formula. Joural of Pediatrics 2019;131:744-777. formula. Joural of Pediatrics 2019;131:744-777.3. Vanderoof JA et al. Intolerance to protein hydrolysate in infant formulas: an underrecognised cause of gastrointestinal symptoms in infants. 3. Vanderoof JA et al. Intolerance to protein hydro
30、lysate in infant formulas: an underrecognised cause of gastrointestinal symptoms in infants. Journal of Pediatrics 2019;131:741-744. Journal of Pediatrics 2019;131:741-744.4. Latcham F et al. A consistent pattern of minor immunodeficiency and subtle enteropathy in children with multiple food allergy
31、. Journal of 4. Latcham F et al. A consistent pattern of minor immunodeficiency and subtle enteropathy in children with multiple food allergy. Journal of Pediatrics 2019; 143:39-47. Pediatrics 2019; 143:39-47.牛奶牛奶过过敏的敏的诊诊断和断和饮饮食治食治疗疗方案方案诊断：怀疑牛奶过敏食物回避（2-4周）+游离氨基酸配方（纽康特）1治疗：饮食管理方案回避牛奶食品（3-6个月）*+游离氨基酸配方（纽康特）2(3-6个月)*后逐步尝试转换深度水解配方（纽太特）-适度水解配方-普通配方3中华儿科杂志2009年11月 婴儿过敏性疾病预防、诊断和治疗专家共识 疑似CMPA临床评估：临床评估：临床表现、临床表现、家族史（危险因素）家族史（危险因素）疑似轻、中度疑似轻、中度CMPA 疑似重度疑似重度CMPA膳食回避并服用AAF#至少24w转儿科专科转儿科专科医师诊治医师诊治症状有改善症状有改善症状无改善症状无改善由儿科专由儿科专科医师拟科医师拟定诊断方定诊断方案案 儿科专儿科专科医师科医师行激发行激发试验试验并Thank you!
