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1、第第1616章章 抗癫痫药及抗癫痫药及抗惊厥药抗惊厥药Chapter 16 Antiepileptic and Anticonvulsant 是一种常是一种常见见病和多病和多发发病之一，群病之一，群体患病率体患病率约为约为3%5%，无性，无性别别之差和之差和年年龄龄界限，在我国至少有界限，在我国至少有500万名万名癫痫癫痫病人。其中病人。其中10%的病人由于的病人由于渐进渐进的神的神经经损伤损伤而而发发生生临临床床难难治性的治性的癫痫发癫痫发作。作。癫痫癫痫 第一节第一节 抗抗癫痫癫痫药药 Antiepileptic癫痫：癫痫：大脑局部病灶神经元兴奋性过高, 产生异常高频阵发性放电, 并向周围
2、扩布而引起的大脑功能失调综合征。临床表现：临床表现：为突然发作、短暂的意识丧失、感觉功能或精神异常，反复发作（运动、感觉、意识、精神等）脑功能紊乱，并伴有异常脑电图。癫痫发作示意图癫痫发作示意图癫痫发作示意图癫痫发作示意图正常脑组织正常脑组织异常高频放电异常高频放电病灶病灶癫痫发作的诱因癫痫发作的诱因1.遗传因素；2.炎症：脑部的炎症、中毒性脑病；3.外伤瘢痕；4.肿瘤；5.寄生虫病；6.焦虑、激动、失眠或劳累。癫痫发作的类型癫痫发作的类型一、全身性发作二、局限性发作1. 癫痫持续状态癫痫持续状态2. 大发作大发作(强直阵挛性发作强直阵挛性发作)3. 肌阵挛性发作肌阵挛性发作4. 小发作小发作
3、(失神性发作）失神性发作） 1. 神经运动性发作神经运动性发作2. 单纯性局限性发作单纯性局限性发作General epilepsy大发作Local epilepsy精神运动性发作小发作癫痫持续状态癫癫痫痫的的分分类类两个两个经经典的典的动动物模型物模型筛选筛选抗抗癫痫药癫痫药 最大最大电电刺激休克模型刺激休克模型（MES） 筛选筛选抗抗癫痫癫痫大大发发作、局限性作、局限性发发作的作的药药物物 戊四戊四唑阵发唑阵发性惊厥模型性惊厥模型（Met） 筛选筛选抗抗癫痫癫痫小小发发作的作的药药物物杏仁核的点燃效应杏仁核的点燃效应癫痫实验动物模型癫痫实验动物模型治疗癫痫药物简史治疗癫痫药物简史抗抗癫痫药
4、癫痫药（antiepileptic drugs）发发展展较较慢慢n1912年年 合成苯巴比妥；合成苯巴比妥；n1921年用于治年用于治疗癫痫疗癫痫。n1938年年 苯妥英钠苯妥英钠(大仑丁大仑丁)。 两种传统药物一直应用至今两种传统药物一直应用至今。n1964年发现了丙戊酸钠。年发现了丙戊酸钠。 n近近20余年，又合成了很多新的药物，仍停余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。到目前为止，并未发留在对症治疗水平。到目前为止，并未发现疗效更好的药物。现疗效更好的药物。本类药物本类药物作用机制作用机制u抑制癫痫病灶神经元的抑制癫痫病灶神经元的过度放电过度放电/ /作用于病灶周围正常神经元
5、，抑制异作用于病灶周围正常神经元，抑制异常放电的常放电的扩散扩散。受体机制：受体机制： 离子通道机制：离子通道机制：p兴奋兴奋抑制性神抑制性神经经元：元：与增与增强强GABA介介导导的突触抑制作用的突触抑制作用有关有关: 激激动动GABAA受体、促受体、促进进GABA介介导导的的Cl-通道开放（通道开放（频频率增加率增加/时间时间延延长长）如）如BZs 和和PB。受体机制受体机制阻滞阻滞细细胞膜离子通道胞膜离子通道,具有膜具有膜稳稳定作用。定作用。 阻断阻断Na+通道：通道： 苯妥英苯妥英钠钠(Phenytoin)，卡，卡马马西平西平(carbamazepine)。 阻滞阻滞T型型Ca2+通道
