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1、多靶点自体免疫细胞技术进展2癌症治疗的两大难题：复发和转移安全： 毒副反应机理： 肿瘤的免疫逃逸, 机体的免疫耐受疗效： 手术后病人：预防肿瘤的复发转移 无法手术的病人: 肿瘤的缩小，疾病的缓解 晚期肿瘤患者： 提高生活质量3癌症疗法的未来NEJM “Two Hundred Years of Cancer Research”(2012 SA Rosenberg)-Cancer treatment platform sits on four legs: Surgery, chemotherapy, radiotherapy and immunotherapy.局部治疗系统性的治疗非靶向放疗化疗靶
2、向手术免疫疗法癌症的四种形式Science2013(342)20DECEMBER1432-1433肿瘤免疫治疗：2013年度首要突破 “In large, long-lived animals, like most of the warm-blooded vertebrates, inheritable genetic changes must be common in somatic cells and a proportion of these changes will represent a step toward malignancy. It is an evolutionary ne
3、cessity that there should be some mechanism for eliminating or inactivating such potentially dangerous mutant cells and it is postulated that this mechanism is of immunological character.” Sir Frank Macfarlane Burnet 诺贝尔生理学或医学奖 1960 肿瘤免疫治疗理论“免疫监视免疫监视”理论理论 (Immune Surveillance Theory)(Immune Surveill
4、ance Theory)“肿瘤免疫编辑肿瘤免疫编辑”(Tumor Immunoediting(Tumor Immunoediting） Elimination: 免疫消除Equilibrium: 免疫平衡Escape: 免疫逃逸发病时健康时肿瘤的免疫治疗分类靶靶点点阻阻断断剂剂免免疫疫刺刺激激剂剂过继细胞治疗DC疫苗20102010年年4 4月月, , 美国美国FDAFDA批准批准 DC Provenge (sipuleucel-T) 用于治疗用于治疗前列腺癌前列腺癌2024/7/267免疫细胞治疗技术简称简称中文全称中文全称CIK细胞因子诱导的杀伤细胞细胞因子诱导的杀伤细胞TIL肿瘤浸润淋巴
5、细胞肿瘤浸润淋巴细胞DC树突状细胞树突状细胞DC-CTL树突状细胞树突状细胞-杀伤性杀伤性T淋巴细胞淋巴细胞CART嵌合抗原受体的嵌合抗原受体的T淋巴细胞淋巴细胞第四种肿瘤治疗模式第四种肿瘤治疗模式将患者自体的免疫细胞在体外培养、活化、扩增，再回输入患者体 内进行治疗的一种生物治疗技术。自体免疫细胞治疗技术种类自体免疫细胞治疗技术种类采血采血分离分离刺激刺激体外培养体外培养收集收集回输回输回输液制备回输液制备细胞细胞因子因子及抗原及抗原肿瘤患者肿瘤患者DC 递呈抗原树突状细胞（DC）初始型T细胞细胞毒性T细胞（CTL）肿瘤细胞 肿瘤获得性免疫的基本原理CTL的抑制肿瘤细胞杀伤CTL激活n DC
6、 DC是人体最强大的抗原递呈细胞，是人体最强大的抗原递呈细胞，能够直接摄取、加工和呈递抗原，刺能够直接摄取、加工和呈递抗原，刺激体内的初始型激体内的初始型T T细胞活化，是机体细胞活化，是机体特特异性免疫应答的异性免疫应答的“启动者启动者”。什么是DC? 肿瘤细胞识别与杀伤 抗原加工递呈 CTL激活第一信号第一信号第二信号第二信号第三信号第三信号1.1.抗原蛋白被剪切成短肽短肽2.与MHC分子形成复合物复合物递呈3.三级信号三级信号：MHC-肽复合物、共刺激分子、细胞因子MHC-MHC-肽复合物肽复合物T T细胞受体细胞受体CTL细胞激活的分子机制多靶点抗原肽自体免疫细胞治疗技术Multipl
