安卓与克赛的差别课件

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1、知己知彼，百战不殆知己知彼，百战不殆安卓临床研究详解安卓安卓 简介简介安卓通过与安卓通过与AT III结合作用于结合作用于Xa因子，属因子，属于间接于间接Xa因子抑制剂。因子抑制剂。安卓为安卓为Xa因子抑制剂，对因子抑制剂，对IIa因子没有作因子没有作用，因此对接触性血栓无效，不适用于透用，因此对接触性血栓无效，不适用于透析、冲管等。析、冲管等。鱼精蛋白对安卓无效，目前为止，安卓过鱼精蛋白对安卓无效，目前为止，安卓过量时尚没有药物能够拮抗其作用。量时尚没有药物能够拮抗其作用。安卓为固定规格安卓为固定规格 (2.5mg/0.5ml)。无论在。无论在ACS还是还是VTE领域，用法均为固定剂量领域，

2、用法均为固定剂量2.5mg/d。对于极端体重、高龄、肾功能。对于极端体重、高龄、肾功能不全等患者，缺乏剂量调整。不全等患者，缺乏剂量调整。AT：抗凝血酶IIaII纤维纤维蛋白原蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝块凝块外源性途径外源性途径内源性途径内源性途径Xa普通肝素依诺肝素磺达肝癸钠普通肝素依诺肝素安卓适应症安卓适应症目前在中国获得批准的适应症包括：骨科骨科VTE预防预防无指征进行紧急（无指征进行紧急（120min）侵入性治疗（）侵入性治疗（PCI）的）的UA/NSTEMI患者的治疗患者的治疗使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的STEMI患者的治患者的治疗疗

3、安卓的研发史2001：安卓被批准用于骨科大手术后的：安卓被批准用于骨科大手术后的VTE预防预防2004：赛诺菲公司将速碧林与安卓打包转让给葛兰素史克：赛诺菲公司将速碧林与安卓打包转让给葛兰素史克2007：安卓被：安卓被FDA批准用于批准用于ACS2008：安卓在中国上市：安卓在中国上市STEMIOASIS 6简介简介The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30 随访率达99.7%溶栓治疗溶栓治疗, 直接直接PCI 或未实施再灌注或未实施再灌注随机化随机化第一层第一层无普通肝素无普通肝素 使用指征使用指征第二层第二层有普通肝素使用指征有普通肝素使用

4、指征磺达肝癸钠磺达肝癸钠 s.c. 2.5 mg qd/8天天*安慰剂安慰剂8 天天*普通肝素普通肝素 i.v. 24-48 h磺达肝癸钠磺达肝癸钠s.c. 2.5 mg qd/8天天*12,092 STEMI 患者患者41个国家参加，中国入组个国家参加，中国入组1488例患者例患者N=2822N=2835N=3212N=3216与常规治疗相比，安卓显著减少与常规治疗相比，安卓显著减少STEMI患者第患者第30天的天的死亡死亡/再梗塞再梗塞14%The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30天数天数累积风险累积风险0.0 0.02 0.04 0.0

5、6 0.08 0.10 0.12036912151821242730 常规治疗常规治疗磺达肝癸钠磺达肝癸钠P=0.00814%对照组为对照组为UFH或或安慰剂安慰剂，而实际临床工作中，而实际临床工作中，STEMI患者几乎不可能只使用安慰剂患者几乎不可能只使用安慰剂权威指南中，权威指南中，STEMI患者均应接受抗凝治疗患者均应接受抗凝治疗30天时，天时，安卓与普通肝素相比无无任何获益在在PCI患者中甚至有增加事件的趋势患者中甚至有增加事件的趋势对照组对照组安卓安卓第一层第一层与安慰剂比较与安慰剂比较396/2835 (14.0%)317/2822 (11.2%)21%第二层第二层与与UFH比较比

6、较281/3216 ( 8.7%)268/3212 ( 8.3%)P=NS普通肝素普通肝素(1898例例)安卓安卓(1890例例)PCI患者患者死亡再梗死亡再梗97例例 (5.1%)115例例 (6.1%)20% P0.19死亡死亡74例例 (3.9%)85例例 (4.5%)16% P0.36安卓组导管血栓发生率更高安卓组导管血栓发生率更高 (0 vs 22; p5g/dl（输血每个单位相当于1g/dl）大出血： 致死性出血、颅内出血、腹膜后出血、眼底出血、需手术干预止血、输血2个单位、Hb下降3g/dl*PCI患者中，对照组为患者中，对照组为UFH正确解读正确解读OASIS-6OASIS-6

