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1、乳腺癌内分泌治疗中国医学科学院中国协和医科大学中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院内科肿瘤医院内科田丽军田丽军1ppt课件晚期乳腺癌内分泌治疗历史晚期乳腺癌内分泌治疗历史l1896年年 Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移用卵巢切除治疗乳癌肺转移l1939年年 Urich用雄激素治疗乳腺癌用雄激素治疗乳腺癌l1940年年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌用雌激素治疗乳腺癌l1945年年 Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌用肾上腺切除治疗晚期乳癌l1966年年 Jensen发现发现ERl1971-72 Schally/Guilleman等发现等发现LHRHl1977年年 FDA批准批准TA
2、M上市上市l1981年年 AG用于治疗乳癌用于治疗乳癌l1984年年 甲地孕酮用于治疗乳癌甲地孕酮用于治疗乳癌l1990年年 诺雷得用于治疗晚期乳癌诺雷得用于治疗晚期乳癌l1992年年 兰他隆上市兰他隆上市l1995年年 瑞宁得上市瑞宁得上市 l1996年年 来曲唑上市来曲唑上市2ppt课件TAM雌激素乳腺癌细胞癌细胞增殖3ppt课件乳腺癌激素受体乳腺癌激素受体美国美国中国中国发病高峰发病高峰5059岁岁4049岁岁ER阳性率阳性率60-7050随年龄变化随年龄变化年龄越大，阳性率越高年龄越大，阳性率越高不变不变4ppt课件受体状态与内分泌治疗疗效受体状态与内分泌治疗疗效受体状态受体状态 有效
3、率（）有效率（）ER，PR 6070ER，PR 3040ER，PR 3040ER，PR 10受体状态不明受体状态不明 20355ppt课件晚期乳腺癌内分泌治疗与化学治疗晚期乳腺癌内分泌治疗与化学治疗 内分泌内分泌l改变肿瘤的内环境改变肿瘤的内环境来抑制其生长来抑制其生长l对正常细胞影响小，对正常细胞影响小，副作用小副作用小l28周起效，缓解周起效，缓解期长期长l不需要升白、止吐不需要升白、止吐等支持治疗等支持治疗l治疗费用较低治疗费用较低 化疗化疗l阻断肿瘤复制来杀阻断肿瘤复制来杀死肿瘤细胞死肿瘤细胞l对正常细胞有杀伤，对正常细胞有杀伤，副作用大副作用大l12周起效，缓解周起效，缓解期短期短l
4、常需要升白、止吐常需要升白、止吐等支持治疗等支持治疗l治疗费用一般较高治疗费用一般较高6ppt课件晚期乳腺癌内分泌治疗适应证晚期乳腺癌内分泌治疗适应证lER和或和或PR阳性阳性l无病生存期（无病生存期（DFS) 2年年l骨和软组织转移；无症状的内脏转移骨和软组织转移；无症状的内脏转移l患者年龄患者年龄35岁岁7ppt课件内分泌治疗常用药物内分泌治疗常用药物l雌激素雌激素 乙烯雌酚乙烯雌酚l孕激素孕激素 甲地孕酮，甲孕酮甲地孕酮，甲孕酮l黄体生成素释放激素类似物黄体生成素释放激素类似物 戈舍瑞林，亮丙瑞林，戈舍瑞林，亮丙瑞林， 曲普瑞林曲普瑞林l抗雌激素抗雌激素 他莫昔芬，托瑞米芬（法乐通），他
5、莫昔芬，托瑞米芬（法乐通）， 曲洛昔芬，曲洛昔芬，Raloxifenel芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 氨鲁米特，兰他隆，瑞宁得，依西氨鲁米特，兰他隆，瑞宁得，依西 美坦，来曲唑，美坦，来曲唑，Atamestane，Vorozolel雄激素类雄激素类 丙酸睾丸酮丙酸睾丸酮 8ppt课件乳腺癌内分泌治疗靶点乳腺癌内分泌治疗靶点LHRHLHRH( (下丘脑）下丘脑）下丘脑）下丘脑）脑垂体脑垂体脑垂体脑垂体雌激素雌激素雌激素雌激素孕激素孕激素孕激素孕激素卵巢卵巢卵巢卵巢LHRH LHRH 受体受体受体受体促性腺激素促性腺激素促性腺激素促性腺激素(FSH + LH)(FSH + LH)肾上腺、肝脏等肾上
6、腺、肝脏等肾上腺、肝脏等肾上腺、肝脏等雄激素雄激素雄激素雄激素芳香化酶芳香化酶芳香化酶芳香化酶ERER负反馈负反馈负反馈负反馈9ppt课件晚期乳腺癌的内分泌治疗晚期乳腺癌的内分泌治疗 月经状况月经状况 治疗药物治疗药物 绝经前绝经前 醋酸性瑞林醋酸性瑞林(Goserelin acetate, zoladex), 醋酸亮丙瑞林醋酸亮丙瑞林 (Leuprolide acetate） 绝经后绝经后 氨鲁米特，氨鲁米特，瑞宁得瑞宁得(Anastrozole, Arimidex)，来曲唑来曲唑( Letrozole) 福美坦福美坦(Fomestane） 各种年龄各种年龄 他莫昔芬，孕激素他莫昔芬，孕激素