6、：通道： 氟桂利氟桂利嗪嗪(flunarizine)和乙琥胺和乙琥胺(ethosuximide)。离子通道机制离子通道机制抗癫痫药抗癫痫药稳定细胞膜稳定细胞膜抑制病灶放电抑制病灶放电阻止异常放阻止异常放电的扩散电的扩散主要用于治疗大发作和局限主要用于治疗大发作和局限性发作的药物性发作的药物苯妥英钠苯妥英钠 (Phenytoin） 大仑丁大仑丁(dilantin)首选药首选药1. 1. 口服口服吸收吸收慢慢而而不规则不规则，达峰浓度时达峰浓度时间可早于间可早于3 3小时，也可迟于小时，也可迟于1212小时。小时。2. 2. 本品呈强碱性本品呈强碱性(Ph=10.4)(Ph=10.4)，刺激性大，
7、故不宜肌内注射刺激性大，故不宜肌内注射, ,宜静脉注射。宜静脉注射。体内过程体内过程4. 4. 血药浓度的血药浓度的个体差异个体差异较大，临床用较大，临床用药应个体化。药应个体化。3.3. 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率约为约为9090，大部分，大部分经肝药酶代谢为无活性的羟基苯妥英经肝药酶代谢为无活性的羟基苯妥英。3. 3. 高高浓浓度度时时抑制神抑制神经经末梢末梢对对GABA的的摄摄取，取，从而从而增增强强GABA介介导导的的突触后抑制作用。突触后抑制作用。1 1. 阻断阻断电压电压依依赖赖性性Na+通道：通道：降低降低细细胞膜胞膜的的兴奋兴奋性，从而能阻止性，从而能阻止癫痫癫痫病灶神病灶神
8、经经元的元的高高频频异常向正常异常向正常脑组织扩脑组织扩散。散。药理作用药理作用2 2. 阻断阻断电压电压依依赖赖性性Ca2+通道：与通道：与抑制抑制Ca2+的内流有关的内流有关。1. 1. 抗癫痫：抗癫痫：为常用抗癫痫药，是治疗癫为常用抗癫痫药，是治疗癫痫大发作、局限性发作的首选药，对精痫大发作、局限性发作的首选药，对精神运动性发作疗效较好。神运动性发作疗效较好。临床应用临床应用2. 2. 治疗神经痛：治疗神经痛：用于治疗三叉神经、舌用于治疗三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等神经性疼痛。咽神经和坐骨神经等神经性疼痛。3. 3. 抗心律失常：抗心律失常：治疗室性心律失常。治疗室性心律失常。1 1胃
9、肠道刺激胃肠道刺激：厌食、恶心、呕吐厌食、恶心、呕吐和和腹痛腹痛等症状等症状；不良反应不良反应2齿龈齿龈增生增生：多：多见见于儿童于儿童和青少年，和青少年，发发生率生率约约20。3 3神经系统反应：神经系统反应：与剂量有关的反应，与剂量有关的反应，药量中毒出现为眩晕、共济失调、精神药量中毒出现为眩晕、共济失调、精神错乱或昏迷等。错乱或昏迷等。4 4过敏反应：过敏反应：可发生皮疹、粒细胞血小可发生皮疹、粒细胞血小板减少等。板减少等。不良反应不良反应5低低钙钙血症和骨血症和骨软软化症化症：加速：加速Vit.D代代谢谢，所致。所致。6 6巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血：抑制叶酸的吸收。：抑制叶酸的