7、不是安卓与克赛头对头的研究OASIS-6的研究设计中，对照组为UFH或安慰剂，并非常规治疗。与普通肝素相比，安卓无任何获益，且导管内血栓和血管并发症的风险升高。安卓并未减少STEMI患者的出血风险。PCI患者中，安卓不仅无获益，甚至有增加血栓事件和出血的趋势。OASIS-6的原文结论：STEMI患者中，特别是不打算进行PCI治疗的患者中，磺达肝癸钠显著降低死亡和再梗，且不增加出血与卒中。安卓的适应症：溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的STEMI患者的治疗未获得PCI中的适应症而在实际临床工作中，STEMI患者PCI的比例接近90。克赛在克赛在STEMI患者中的优势患者中的优势Extract

8、TIMI-25被高润霖院士夸奖为“设计最严谨的临床研究”Extract TIMI-25的对照组均为根据体重计算剂量的UFH对特殊患者(老年、肾功能不全患者)， Extract TIMI-25进行了剂量调整，充分考虑到真实世界的实际情况主要终点：依诺肝素与普通肝素组相比，30天时死亡/MI的相对风险下降达到17PCI亚组结果：依诺肝素与普通肝素相比，显著降低死亡和心梗再发的风险达23PCI亚组中，依诺肝素不增加出血风险，且显著降低了卒中的发生率UA/NSTEMI追加追加UFH 100U/kg1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart

9、J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76OASIS-5研究设计研究设计根据当地实际情况制定导管/PCI计划 磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5 mg s.c. qd最长最长8天天随机化随机化依诺肝素依诺肝素1 mg/kg s.c. bid2-8 天天阿司匹林氯吡格雷GP IIb/IIIa抑制剂 20,078例例 UA/NSTEMI 患者患者41个国家参加，中国入组个国家参加，中国入组340例患者例患者不追加用药不追加用药无无GP IIb/IIIa追加追加UFH 65U/kg不追加用药不追加用药有有GP I

10、Ib/IIIa追加追加5mg追加追加2.5mg无无GP IIb/IIIa追加追加2.5mg不追加用药不追加用药有有GP IIb/IIIa末次用药末次用药6h末次用药末次用药6h磺达肝癸钠磺达肝癸钠: 5.8% (579 事件事件)依诺肝素依诺肝素: 5.7% (573 事件事件)第第9天死亡天死亡/心肌梗塞心肌梗塞/RI 时间事件曲线时间事件曲线天天累积累积 风险风险0.00.010.020.030.040.050.060123456789依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠HR: 1.01 95% CI: 0.90-1.13p=0.007 非劣效非劣效主要终点主要终点: 死亡死亡/心肌梗塞心

11、肌梗塞/RI第第9天疗效：磺达肝癸钠不优于依诺肝素天疗效：磺达肝癸钠不优于依诺肝素OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76安全性终点安全性终点磺达肝癸钠显著降低磺达肝癸钠显著降低UA/NSTEMI患者的大出血事件患者的大出血事件OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76时间（天）时间（天）累计风险累计风险0.00.010.020.030.040123456789风险比风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P6h末次用药末次用药8小时才追加。指南中也小时才追

12、加。指南中也推荐为推荐为812小时才需追加依诺肝素。小时才需追加依诺肝素。 交替使用抗凝药物已经被证实会增加出血危险。交替使用抗凝药物已经被证实会增加出血危险。（SYNERGY Trial)0.00.40.81.21.62.002468101214161820Time (hours)1 mg / kg SQ Anti-Xa (IU/ml)Collet et al. Circulation 2001;103:658-663依诺肝素的药代动力学依诺肝素的药代动力学: 稳态稳态“治疗治疗” 剂量间剂量间隔隔 安全导管间隔安全导管间隔0.3 mg/kg enox IV Bolus 1.030天时磺达肝

13、癸钠组的导管内血栓发生率显著高于依诺肝素组天时磺达肝癸钠组的导管内血栓发生率显著高于依诺肝素组磺达肝癸钠增加了磺达肝癸钠增加了PCI患者导管内血栓的风险患者导管内血栓的风险安卓的适应症：用于无指征进行紧急安卓的适应症：用于无指征进行紧急PCI的的UA/NSTEMI患者的治疗患者的治疗安卓的应对与安卓的应对与OASIS-8研究研究为了为了弥补弥补OASIS-5研究中导管内血栓的问题，需要采用研究中导管内血栓的问题，需要采用 “PCI术中安卓联合使用术中安卓联合使用UFH”的用药方式，从而进行了的用药方式，从而进行了FUTURA/OASIS-8研究。研究。OASIS-8研究是在研究是在UA/NST

