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1、抗抗抗抗 生生生生 素素素素Antibiotics Antibiotics1学习要点学习要点掌握：掌握：治疗细菌性感染抗生素的分类；治疗细菌性感染抗生素的分类；-内酰胺类抗生素的结构类型和特点，重点内酰胺类抗生素的结构类型和特点，重点药物的结构、理化性质、结构改造的思路及方法；药物的结构、理化性质、结构改造的思路及方法；四环素类药物的基本结构、理化性质、构效关系及代表药物，重点药物多西四环素类药物的基本结构、理化性质、构效关系及代表药物，重点药物多西环素、米诺环素等；环素、米诺环素等；氯霉素的结构特点，药物缺点及其结构改造的衍生物；氯霉素的结构特点，药物缺点及其结构改造的衍生物；以以6-氨基青
2、霉烷酸为基本母核的半合成青霉素的一般合成方法及代表药物；氨基青霉烷酸为基本母核的半合成青霉素的一般合成方法及代表药物；熟悉：熟悉：头孢菌素的发展概况，半合成方法；头孢菌素的发展概况，半合成方法；氨基糖苷类抗生素的主要类型；氨基糖苷类抗生素的主要类型；大环内酯类抗生素红霉素及其结构改造衍生物大环内酯类抗生素红霉素及其结构改造衍生物2杆杆菌菌博代杆菌博代杆菌梭状杆菌梭状杆菌大肠杆菌大肠杆菌螺螺旋旋菌菌葡萄球菌葡萄球菌链链球球菌菌沙沙门门菌菌3 革革兰兰氏氏染染色色菌体呈深紫色者为阳性菌，常以菌体呈深紫色者为阳性菌，常以G+表示。表示。（Gram-positivebacteria）呈淡红色者为阴性菌
3、，常以呈淡红色者为阴性菌，常以G-表示。表示。(Gram-negativebacteria)最初是丹麦医师最初是丹麦医师革兰革兰首先发现和使用。首先发现和使用。先将细菌涂在玻片上，先将细菌涂在玻片上，结晶紫结晶紫初染初染，加碘液后用酒精脱色。再，加碘液后用酒精脱色。再用用稀稀复红复红复染复染，菌体，菌体呈紫色呈紫色的为的为革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌，如链球菌、葡，如链球菌、葡萄球菌等；菌体萄球菌等；菌体呈红色呈红色的为的为革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌，如痢疾杆菌、脑膜，如痢疾杆菌、脑膜炎双球菌等，属革兰氏阴性细菌。炎双球菌等，属革兰氏阴性细菌。4革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌细胞壁结构的比较革兰氏阳性菌
4、与革兰氏阴性菌细胞壁结构的比较革兰氏阳性菌和阴性菌的细胞壁结构显著不同，导致两类细革兰氏阳性菌和阴性菌的细胞壁结构显著不同，导致两类细菌在染色性、抗原性、毒性、对某些药物的敏感性等方面的很大菌在染色性、抗原性、毒性、对某些药物的敏感性等方面的很大差异。差异。革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌特特征征革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌强强度度较较坚坚韧韧较较疏疏松松磷壁酸磷壁酸外外膜膜肽聚糖层数肽聚糖层数肽聚糖含量肽聚糖含量厚厚度度厚，厚，2080nm薄，薄，510nm多，可达多，可达50层层少，少，13层层占胞壁干重占胞壁干重5080% 占胞壁干重占胞壁干重1020%56基基 本本 概概 念念1、 抗菌药物（抗菌
5、药物（antibacterial drugs）： 指对指对病原菌病原菌具有具有抑制抑制或或杀灭杀灭作用，用于防治细菌感染性疾病的一类药作用，用于防治细菌感染性疾病的一类药 物；属于化疗药的范畴。物；属于化疗药的范畴。2、 化学治疗（化学治疗（chemotherapy）： 指指应用化学药物应用化学药物对细菌、真菌、病毒、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的对细菌、真菌、病毒、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的治治疗过程疗过程，简称化疗。所用药物称，简称化疗。所用药物称化学治疗药物化学治疗药物，简称化疗药。包括抗菌，简称化疗药。包括抗菌药、抗病毒药、抗寄生虫药和抗恶性肿瘤药等。药、抗病毒药、抗寄生虫药和抗恶性肿瘤药