7、eAntigensSpecificCellTherapy多抗原负载促成熟皮下注射采集DCDC前体前体未成熟未成熟DCDCDC+淋巴细胞共培养静脉回输CTLCTL诱导成熟成熟DCDCCTL激活多靶点抗原肽避免肿瘤免疫逃避序贯回输打破机体免疫耐受多靶点组合抗原的优势激活针对不同抗原靶点的激活针对不同抗原靶点的特异性特异性T T淋巴细胞淋巴细胞1 1）增强）增强CTLCTL对肿瘤细胞的杀伤力度对肿瘤细胞的杀伤力度2 2）减少肿瘤细胞发生免疫逃避的可能）减少肿瘤细胞发生免疫逃避的可能0天8天14天21天左右DC细胞诱导采血约100-150ml或单采DC、淋巴细胞混合，CTL诱导DC皮下注射，体内诱导特
8、异性CTLCTL静脉回输，体外诱导特异性CTL序贯回输治疗肿瘤的潜伏期长达10年以上癌细胞反复进行分裂，约30次后大小约0.7cm时，初次被影像学识别为 “癌症” ；早期癌症被发现时的大小约是1cm，重量约是1g，其中癌细胞的个数约是10亿个；据统计，肿瘤发展到临床诊断，所经过的时间约为10年，这期间是防治的黄金时间。45岁进入了肿瘤发病高峰，且肿瘤风险随年龄增加呈几何倍数上升65岁的老年人患肿瘤的几率是25岁年轻人的50多倍40岁后肿瘤发病率逐年增长DC疫苗的临床研究与应用美国美国FDAFDA批准批准 DC Provenge (sipuleucel-T) 用于治疗用于治疗前列腺癌前列腺癌-2
9、010-2010年年临床试验计划-前瞻性、多中心、随机、对照、大样本1 1、题目：、题目：多靶点抗原肽多靶点抗原肽自体免疫细胞（自体免疫细胞（DCDCCTLCTL）治疗肿瘤的前瞻性、多中心、随）治疗肿瘤的前瞻性、多中心、随机、对照、大样本临床研究机、对照、大样本临床研究2 2、目的：、目的：安全性和有效性的验证安全性和有效性的验证, ,为临床应用提供循证医学的证据为临床应用提供循证医学的证据3 3、时间：、时间：3-53-5年年4 4、病种：、病种：10-1510-15个病种个病种5 5、设计：、设计：多中心、随机、对照、大样本多中心、随机、对照、大样本6 6、例数：、例数：100-30010
10、0-300例例/ /病种；病种；1000-30001000-3000例例 、分批、分批 进行：进行：第第1 1批：肝癌、肺癌、大肠癌、宫颈癌、白血病、肾癌批：肝癌、肺癌、大肠癌、宫颈癌、白血病、肾癌第第2 2批：乳腺癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌批：乳腺癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌第第3 3批：脑癌、肺癌、白血病批：脑癌、肺癌、白血病.试验试验多中心、多中心、随机、平行对照随机、平行对照、开放性研究、开放性研究受试者受试者100100例例根治性切除术或射频消融后根治性切除术或射频消融后的原发性的原发性肝细胞癌患者肝细胞癌患者分组分组按照按照1:11:1的比例的比例随机分配入组，每组各随机
11、分配入组，每组各5050例例HCC治疗临床试验 主要终点指标:1）术后受试者HCC复发或转移率2）至复发或转移时间（TTR) 次要终点指标:1） HBeAg的血清学转换或HBsAg的变化2）血清HBV DNA病毒载量的变化3）生活质量变化 研究中心：研究中心：南方医科大学南方医院肝病中心 中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心中山大学第三附属医院ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02026362案例分析周某，男，周某，男，36岁岁诊断：诊断：原发性肝癌确认日期：确认日期：2013-1-24BCLC分期：分期：ATNM分期：分期：Tis，N0，M0病理诊断：病理诊断：无
12、既往治疗：既往治疗： TACE，时间：2013-1-29；2013-3-8 是否放疗：否 手术名称：消融术，时间：2013-4-27联合治疗联合治疗 口服拉米夫定，时间：2013-1-25起至现在DC-T治疗治疗l第1次治疗：2013.6.8; 第2次治疗：2013.7.19l第3次治疗：2013.9.17; 第4次治疗：2013.11.21安全性分析：安全性分析： 治疗期间（13-5-1、7-17、9-14、11-21）检查血常规、尿常规、血生化等基本无异常，回输后无任何不良反应。 疗效性分析：疗效性分析：患者在其它治疗结束后，持续细胞治疗，出现影像学（患者在其它治疗结束后，持续细胞治疗，出