14、EMI患者中，比较安卓联用患者中，比较安卓联用高剂量高剂量UFH和低剂量和低剂量UFH，围围PCI期期出血和出血和血管通路并血管通路并发症的发生率发症的发生率的研究。的研究。OASIS-8的结果不能用于的结果不能用于STEMI患者中患者中。OASIS-8只是两种不同剂量只是两种不同剂量UFH的比较，的比较，不是安卓与克不是安卓与克赛头对头的比较赛头对头的比较。安卓与克赛的对比，仍只有。安卓与克赛的对比，仍只有OASIS-5一个研究的结论。一个研究的结论。真实世界的应用真实世界的应用大型登记研究的结果大型登记研究的结果National Cardiovascular Data Registry A

15、cute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network Registry-Get With the Guidelines这项大型临床研究包括了这项大型临床研究包括了72699例例NSTEMI和和48943例例STEMI患者。患者。“由于磺达肝癸钠的应用太少，这部分由于磺达肝癸钠的应用太少，这部分患者未纳入统计患者未纳入统计”STEMI为163例(0.3)，NSTEMI为287例(0.4)登记研究的结果更接近真实世界登记研究的结果更接近真实世界J Am Coll Cardiol Intv 2010;3:1166 77真实世界中，真实世界

16、中，LMWH的出血风险与未抗凝接近，明的出血风险与未抗凝接近，明显低于显低于UFH安卓的疑问：在未使用抗凝药物的患者中，CRUSADE评分最低的组也有2.8的大出血，为何安卓的临床研究只有1.5左右的大出血？临床研究与真实世界应用的脱节正确理解指南推荐正确理解指南推荐ACC/AHA指南指南克赛克赛安卓安卓2009 STEMI/PCI合并指南合并指南溶栓治疗溶栓治疗IAIBPCI治疗治疗IBIC（联用（联用UFH）IIIC（单用）（单用）2011 UA/NSTEMI指南指南介入治疗介入治疗IAIB保守治疗保守治疗IAIBESC指南指南克赛克赛安卓安卓2008 STEMI指南指南直接直接PCIII

17、I B溶栓治疗溶栓治疗I AIIa B保守治疗保守治疗I BI B应对安卓策略总结应对安卓策略总结安卓不适用于安卓不适用于PCI患者患者，在其说明书中也，在其说明书中也没有没有PCI的适应症的适应症。安卓在安卓在STEMI患者患者的疗效和安全性均较差。的疗效和安全性均较差。OASIS-5的研究的研究设计对克赛不合理设计对克赛不合理，因此造成克赛组在，因此造成克赛组在UA/NSTEMI患患者中的大出血风险升高者中的大出血风险升高,并并造成该研究出血风险远高于克赛既往研究造成该研究出血风险远高于克赛既往研究。安卓为纯安卓为纯Xa因子抑制剂，无抗因子抑制剂，无抗IIa因子作用，故对因子作用，故对接触

18、性血栓无效接触性血栓无效，不，不适用于透析、冲管等，导管内血栓风险也因此增高。适用于透析、冲管等，导管内血栓风险也因此增高。安卓过量，目前安卓过量，目前没有任何药物能够拮抗其作用没有任何药物能够拮抗其作用。且半衰期长，。且半衰期长，过量的过量的影响持续时间长影响持续时间长。安卓的用法为固定剂量安卓的用法为固定剂量2.5mg/d。对于极端体重、高龄、肾功能不全。对于极端体重、高龄、肾功能不全等患者，等患者，缺乏剂量调整缺乏剂量调整，易带来风险。，易带来风险。安卓尚安卓尚缺乏真实世界应用的经验缺乏真实世界应用的经验。克赛的优势克赛的优势而克赛在而克赛在STEMI患者和患者和PCI患者中均有强有力的

19、证据。患者中均有强有力的证据。以往的临床研究和实际应用均证实，克赛的大出血风险以往的临床研究和实际应用均证实，克赛的大出血风险“低，且可控低，且可控”。克赛的既往临床研究表明，其大出血风险均在克赛的既往临床研究表明，其大出血风险均在13之间。之间。克赛已在克赛已在2亿患者中得到应用，有丰富的临床经验。出亿患者中得到应用，有丰富的临床经验。出血风险已被明确了解。血风险已被明确了解。鱼精蛋白可抵消克赛鱼精蛋白可抵消克赛60的作用。的作用。对老年人、肾功能不全患者有明确的剂量调整方法。对老年人、肾功能不全患者有明确的剂量调整方法。克赛在真实世界应用的数据与临床研究中的一致。克赛在真实世界应用的数据与临床研究中的一致。