6、等。3、 抗菌谱抗菌谱（antibacterial spectrum）：是指药物的是指药物的抗菌范围抗菌范围。 窄谱窄谱：仅对单一菌种或菌属有抗菌作用。如异烟肼等。仅对单一菌种或菌属有抗菌作用。如异烟肼等。 广谱广谱：对多数革兰阳性、阴性细菌有抗菌作用，还对衣原体、支原对多数革兰阳性、阴性细菌有抗菌作用，还对衣原体、支原体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。如：四环素类、氯霉素等。体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。如：四环素类、氯霉素等。4. 抗菌活性（抗菌活性（antibacterial activity）：抗菌药抗菌药抑制或杀灭细菌的抑制或杀灭细菌的能力能力。 7抑菌药抑菌药（bacteriost
7、atic drugs）： 能抑制细菌生长繁殖的药物。如能抑制细菌生长繁殖的药物。如: :大环内酯类大环内酯类( (红霉素红霉素) )等。等。评价指标：评价指标：最低抑菌浓度最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。杀菌药杀菌药（bacteriocidal drugs）： 能杀灭细菌的药物。如：能杀灭细菌的药物。如：-内酰胺类抗生素等。内酰胺类抗生素等。评价指标：评价指标：最低杀菌浓度最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）表
8、示。指能够杀灭培养基中细菌的最低浓度，其值越小则抗表示。指能够杀灭培养基中细菌的最低浓度，其值越小则抗菌活性越强。菌活性越强。 85、化疗指数化疗指数（chemotherapeutic index，CI）概念：概念：动物动物半数致死量半数致死量（LD50）和治疗感染动物的和治疗感染动物的 半数有效量半数有效量( (ED50) )的比值。的比值。意义：意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大指数越大，表明，表明疗效越高，疗效越高，毒性越低毒性越低，用药越安全。，用药越安全。注意：注意：化疗指数越大并非绝对安全。化疗指数越大并非绝对安全。（青霉素过敏性休克）（青霉
9、素过敏性休克）6、抗生素后效应抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE） 抗生素在抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度或已消失时，抑制细菌的撤药后其浓度低于最低抑菌浓度或已消失时，抑制细菌的效应仍持续一定时间效应仍持续一定时间。如青霉素类和头孢菌素类抗菌药的抗生素后。如青霉素类和头孢菌素类抗菌药的抗生素后效应十分明显。效应十分明显。PAE的确切机制尚不清楚。的确切机制尚不清楚。 9抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制 细菌维持其生长繁殖，有赖于其结构完整和代谢功能正常。细菌维持其生长繁殖，有赖于其结构完整和代谢功能正常。1.抑制细胞壁粘肽的合成：抑制细胞壁粘肽的合成： 细胞
10、壁粘肽合成分为三个阶段细胞壁粘肽合成分为三个阶段. 胞内阶段胞内阶段: 合成粘肽的前体物质合成粘肽的前体物质N-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺(GNAC)、N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 (MNAC) 及其及其10肽等。磷霉素、环丝氨酸作用于该环节。肽等。磷霉素、环丝氨酸作用于该环节。 胞膜阶段胞膜阶段: 合成的粘肽前体在细胞膜形成肽聚合物合成的粘肽前体在细胞膜形成肽聚合物直链直链+10肽链。万古肽链。万古 霉素、杆菌肽作用于该环节。霉素、杆菌肽作用于该环节。 膜外阶段膜外阶段: 在转肽酶的作用下，将在转肽酶的作用下，将粘肽单体交叉联结粘肽单体交叉联结。青霉素及头孢菌素。青霉素及头孢菌素 等等-内酰胺类与内酰