13、现影像学（CT） 变化，肿瘤持续缩小变化，肿瘤持续缩小 2013-4-26（最后1次介入前），肝右叶占位缩小， 9.4*7.5CM 2013-6-6（第1次细胞治疗前），肝右叶占位缩小，8.1*7.2CM 2013-7-18（第2次治疗前），肝右叶占位缩小， 7.8*5.6CM 2013-9-18（第3次治疗后），肝右叶占位缩小， 7.6*5.5cm 2013-11-21 （第3次治疗后复查），肝右叶占位缩小，7.5cm*5.5cm， 2014-01-18 （第4次治疗后），肝右叶占位缩小，7.4cm*5.6cm， 案例分析娄某，女，娄某，女，51岁岁诊断：诊断：宫颈癌（2006-6）入院诊断
14、：入院诊断：2012-2 宫颈癌伴全身转移TNM分期：分期：Tis，NK，NK病理诊断：病理诊断：无既往治疗：既往治疗： 手术名称：未知 是否化疗：是， 化疗时间：5次化疗（2012-3-14,4-4,4-25,5-16,6-7） 是否放疗：否 其它治疗：无联合治疗：联合治疗： 无SMART 治疗治疗: 8次次 治疗时间：2012-6-14, 7-18, 9-17, 10-23, 11-21, 12-20 2013-2-21, 4-11安全性分析：安全性分析： 治疗期间（12-6-5,7-18,9-17,11-21,13-1-24,2-21,4-13）检查血常规、尿常规、血生化等基本无异常，回
15、输后无任何不良反应。 疗效性分析：疗效性分析：患者在无其它有效治疗手段后，接受患者在无其它有效治疗手段后，接受8个疗程细胞治疗后，生活个疗程细胞治疗后，生活 质量得到显著改善。质量得到显著改善。接受细胞治疗前：患者在5个周期的化疗后，全身状态差，恶病质、轻度腹水 只能卧床，医生判断预计生存期不到3个月。接受细胞治疗后：在接受3次细胞治疗后，患者全身状态明显得到改善，并能 起床，在接受5个治疗后，腹水消失 ，已能正常生活并外出 旅行，生活质量显著提高。 80年代晚期发现CTLA-41996年CTLA-4抗体出现1999年CTLA-4抗体成为药物2010年使用CTLA-4抗体的黑色素瘤患者平均多活
16、4个月，近1/4患者存活至少超过两年2011年FDA批准了CTLA-4抗体90年代早期发现PD-12008年39位病人，5种不同肿瘤，5位患者症状减轻，肿瘤减小；有几位患者存活期超乎想象2012年300位PD-1治疗，31%黑色素瘤，29%肾癌，17%肺癌的患者肿瘤有减小2013年6月CTLA-4抗体与PD-1抗体合用，在1/3黑色素瘤患者中更好更快消灭肿瘤CTLCTL抑制的研究抑制的研究CTL的抑制国际交流与合作国际会议国际会议时间时间会议名称会议名称地点地点2011年国际细胞治疗协会（ISCT）2012年国际细胞治疗协会（ISCT）美国2013年国际细胞治疗协会（ISCT）新西兰2013年
17、冷泉港亚洲会议（CSH Asia）中国.苏州2013年美国基因与细胞治疗学会美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）美国2014年国际细胞治疗协会（ISCT）法国2014年美国基因与细胞治疗学会美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）美国国际合作国际合作首例首例DCDC产品产品：20102010年年4 4月美国月美国FDAFDA批准批准 ，ProvengeProvenge (sipuleucel-T) (sipuleucel-T) 用于治疗前列腺用于治疗前列腺癌。癌。被国际顶级杂志被国际顶级杂志ScienceScience“向癌症进军向癌症进军4040年年”的特刊评为的特刊评为里程里程碑性成果碑性成果
18、DCDC治疗技术的发展和现状治疗技术的发展和现状肿瘤的免疫治疗时代已经来临肿瘤的免疫治疗时代已经来临权威医学杂志纷纷刊文，高度评价免疫细胞治疗技术的前景n肿瘤的免疫治疗时代已经来临n癌症免疫疗法是2013年最值得关注的六大科学领域之一nDC细胞治疗技术正走进肿瘤免疫治疗的前沿30小结“历史的轨迹之所以可以描述是因为它已成为过去，在2013年，我们还处在免疫治疗的前进道路上，特别是现今为止只有部分癌症病人从免疫治疗中确切受益，我们把它评选为今年的重大突破是否太不负责任了？我们认为，免疫治疗完全经得起考验，今年以来，更多临床疗效进一步确认了免疫治疗的功效，这让那些怀疑此方法的人也开始动摇了。更多振奋的故事不断传来，一位肺部长有葡萄柚大小黑色素瘤的患者在治疗后13年依然健康生活，一位6岁因白血病处于濒死状态的小孩现在已经开始上三年级了，一位患有转移性肾癌的病人甚至在治疗停止后病灶持续消失。值得一提的是，免疫治疗把治疗对象从肿瘤本体提升到了免疫系统全局这个层面，肿瘤科医生说我们已经转上了另一条路并且不会再回来了。”Science2013(342)20DECEMBER1432-1433