10、吸收。7 7其它反应：其它反应：偶致畸胎，故孕妇慎用。偶致畸胎，故孕妇慎用。静注过快，可致心律失常、心脏抑制。静注过快，可致心律失常、心脏抑制。 保泰松可与保泰松可与phenytoin竞竞争争血血浆浆蛋白蛋白的的结结合部位，增加其血合部位，增加其血药浓药浓度。度。药物相互作用药物相互作用 Phenytoin诱导肝药酶诱导肝药酶而加速多种药物而加速多种药物如皮质激素、避孕药等的代谢和降低其如皮质激素、避孕药等的代谢和降低其药效。药效。 Cimetidine等通过等通过抑制肝药酶抑制肝药酶而提高而提高phenytoin的血药浓度的血药浓度。 主要用于治疗伴有精神症状的主要用于治疗伴有精神症状的癫痫
11、发作药物癫痫发作药物卡马西平卡马西平( (carbamazepine)首选药首选药酰胺咪嗪酰胺咪嗪卡马西平卡马西平广谱抗癫痫药，是治疗伴有精神症状的精神运动性发作首选药物，是治疗单纯局限性发作和大发作的首选药物之一。抗抑郁作用；用于中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛)，疗效优于苯妥英。n作用机制类似作用机制类似Phenytoin。n n不良反应：少见不良反应：少见骨髓抑制骨髓抑制，肝损害等。，肝损害等。 主要用于治疗小发作主要用于治疗小发作（失神性发作）的抗癫痫药（失神性发作）的抗癫痫药乙琥胺（乙琥胺（ethosuximideethosuximide)癫癎局限性发作癫癎局限性发作癫癎小发作患儿
12、癫癎小发作患儿首首选药选药乙琥胺乙琥胺乙琥胺乙琥胺(ethosuximide(ethosuximide(ethosuximide(ethosuximide)抑制抑制抑制抑制T T型型型型CaCa2+2+通道；是治通道；是治通道；是治通道；是治疗疗疗疗小小小小发发发发作（失作（失作（失作（失神性神性神性神性发发发发作）的首作）的首作）的首作）的首选药选药选药选药。对对对对其它其它其它其它类类类类型无效。型无效。型无效。型无效。不良反不良反不良反不良反应应应应：胃：胃：胃：胃肠肠肠肠道反道反道反道反应应应应，可致精神行，可致精神行，可致精神行，可致精神行为为为为异常，异常，异常，异常，诱发诱发诱发
13、诱发精神病精神病精神病精神病，偶，偶，偶，偶见见见见噬酸性粒噬酸性粒噬酸性粒噬酸性粒细细细细胞胞胞胞缺乏症或缺乏症或缺乏症或缺乏症或粒粒粒粒细细细细胞缺乏症，甚至再障胞缺乏症，甚至再障胞缺乏症，甚至再障胞缺乏症，甚至再障。 主要用于治疗癫痫持续状态主要用于治疗癫痫持续状态主要用于治疗癫痫持续状态主要用于治疗癫痫持续状态的抗癫痫药的抗癫痫药的抗癫痫药的抗癫痫药地西泮地西泮(diazepam)首首选药选药地西泮地西泮地西泮地西泮(diazepam(diazepam)作用于作用于作用于作用于GABAGABA受体，是治受体，是治受体，是治受体，是治疗疗疗疗癫痫癫痫癫痫癫痫持持持持续续续续状状状状态态态
14、态的首的首的首的首选药选药选药选药。静注静注静注静注时时时时需防止需防止需防止需防止过过过过快引起呼吸抑制。快引起呼吸抑制。快引起呼吸抑制。快引起呼吸抑制。（参（参（参（参见见见见第第第第1515章）章）章）章）苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥(phenobarbital(phenobarbital，luminalluminal)作用于作用于作用于作用于GABAGABAGABAGABA受体，是治疗受体，是治疗受体，是治疗受体，是治疗癫痫持续状癫痫持续状癫痫持续状癫痫持续状态态态态的备选药物。的备选药物。的备选药物。的备选药物。静注时需防止过快引起呼吸抑制。静注时需防止过快引起呼吸抑制。静注时需