11、胺类与转肽酶转肽酶共价结合共价结合使其乙酰化而失活，阻止了胞使其乙酰化而失活，阻止了胞 膜外粘肽链的交叉联接。膜外粘肽链的交叉联接。由于细胞壁的缺损，菌体内的高渗压在等渗环境中因水分不断渗入，致使细菌膨胀由于细胞壁的缺损，菌体内的高渗压在等渗环境中因水分不断渗入，致使细菌膨胀变形，加上激活自溶酶，使细菌破裂溶解而死亡。变形，加上激活自溶酶，使细菌破裂溶解而死亡。 10 2.2. 增加胞质膜的通透性增加胞质膜的通透性多肽类多肽类 增加细菌胞膜的通透性增加细菌胞膜的通透性 如：多粘菌素如：多粘菌素B、E具有表面活性具有表面活性 的双极分子，与膜中磷脂结合破坏脂质双层结构。的双极分子，与膜中磷脂结合
12、破坏脂质双层结构。 多烯类多烯类 增加真菌胞膜的通透性增加真菌胞膜的通透性 如：制霉菌素、两性霉素如：制霉菌素、两性霉素B与胞膜与胞膜 上的麦角固醇类结合，上的麦角固醇类结合，使通透性增加、菌内容物外泄而死。使通透性增加、菌内容物外泄而死。 3. 3. 抑制生命物质的合成抑制生命物质的合成抑制核酸的合成：喹诺酮类抑制核酸的合成：喹诺酮类抑制细菌抑制细菌DNA回旋酶。回旋酶。利福平利福平抑制抑制DNA依赖的依赖的RNA多聚酶。多聚酶。抑制叶酸的合成：磺胺抑制叶酸的合成：磺胺抑制二氢叶酸合成酶。抑制二氢叶酸合成酶。甲氧苄啶甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶。抑制二氢叶酸还原酶。叶酸参与核酸的嘧啶和嘌呤的合
13、成叶酸参与核酸的嘧啶和嘌呤的合成 11抑制蛋白质合成：抑制蛋白质合成：氯霉素、大环内酯类及林可霉素类抑制肽酰基转氯霉素、大环内酯类及林可霉素类抑制肽酰基转移酶和移位酶活性，阻止肽链的延长移酶和移位酶活性，阻止肽链的延长.药物作用靶点：作用于细菌核糖体药物作用靶点：作用于细菌核糖体30S亚基亚基的药物：的药物：氨基糖苷类、四环素类；氨基糖苷类、四环素类；作用于细菌核糖体作用于细菌核糖体50S亚基亚基的药物：的药物：氯霉素、大环内酯类、林可霉素类。氯霉素、大环内酯类、林可霉素类。药物作用环节：药物作用环节：氨基苷类氨基苷类抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成的全过程；的全过程；四环素类阻止氨基酰四环素类阻
14、止氨基酰tRNA进入进入A位与位与mRNA核糖体核糖体复合物结合，抑制肽链的延长。复合物结合，抑制肽链的延长。12DNAmRNA转录酶转录酶核糖体核糖体阻碍细胞壁合成：阻碍细胞壁合成：青霉素类；青霉素类；头孢菌素类头孢菌素类;万古霉素；万古霉素；磷霉素磷霉素阻碍蛋白质合成：阻碍蛋白质合成：氨基糖苷类；氨基糖苷类；四环素类；四环素类；氯霉素；氯霉素；红霉素。红霉素。影响影响RNA合成：合成：利福平利福平细胞膜细胞膜影响叶酸合成：影响叶酸合成：磺胺类磺胺类,TMP抑制抑制DNA合成：合成：喹诺酮类喹诺酮类影响细胞膜通透性：影响细胞膜通透性：多粘菌素多粘菌素B两性霉素两性霉素B制霉菌素制霉菌素抗菌药
15、物杀菌作用的主要机制抗菌药物杀菌作用的主要机制13细菌对抗菌药物的耐药性细菌对抗菌药物的耐药性（一）概（一）概 念念耐药性（耐药性（resistance）又称抗药性：）又称抗药性：细菌对抗菌药物的敏感性降低。细菌对抗菌药物的敏感性降低。1.1.固有耐药性（固有耐药性（intrinsic resistance）：）：是由细菌染色体是由细菌染色体基因组基因组决定而决定而代代相传的天然耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药。（代代相传的天然耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药。（MDR)MDR)2.2.获得耐药性（获得耐药性（acquired resistance）：）：是细菌与药物反复接触后对药是细菌与药物