7、 10ppt课件绝经前女性乳腺癌绝经前女性乳腺癌l在美国在美国, 大约大约 25% 的乳腺癌患者在首次诊的乳腺癌患者在首次诊断时为绝经前断时为绝经前l大约大约60% 绝经前乳腺癌为激素受体阳性绝经前乳腺癌为激素受体阳性1. Theriault RL, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 1994; 16: 14952.2. Aebi S, et al. Lancet 2000; 355: 186974.3. Pujol P, et al. Cancer 1994; 74: 16016.4. Kroman N, et al. Br Med J 2000; 320:
8、4749.11ppt课件ZoladexZoladex的使用的使用的使用的使用12ppt课件Klijn JGM, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 34353.变量变量LHRH类似物类似物LHRH 类似物类似物 + Tamoxifen相对相对危险度危险度p 值值OR (CR+PR)30%39%0.670.03PFS (中位中位)5.4月月8.7 月月0.700.001OS (中位中位)2.5 年年2.9 年年0.780.02LHRHLHRH类似物类似物类似物类似物 + + TamoxifenTamoxifen用于绝经前晚期乳腺癌的治疗用于绝经前晚期乳腺癌的治疗: EOR
9、TC Meta分析资料分析资料分析资料分析资料l绝经前晚期乳腺癌的治疗中绝经前晚期乳腺癌的治疗中LHRH 类似物类似物 + tamoxifen 优于优于 LHRH 类似物单用类似物单用 OR= 客观反应客观反应PFS = 无疾病进展生存无疾病进展生存OS= 总生存总生存13ppt课件结论结论结论结论lZoladex 3.6mg 对绝经前受体阳性早期乳腺癌有疗对绝经前受体阳性早期乳腺癌有疗效效l在这些患者中标准的化疗受到在这些患者中标准的化疗受到Zoladex 3.6mg 治疗的治疗的挑战挑战 lZoladex 3.6mg 单药或联合应用单药或联合应用tamoxifen疗效不小疗效不小于传统的化
10、疗于传统的化疗lZoladex 3.6mg ( tamoxifen) 亦可用于化疗后或作亦可用于化疗后或作为标准治疗为标准治疗( 放疗放疗 化疗化疗 tamoxifen) 的辅助治疗的辅助治疗 14ppt课件芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂l第一代第一代 氨鲁米特（氨基导眠能，氨鲁米特（氨基导眠能，AG）l第二代第二代 福美坦（兰他隆）福美坦（兰他隆）l第三代第三代 来曲唑，来曲唑，瑞宁得瑞宁得，依西美坦，依西美坦15ppt课件芳香化酶与芳香化酶抑制剂芳香化酶与芳香化酶抑制剂绝经前妇女视丘下部垂体前叶LHFSH卵巢芳香化酶芳香化酶抑制剂雌激素雄激素肾上腺皮质雌激素负反馈ACTH芳香化酶芳香化酶抑制
11、剂(AG)16ppt课件绝经后妇女：绝经后妇女：脂肪脂肪肌肉肌肉肝脏肝脏芳香化酶芳香化酶抑制剂雄激素雌激素17ppt课件芳香化酶抑制剂应作为几线药物治芳香化酶抑制剂应作为几线药物治疗晚期乳腺癌疗晚期乳腺癌? 二线二线?或或一线一线?18ppt课件孕激素治疗晚期乳腺癌孕激素治疗晚期乳腺癌甲地孕酮（甲地孕酮（MA ）甲孕酮（甲孕酮（MPA）有效率（有效率（CRPR）2540%2535%缓解期（月）缓解期（月）3-13SD2535%20%19ppt课件孕激素治疗晚期乳腺癌孕激素治疗晚期乳腺癌l机制：不明机制：不明 （1）可抑制垂体的促性腺激素，从）可抑制垂体的促性腺激素，从而抑制卵泡刺激素和黄体生成
12、素的分泌，而抑制卵泡刺激素和黄体生成素的分泌，进而使乳腺组织萎缩；进而使乳腺组织萎缩； （2）大剂量时促进合成代谢和正氮）大剂量时促进合成代谢和正氮平衡，改善恶液质。平衡，改善恶液质。20ppt课件*有统计学意义有统计学意义.Kaufmann et al. J Clin Oncol. 2000 (in press); Buzdar et al. Cancer. 1998; Dombernowsky et al. J Clin Oncol. 1998.抗芳香化酶制剂抗芳香化酶制剂 vs 醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮:结果结果患者数患者数CR + PR, %中位中位TTP（月）月）中位生存期（月）中位