15、防止过快引起呼吸抑制。静注时需防止过快引起呼吸抑制。 其他抗癫痫药其他抗癫痫药其他抗癫痫药其他抗癫痫药广谱抗癫痫药：丙戊酸钠丙戊酸钠( (sodium valproate)抗痫灵（抗痫灵（antiepilepsirine）n为为广谱抗癫痫药，是治疗广谱抗癫痫药，是治疗大发作合并小大发作合并小发作的首选药物发作的首选药物，对其他药物无效的各，对其他药物无效的各类癫痫仍可能奏效。类癫痫仍可能奏效。n偶见肝损害（万分之一），个别可因偶见肝损害（万分之一），个别可因肝肝功能衰竭功能衰竭而死亡。多药合用更易发生肝而死亡。多药合用更易发生肝损害，损害，儿童慎用儿童慎用！丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠(
16、( (sodium valproate)sodium valproate) 抗痫灵抗痫灵抗痫灵抗痫灵（antiepilepsirineantiepilepsirine） 国产抗癫痫药国产抗癫痫药 广谱抗癫痫药，对大发作有效，对广谱抗癫痫药，对大发作有效，对广谱抗癫痫药，对大发作有效，对广谱抗癫痫药，对大发作有效，对其他类型癫痫效果一般，副作用少。其他类型癫痫效果一般，副作用少。其他类型癫痫效果一般，副作用少。其他类型癫痫效果一般，副作用少。 氟桂利嗪氟桂利嗪（flunarizine） 对大发作和局限性发作有效，对小对大发作和局限性发作有效，对小对大发作和局限性发作有效，对小对大发作和局限性发作
17、有效，对小发作无效。副作用少，为发作无效。副作用少，为发作无效。副作用少，为发作无效。副作用少，为CaCa2+2+拮抗剂。拮抗剂。拮抗剂。拮抗剂。1. 1. 1. 1. 1. 1. 合理合理合理合理合理合理选药和控制剂量选药和控制剂量选药和控制剂量选药和控制剂量选药和控制剂量选药和控制剂量 单纯型单纯型单纯型单纯型癫痫先试用首选药物，剂量从小到大逐增，癫痫先试用首选药物，剂量从小到大逐增，癫痫先试用首选药物，剂量从小到大逐增，癫痫先试用首选药物，剂量从小到大逐增，直至获得高效低毒的效应。病情复杂者常需直至获得高效低毒的效应。病情复杂者常需直至获得高效低毒的效应。病情复杂者常需直至获得高效低毒的
18、效应。病情复杂者常需联合用药联合用药联合用药联合用药。2. 2. 2. 2. 合理疗程合理疗程合理疗程合理疗程 疗效理想不换药，维持治疗疗效理想不换药，维持治疗疗效理想不换药，维持治疗疗效理想不换药，维持治疗2 2 2 23 3 3 3年，逐渐停药防年，逐渐停药防年，逐渐停药防年，逐渐停药防复发。换药须有过渡期，照用原药加新药，待新药有复发。换药须有过渡期，照用原药加新药，待新药有复发。换药须有过渡期，照用原药加新药，待新药有复发。换药须有过渡期，照用原药加新药，待新药有疗效才能逐渐停用原药。疗效才能逐渐停用原药。疗效才能逐渐停用原药。疗效才能逐渐停用原药。3. 3. 3. 3. 控制不良反应
19、控制不良反应控制不良反应控制不良反应 癫痫需长期甚至终生用药，因此必须注意癫痫需长期甚至终生用药，因此必须注意癫痫需长期甚至终生用药，因此必须注意癫痫需长期甚至终生用药，因此必须注意癫痫需长期甚至终生用药，因此必须注意癫痫需长期甚至终生用药，因此必须注意ADRADRADR。抗癫痫药的合理应用抗癫痫药的合理应用抗癫痫药的合理应用抗癫痫药的合理应用惊厥惊厥惊厥惊厥是由于中枢神是由于中枢神是由于中枢神是由于中枢神经经经经系系系系统过统过统过统过度度度度兴奋兴奋兴奋兴奋而而而而引起的全身骨骼肌呈引起的全身骨骼肌呈引起的全身骨骼肌呈引起的全身骨骼肌呈强强强强直性或直性或直性或直性或阵挛阵挛阵挛阵挛性抽性