16、反复接触后对药物的敏感性降低或消失，大多由物的敏感性降低或消失，大多由质粒质粒介导其耐药性，但亦可由染色体介导其耐药性，但亦可由染色体基因突变基因突变引起。而前者更具临床意义。如：金葡菌对青霉素的耐药。引起。而前者更具临床意义。如：金葡菌对青霉素的耐药。注意：注意：耐药性：耐药性：病原体、肿瘤细胞对药物的敏感性降低。病原体、肿瘤细胞对药物的敏感性降低。 耐受性：耐受性：人体对药物的敏感性降低。人体对药物的敏感性降低。 14（二）（二）耐药性产生的机制耐药性产生的机制1、产生灭活酶、水解酶：、产生灭活酶、水解酶：如如-内酰胺酶，可将青霉素类和头孢菌素类内酰胺酶，可将青霉素类和头孢菌素类药物分子结
17、构中的药物分子结构中的-内酰胺环打开使药物失效。内酰胺环打开使药物失效。钝化酶（合成酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷转移酶等，可将相钝化酶（合成酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷转移酶等，可将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。2、降低细胞膜的通透性：、降低细胞膜的通透性：细胞膜结构与通透性改变，孔蛋白构型改变或细胞膜结构与通透性改变，孔蛋白构型改变或缺失导致药物不易渗透至菌体内；四环素、氯霉素等的耐药机制。缺失导致药物不易渗透至菌体内；四环素、氯霉素等的耐药机制。3、主动转运泵作用：、主动转运泵作用：有些耐药的细菌具有主动转运泵，可将进入细菌体有些
18、耐药的细菌具有主动转运泵，可将进入细菌体内的药物泵出体外，这是获得性耐药的重要机制的之一。内的药物泵出体外，这是获得性耐药的重要机制的之一。155、细菌改变代谢途径：、细菌改变代谢途径：如细菌对磺胺药的耐药，通过产生大量的对氨苯甲酸（如细菌对磺胺药的耐药，通过产生大量的对氨苯甲酸（PABA），或直），或直接利用叶酸生成二氢叶酸。接利用叶酸生成二氢叶酸。 4、改变药物作用的靶位、改变药物作用的靶位 耐药菌可改变耐药菌可改变靶蛋白结构靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合，如细菌对利福霉素使药物不能与靶蛋白结合，如细菌对利福霉素的耐药。的耐药。 增加增加靶蛋白的数量靶蛋白的数量，如金葡菌对甲氧西林耐药。
19、，如金葡菌对甲氧西林耐药。 生成与抗生素生成与抗生素亲和力低亲和力低的新靶蛋白，如耐药金葡菌对的新靶蛋白，如耐药金葡菌对 -内酰胺类抗生内酰胺类抗生素产生的耐药。素产生的耐药。16抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用（一）抗菌药物应用的基本原则：（一）抗菌药物应用的基本原则：1.1.尽早确定感染性疾病的病原诊断。尽早确定感染性疾病的病原诊断。 2.2.正确选药：根据药物的抗菌谱、抗菌活性、药动学过程和不良反应选用正确选药：根据药物的抗菌谱、抗菌活性、药动学过程和不良反应选用合适的抗菌药。合适的抗菌药。3.3.适当的剂量与疗程：根据患者的生理（年龄、性别等）机能状态、免疫适当的剂量与疗程：根据患
20、者的生理（年龄、性别等）机能状态、免疫力、肝肾功能等调整给药剂量和时间。力、肝肾功能等调整给药剂量和时间。4.4.防止抗菌药的滥用：杜绝不必要的用药如病毒感染等。防止抗菌药的滥用：杜绝不必要的用药如病毒感染等。5.5.严格控制预防用药严格控制预防用药: : 预防用药的指征为：预防用药的指征为： 预防风湿热复发，如用苄星青霉素清除咽喉部的溶血性链球菌。预防风湿热复发，如用苄星青霉素清除咽喉部的溶血性链球菌。 （心内膜炎、系统性红斑狼疮、血管炎、慢性肾炎）（心内膜炎、系统性红斑狼疮、血管炎、慢性肾炎） 传染性疾病流行期预防传播，如传染性疾病流行期预防传播，如SD预防流脑。预防流脑。 预防外科手术后
21、感染，如新霉素用于肠道术前给药。预防外科手术后感染，如新霉素用于肠道术前给药。 其他，如青霉素预防复杂的外伤、战伤所致的气性坏疽。其他，如青霉素预防复杂的外伤、战伤所致的气性坏疽。6. 6. 合理地联合用药。合理地联合用药。17（二）抗菌药物的联合应用（二）抗菌药物的联合应用 1. 联合用药的目的：联合用药的目的： 增强疗效增强疗效 减少不良反应减少不良反应 延缓或减少耐药性的产生延缓或减少耐药性的产生 扩大抗菌谱扩大抗菌谱2. 联合用药的指征联合用药的指征 病因未明的严重感染，如：急性重症感染病因未明的严重感染，如：急性重症感染 单一药物难以控制的严重感染，如：细菌性心内膜炎单一药物难以控制