13、生存期（月） 来曲唑来曲唑来曲唑来曲唑 2.5 mg 2.5 mg vsvs醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮174 vs 18923.6 vs 16.4*5.6 vs 5.525.3 vs 21.5阿那曲唑阿那曲唑阿那曲唑阿那曲唑 1 1 mg mg vsvs 醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮263 vs 25312.4 vs 12.24.8 vs 4.626.7 vs 22.5*依西美坦依西美坦依西美坦依西美坦 25 25mg mg vsvs 醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮366 vs 40315.0 vs 12.44.7 vs 3.8*NR
14、 vs 28.4*21ppt课件在晚期乳腺癌的二线内分泌治疗中，第三代芳香化酶抑制剂的疗效明显优于甲地孕酮22ppt课件芳香化酶抑制剂作为一线治疗芳香化酶抑制剂作为一线治疗vs三苯氧胺三苯氧胺 Results of an InternationalClinical Trial Programme 23ppt课件Trial Design: Two Large, Trial Design: Two Large, RandomisedRandomised Trials Trials N N America (0030) and and Europe/Rest of World (0027)Europ
15、e/Rest of World (0027) Postmenopausal women with advanced breast cancer eligible for endocrine therapy as first-line treatment (ER+ve and/or PR+ve or unknown)Randomised 1:1 (double-blind, double dummy)Randomised 1:1 (double-blind, double dummy)Arimidex 1mg dailyplus tamoxifenplacebo dailyTamoxifen 2
16、0mg dailyplus Arimidex placebo dailylPrimary objectives: Time to progression (TTP) Objective response (OR) TolerabilitylSecondary objectives: Time to treatment failure (TTF) TTP in responding patients Survival24ppt课件Kaplan-Meier Curve for TTP Among the Combined Patients from Kaplan-Meier Curve for T
17、TP Among the Combined Patients from Trials 0030 and 0027 Known to be Receptor-positive Known to be Receptor-positivePercentage not progressedArimidex (n=305)Tamoxifen (n=306)Median TTP: Arimidex 10.7 monthstamoxifen 6.4 monthsp=0.022 (2-sided)*010203040506070809010006121824303642Time to progression
18、(months)*Based on retrospective analysis25ppt课件(Trials 0030 & 0027) Arimidex 1mg Tamoxifen 20mg (n=506)(n=511) n%n%Depression 234.5326.3Tumour flare 153.0183.5Thromboembolic disease23 4.5397.6Gastrointestinal disturbance17033.619638.4 Nausea9418.6106 20.7 Vomiting 387.5367.0Hot flushes 13426.511823.