20、抽性抽性抽搐，常搐，常搐，常搐，常见见见见于高于高于高于高热热热热、破、破、破、破伤风伤风伤风伤风、子、子、子、子痫痫痫痫和中枢和中枢和中枢和中枢兴奋药兴奋药兴奋药兴奋药中毒等引起的惊厥中毒等引起的惊厥中毒等引起的惊厥中毒等引起的惊厥。第二节第二节第二节第二节 抗惊厥药抗惊厥药抗惊厥药抗惊厥药常用的抗惊厥常用的抗惊厥药药有苯二氮卓有苯二氮卓类类如如diazepam、巴比妥、巴比妥类类如如phenobarbital、magnesium sulfate和水合和水合氯醛氯醛(chloral hydrate)。药理作用药理作用药理作用药理作用 给药途径不同而产生不同的药理效应：给药途径不同而产生不同的
21、药理效应：给药途径不同而产生不同的药理效应：给药途径不同而产生不同的药理效应：口服口服口服口服有泻下和利胆有泻下和利胆有泻下和利胆有泻下和利胆作用；作用；作用；作用；注射注射注射注射给药具有抗惊厥和给药具有抗惊厥和给药具有抗惊厥和给药具有抗惊厥和降血压降血压降血压降血压作用。作用。作用。作用。硫酸镁硫酸镁硫酸镁硫酸镁(MMagnesiuagnesiumm sulfate sulfate)1. 抗惊厥抗惊厥：阻断神阻断神经经肌肉接肌肉接头头的的传递传递。Mg2+竞竞争性地与争性地与Ca2+受点受点结结合，抑制合，抑制Ca2+内流，从而内流，从而使运使运动动神神经经末梢末梢ACh释释放减少，放减少
22、，产产生肌肉松弛生肌肉松弛作用。当作用。当Mg2+过过量中毒量中毒时时同理可用同理可用Ca2+来解救。来解救。2. 降血降血压压：可使血管可使血管扩张扩张和血和血压压下降。下降。3. 中枢抑制：中枢抑制：大大剂剂量量时时由于中枢神由于中枢神经经系系统统抑制抑制而出而出现现感感觉觉和意和意识识障碍。障碍。注射给药注射给药注射给药注射给药临床应用临床应用临床应用临床应用主要主要主要主要用于治疗子痫、破伤风等惊厥，用于治疗子痫、破伤风等惊厥，用于治疗子痫、破伤风等惊厥，用于治疗子痫、破伤风等惊厥，也用于高血压危象的救治。常以肌内也用于高血压危象的救治。常以肌内也用于高血压危象的救治。常以肌内也用于高
23、血压危象的救治。常以肌内注射、静脉注射或滴注给药。注射、静脉注射或滴注给药。注射、静脉注射或滴注给药。注射、静脉注射或滴注给药。抢救窒息子痫产妇抢救窒息子痫产妇医生五指被咬烂医生五指被咬烂本药过量中毒可引起呼吸抑制、血压剧降和本药过量中毒可引起呼吸抑制、血压剧降和本药过量中毒可引起呼吸抑制、血压剧降和本药过量中毒可引起呼吸抑制、血压剧降和心脏骤停。心脏骤停。心脏骤停。心脏骤停。肌腱反射消失是中毒的先兆表现，用药过程肌腱反射消失是中毒的先兆表现，用药过程肌腱反射消失是中毒的先兆表现，用药过程肌腱反射消失是中毒的先兆表现，用药过程中应注意检查中应注意检查中应注意检查中应注意检查腱反射腱反射腱反射腱反射，宜缓慢静注给药。，宜缓慢静注给药。，宜缓慢静注给药。，宜缓慢静注给药。中毒时立即行人工呼吸，并缓慢静脉注射氯中毒时立即行人工呼吸，并缓慢静脉注射氯中毒时立即行人工呼吸，并缓慢静脉注射氯中毒时立即行人工呼吸，并缓慢静脉注射氯化钙或葡萄糖酸钙抢救。化钙或葡萄糖酸钙抢救。化钙或葡萄糖酸钙抢救。化钙或葡萄糖酸钙抢救。不良反应不良反应谢谢！