22、的严重感染，如：细菌性心内膜炎 单一药物难以控制的混合感染，如：腹腔脏器穿孔单一药物难以控制的混合感染，如：腹腔脏器穿孔 长期用药易产生耐药性，如抗结核药长期用药易产生耐药性，如抗结核药 联合用药使毒性较大的药物减少剂量，如两性霉素联合用药使毒性较大的药物减少剂量，如两性霉素B与氟胞嘧啶合用与氟胞嘧啶合用 药物不易渗入的部位感染，如：青霉素药物不易渗入的部位感染，如：青霉素 + SD治疗流脑治疗流脑18合理联合用药合理联合用药抗菌药按作用性质的分类：抗菌药按作用性质的分类：I 繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类II 静止期杀菌药：氨基糖
23、苷类、喹诺酮类、多粘菌素类静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类III 抑制细菌蛋白质合成药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类抑制细菌蛋白质合成药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类IV 慢效抑菌药：慢效抑菌药： 磺胺类磺胺类19学习要求学习要求重点掌握：重点掌握：1、治疗细菌感染抗生素的分类；、治疗细菌感染抗生素的分类；2、-内酰胺类抗生素的作用机制、结构特点以及重点药物的结内酰胺类抗生素的作用机制、结构特点以及重点药物的结构、理化性质、结构改造的思路及方法，包括青霉素、氨苄西构、理化性质、结构改造的思路及方法，包括青霉素、氨苄西林、头孢氨苄、头孢克洛、头孢曲松、亚胺培南等；林、头孢氨苄、
24、头孢克洛、头孢曲松、亚胺培南等；3、四环素类药物的基本结构、理化性质、构效关系及代表药物，、四环素类药物的基本结构、理化性质、构效关系及代表药物，重点是多西环素、米诺环素；重点是多西环素、米诺环素；4、氯霉素、红霉素的结构特点、缺点、结构改造的衍生物；、氯霉素、红霉素的结构特点、缺点、结构改造的衍生物；5、氨基糖苷类和大环内酯类抗生素的主要类型。、氨基糖苷类和大环内酯类抗生素的主要类型。20第一节第一节概述概述第二节第二节-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素第三节第三节氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素第四节第四节大环内脂类抗生素大环内脂类抗生素第五节第五节四环素类抗生素四环素类抗生素第六节第六节其他
25、抗生素其他抗生素本章主要内容本章主要内容21第一节第一节概述概述一、一、抗生素抗生素的的定义定义:某些细菌某些细菌/放线菌放线菌/真菌等微生物真菌等微生物在其生命活动中产生的具在其生命活动中产生的具有生理活性有生理活性(或药理活性或药理活性)的的次级代谢产物及其衍生物次级代谢产物及其衍生物,或化学或化学合成的相同结构或结构修饰物合成的相同结构或结构修饰物，在，在低浓度低浓度下对它种病原性微生下对它种病原性微生物或肿瘤细胞有物或肿瘤细胞有选择性选择性杀灭杀灭/抑制作用的药物。抑制作用的药物。微生物药物微生物药物: :包括具有抗微生物感染和抗肿瘤作用的传统抗包括具有抗微生物感染和抗肿瘤作用的传统抗
26、生素以及特异性酶抑制剂生素以及特异性酶抑制剂/免疫调节剂免疫调节剂/受体拮抗剂受体拮抗剂/抗氧化剂抗氧化剂等。本章主要介绍等。本章主要介绍抗细菌性感染的抗生素抗细菌性感染的抗生素。221、抗生素的微生物合成抗生素的微生物合成发酵发酵提纯提纯菌种菌种培养基培养基发酵条件发酵条件溶媒法溶媒法离子交换法离子交换法沉淀法沉淀法吸附法吸附法2、抗生素的化学合成抗生素的化学合成全合成全合成半合成半合成微生物在人工环境下微生物在人工环境下(培养培养基基)进行新陈代谢产生抗生进行新陈代谢产生抗生素的过程。素的过程。从发酵液中提出抗生素，从发酵液中提出抗生素，通过精制使之符合药典通过精制使之符合药典的要求。的要