19、1Vaginal dryness 153.0132.5Lethargy 61.2152.9Vaginal bleeding 51.0112.2Weight gain 112.281.626ppt课件绝经前晚期乳腺癌一线内分泌治疗绝经前晚期乳腺癌一线内分泌治疗（二）（二）l荟萃分析表明，绝经前患者，荟萃分析表明，绝经前患者，TAM卵卵巢去势的疗效优于单用疗效巢去势的疗效优于单用疗效l卵巢去势：手术、放疗和卵巢去势：手术、放疗和药物药物27ppt课件晚期乳腺癌内分泌治疗新策略晚期乳腺癌内分泌治疗新策略（三）（三）l一线内分泌治疗一线内分泌治疗 2、绝经后：、绝经后：TAM、芳香化酶抑制剂、孕芳香化
20、酶抑制剂、孕 激素激素28ppt课件晚期乳腺癌内分泌治疗新策略晚期乳腺癌内分泌治疗新策略（四）（四）l二线内分泌治疗二线内分泌治疗 1、对、对TAM耐药的病人，芳香化酶抑耐药的病人，芳香化酶抑 制剂为标准治疗制剂为标准治疗 2、一线使用芳香化酶抑制剂治疗进、一线使用芳香化酶抑制剂治疗进 展者，二线治疗可使用展者，二线治疗可使用TAM 3、孕激素：特别适用于一般状况较孕激素：特别适用于一般状况较 差的患者差的患者29ppt课件芳香化酶抑制剂能否用于芳香化酶抑制剂能否用于术后辅助治疗？术后辅助治疗？30ppt课件金标准方案：早期乳腺癌患者根治术后， ER阳性者给予TAM治疗5年 。 l死亡危险降低
21、死亡危险降低2%2%。l淋巴结阳性患者淋巴结阳性患者1010年生存提高年生存提高10%10%。l淋巴结阴性患者淋巴结阴性患者1010年生存提高年生存提高5%5%。l子宫内膜癌发生率增加。子宫内膜癌发生率增加。l体重增加。体重增加。l血栓形成。血栓形成。l面色潮红。面色潮红。l阴道出血，干涩。阴道出血，干涩。31ppt课件ATAC试验（瑞宁得&TAM alone or in Combination Trial）l入组入组93669366例绝经后乳癌例绝经后乳癌根治术后后患者。根治术后后患者。l中位随访中位随访3333个月。个月。l中位随访中位随访4747个月。个月。32ppt课件KaplanMe
22、ier Curves of KaplanMeier Curves of Disease-free Survival in ITT PopulationDisease-free Survival in ITT PopulationCurves truncated at 42 monthsHR95.2% CIp-valueAN vs TAM0.830.710.960.0129Comb vs TAM1.020.881.180.7718TamoxifenAnastrozoleCombinationTime to event (months)Proportion event free (%)Time t
23、o event (months)Proportion event free (%)0808590951000612182430364233ppt课件结论结论l初步结果表明，芳香化酶抑制剂初步结果表明，芳香化酶抑制剂瑞宁得瑞宁得用用于于辅助治疗辅助治疗的效果优于他莫昔芬，这种效的效果优于他莫昔芬，这种效果随着随访时间的延长而更为明显，瑞宁果随着随访时间的延长而更为明显，瑞宁得的副作用发生率较低。得的副作用发生率较低。l以上结果提示瑞宁得可用于乳腺癌术后辅以上结果提示瑞宁得可用于乳腺癌术后辅助治疗。助治疗。34ppt课件M-17M-17试验比较试验比较TAMTAM辅助治疗辅助治疗5 5年后序贯年后
24、序贯来曲唑来曲唑5 5年与单用年与单用TAMTAM疗效比较疗效比较35ppt课件结论l在晚期乳腺癌的治疗中，来曲唑的疗效明显优在晚期乳腺癌的治疗中，来曲唑的疗效明显优于于TAMTAM，瑞宁得至少与瑞宁得至少与TAMTAM等效等效l在早期乳腺癌术后辅助治疗中，瑞宁得优于在早期乳腺癌术后辅助治疗中，瑞宁得优于TAMTAM，TAM5TAM5年序贯来曲唑年序贯来曲唑5 5年优于单用年优于单用TAM5TAM5年。年。l在乳腺癌新辅助治疗，来曲唑明显较在乳腺癌新辅助治疗，来曲唑明显较TAMTAM更有更有效。效。36ppt课件内分泌治疗的未来发展内分泌治疗的未来发展内分泌治疗的未来发展内分泌治疗的未来发展l
25、发现新的内分泌药物发现新的内分泌药物 1、选择性雌激素受体拮抗剂（、选择性雌激素受体拮抗剂（SERM) 2、高选择性芳香化酶抑制剂（、高选择性芳香化酶抑制剂（AI) 3、生长激素释放抑制因子类似物、生长激素释放抑制因子类似物l内分泌药物之间或内分泌与其他抗癌药物联合使用内分泌药物之间或内分泌与其他抗癌药物联合使用l内分泌治疗与生物治疗的联合使用内分泌治疗与生物治疗的联合使用l扩大现有使用范围扩大现有使用范围 1、乳腺癌的化学预防、乳腺癌的化学预防 2、乳腺癌的新辅助内分泌治疗、乳腺癌的新辅助内分泌治疗 3、新的内分泌药物用于辅助治疗、新的内分泌药物用于辅助治疗l研究内分泌药物的机制并预防和逆转耐药研究内分泌药物的机制并预防和逆转耐药37ppt课件谢谢 谢！谢！38ppt课件