27、求。233、寻找新抗生素的途径、寻找新抗生素的途径已知微生物药物的化学修饰已知微生物药物的化学修饰合成、半合成抗生素占新上市抗生素的比例合成、半合成抗生素占新上市抗生素的比例:年代年代比例比例5010%6050%8090%90以后以后100%半合成抗生素的研究目的半合成抗生素的研究目的:通过修饰结构，改进通过修饰结构，改进原抗生素的性能，创制出原抗生素的性能，创制出具有特点的新药。具有特点的新药。24氨基糖苷类抗生素：氨基糖苷类抗生素：链、卡那、庆大、新霉素及氨基环醇类链、卡那、庆大、新霉素及氨基环醇类大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素:红霉素及其衍生物红霉素及其衍生物,麦迪霉素类麦迪霉素类,、
28、螺旋霉素类、螺旋霉素类四环素类抗生素四环素类抗生素天然四环素类：四环素、金霉素、土霉素天然四环素类：四环素、金霉素、土霉素半合成四环素类：多西、美他、米诺环素等半合成四环素类：多西、美他、米诺环素等其它类别抗生素其它类别抗生素:氯霉素及其衍生物磷霉素、创新霉素氯霉素及其衍生物磷霉素、创新霉素-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素4、抗生素的分类、抗生素的分类25内内酰酰胺胺类类典型典型-内酰内酰胺类胺类非典型非典型-内酰内酰胺类胺类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类天然青霉素类天然青霉素类半合成青霉素类半合成青霉素类耐酸耐酸耐酶耐酶广谱广谱头孢菌素头孢菌素C半合成头孢菌素类半合成头孢菌素类非典型青霉
29、素类非典型青霉素类非典型头孢菌素类非典型头孢菌素类单环单环-内酰胺类：内酰胺类：氧青霉烷类：克拉维酸氧青霉烷类：克拉维酸碳青霉烯类：硫霉素碳青霉烯类：硫霉素青霉烯类青霉烯类青霉烷砜类青霉烷砜类舒巴坦舒巴坦他唑巴坦他唑巴坦氧头孢烯氧头孢烯碳头孢烯碳头孢烯诺卡霉素、安曲南等诺卡霉素、安曲南等26二、二、抗生素抗生素的的作用机制作用机制:DNAmRNA转录酶转录酶核糖体核糖体抑制细胞壁的合成，抑制细胞壁的合成，青霉素类；头孢菌素类青霉素类；头孢菌素类;影响蛋白质的合成，如氨基糖苷类、影响蛋白质的合成，如氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、氯霉素等四环素类、大环内酯类、氯霉素等抑制抑制RNA合成，如合成
30、，如放线菌素放线菌素抑制抑制DNA合成，合成，如丝裂霉素如丝裂霉素C阻断细胞膜生成，如阻断细胞膜生成，如黏菌素、两性霉素黏菌素、两性霉素B抗生素的作用靶标抗生素的作用靶标27通常可将抗生素按照作用周期分为三类：通常可将抗生素按照作用周期分为三类：第一类作用于细菌繁殖期，如青霉素和头孢菌素；第一类作用于细菌繁殖期，如青霉素和头孢菌素；第二类作用于静止期，如氨基糖苷类和多粘菌素类；第二类作用于静止期，如氨基糖苷类和多粘菌素类；第三类是可以抑制细菌蛋白质合成的药物，如大环内酯类、四第三类是可以抑制细菌蛋白质合成的药物，如大环内酯类、四环素和氯霉素。环素和氯霉素。抗生素要根据作用机制合理使用。抗生素要
31、根据作用机制合理使用。28第二节第二节-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-内酰胺环内酰胺环四原子环组成的四原子环组成的-内酰胺环的抗生素内酰胺环的抗生素一、概论一、概论29-内酰胺环的作用：内酰胺环的作用：发挥生物活性的必需基团发挥生物活性的必需基团-内酰胺环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长内酰胺环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长分子张力比较大分子张力比较大使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活30经典经典-内酰胺类内酰胺类含含6-APA和和7-ACA结构结构非经典非经典-内酰胺类内酰胺类具有特殊母具有特殊母核的核的-内酰内酰胺类抗生素胺类抗生素P-117
32、-内酰胺抗生素的分类：内酰胺抗生素的分类：青霉素类青霉素类(Penicillins)头孢菌素类头孢菌素类(Cephalosporins)31P-117321、-内酰胺类抗生素结构特点内酰胺类抗生素结构特点(1)一四元一四元-内酰胺环且通过内酰胺环且通过N原子原子和邻近的和邻近的C原子与另一五元环或六原子与另一五元环或六元环相稠和元环相稠和(氢化噻唑环和部分氢化氢化噻唑环和部分氢化噻嗪环噻嗪环);(2)与与-内酰胺环稠和的环上有一个内酰胺环稠和的环上有一个羧基且处于羧基且处于N的邻位的邻位;P-11733(4)稠和环不共平面，青霉素沿着稠和环不共平面，青霉素沿着C-5，N-1轴折叠，头孢菌素沿着
33、轴折叠，头孢菌素沿着C-6，N-1轴折叠轴折叠;(5)青青霉霉素素类类抗抗生生素素的的母母核核上上有有3个个C*，只只有有绝绝对对构构型型为为2S,5R,6R的的具具有有活活性性;头头孢孢菌菌素素抗抗生生素素母母核核上上有有2个个C*，仅，仅6R,7R有抗菌活性；有抗菌活性；(3)-内酰胺环羰基内酰胺环羰基 -碳有一酰胺碳有一酰胺基侧链基侧链;P-11734-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素通通过过与与细细菌菌的的转转肽肽酶酶，即即青青霉霉素素结结合合蛋蛋白白（penicillinbindingproteins，PBPs）结结合合，抑抑制制细细胞胞壁壁粘粘肽肽链链的的交交联联，造造成成细细菌菌细细
34、胞胞壁壁缺缺损损，大大量量的的水水分分涌涌进进细细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；2、 -内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制P-118细菌细胞壁的主要成分是细菌细胞壁的主要成分是肽聚糖肽聚糖(粘肽粘肽)，由，由N-乙酰胞壁乙酰胞壁酸、酸、N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成。在细乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成。在细菌细胞壁的合成过程中，线形高聚物在菌细胞壁的合成过程中，线形高聚物在粘肽转肽酶粘肽转肽酶的催化的催化下经转肽（交联）反应形成网状的细胞壁。下经转肽（交联）反应形成网状的细胞壁。转肽酶，羧肽酶和内肽酶等转肽酶，羧肽酶和内肽酶等
35、35 -内酰胺酶的作用示意图内酰胺酶的作用示意图产生耐药性的主要机制产生耐药性的主要机制P-119生成生成-内酰胺酶内酰胺酶青霉氧酸青霉氧酸青霉氧酸青霉氧酸36产生耐药性的主要机制产生耐药性的主要机制靶点靶点PBPs结构改变导致靶蛋白与抗生素亲和力降低结构改变导致靶蛋白与抗生素亲和力降低药物对药物对PBPs结合率下降，或产生与结合率下降，或产生与-内酰胺类药物亲内酰胺类药物亲和力很低的和力很低的PBPs，引起耐药性。，引起耐药性。细菌细胞膜通透性改变细菌细胞膜通透性改变细胞膜通透性改变导致抗菌药物无法渗入或减少药物进细胞膜通透性改变导致抗菌药物无法渗入或减少药物进入细胞体内。入细胞体内。主动外
36、排机制主动外排机制细菌细胞膜上存在外排蛋白，可将抗生素泵出细胞壁细菌细胞膜上存在外排蛋白，可将抗生素泵出细胞壁。37青霉素的发现者青霉素的发现者Flemming.1929发现，发现，1941医用医用二二、青霉素类、青霉素类(Penicillins)38英国的医生、细菌学家英国的医生、细菌学家AlexanderFleming澳大利亚出生的病理学家澳大利亚出生的病理学家LordHowardWalterFlorey英国生物化学家英国生物化学家ErnstBorisChain1945获诺贝尔生理与医学奖获诺贝尔生理与医学奖391、天然青霉素、天然青霉素：青霉菌培养液：青霉菌培养液40天然青霉素：对天然青
37、霉素：对G+，某些螺旋体及放线菌有效。，某些螺旋体及放线菌有效。1、抗菌谱窄，对、抗菌谱窄，对G-无效；无效；2、不耐酸，不能口服，需注射；、不耐酸，不能口服，需注射；3、易发生过敏反应；、易发生过敏反应；4、不耐酶，易产生耐药性；、不耐酶，易产生耐药性；5、在碱性条件下也不稳定，化学稳定性差、在碱性条件下也不稳定，化学稳定性差;6、其钠盐及钾盐排泄快、其钠盐及钾盐排泄快,作用时间短等作用时间短等41第一个用于临床的抗生素，侧链中含有苄基，故又名苄青霉素第一个用于临床的抗生素，侧链中含有苄基，故又名苄青霉素化学名称化学名称:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰
38、氨基)-7-氧代氧代-4-硫硫-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸甲酸;(2S,5R,6R)-3,3-Dimethyl-6-(2-benzyl-acetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylicacid;临床使用为其钠或钾盐的粉剂，再与水配对。临床使用为其钠或钾盐的粉剂，再与水配对。42口服易被胃酸破坏，肌注吸收快而完全。口服易被胃酸破坏，肌注吸收快而完全。0.5h达血浓度高峰，达血浓度高峰，血浆白蛋白结合率约血浆白蛋白结合率约60%，分布全身细胞外液，但脑脊液中较低。分布全身细胞外液，但脑脊液中较低。以原型
39、迅速经尿排出，其中以原型迅速经尿排出，其中10%肾小球滤过，肾小球滤过，90%肾小管分肾小管分泌。泌。t为为0.5h。体内过程体内过程吸吸收收分分布布消消除除抗菌作用抗菌作用 青霉素青霉素对繁殖期敏感菌有繁殖期敏感菌有强大的大的杀菌作用；菌作用；敏感菌株包括敏感菌株包括G+菌、菌、部分部分G-球菌及螺旋体。球菌及螺旋体。但但对大多数的大多数的G-杆菌无效，杆菌无效，对金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌产生的生的 _内内酰胺胺酶不不稳定定。43临临床床应应用用首首选于敏感的各种于敏感的各种G+球菌、球菌、螺旋体所致的感染螺旋体所致的感染。1、溶血性溶血性链球菌球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、蜂引起的咽
40、炎、扁桃体炎、丹毒、蜂窝组织炎、化炎、化脓性关性关节炎、猩炎、猩红热、产褥褥热及及败血症等；血症等；绿色色链球菌球菌引起的心内膜炎；引起的心内膜炎；2、肺炎球菌肺炎球菌引起的大叶性肺炎、引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；胸、中耳炎；3、G+杆菌杆菌感染如白喉、破感染如白喉、破伤风，但，但应加用相加用相应抗毒血清以中和外毒素；抗毒血清以中和外毒素；4、G-球菌球菌脑膜炎球菌膜炎球菌引起的流行性引起的流行性脑脊髓膜炎，不脊髓膜炎，不产酶淋球菌淋球菌引起的淋病引起的淋病5、钩端螺旋体端螺旋体病、梅毒、回病、梅毒、回归热；6、放放线菌菌病病44 不良反应不良反应 1.过敏反敏反应主要不良反主要不良反应表
41、表现：药疹、血清病、疹、血清病、过敏性休克敏性休克（最（最严重）重）等等防防治：治：（1）询问过敏史；敏史；（2）皮皮试；（3）药物新物新鲜配制；配制；（4）作好作好抢救准救准备首首选肾上腺素上腺素45 -内酰胺类抗生素的过敏反应内酰胺类抗生素的过敏反应过敏源过敏源外源性外源性: :来自生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质来自生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质; ;内源性内源性:来自生产来自生产,储存和使用过程中储存和使用过程中 -内酰胺环开环物自身聚合内酰胺环开环物自身聚合,包括包括青霉噻唑蛋白青霉噻唑蛋白,青霉噻唑多肽和青霉噻唑聚合物青霉噻唑多肽和青霉噻唑聚合物等高分子聚合等高分子聚
42、合物物(2,3,4,5聚体聚体).46过敏性休克过敏性休克休克是指有效血容量不足以维持重要生命器官的功能。休克是指有效血容量不足以维持重要生命器官的功能。 青霉素过敏性休克就属于典型的青霉素过敏性休克就属于典型的型（速发型）变态反应。型（速发型）变态反应。是迅速发生的全身性炎性反应。是迅速发生的全身性炎性反应。迅速释放大量的组织胺等炎性迅速释放大量的组织胺等炎性介质，导致体循环血管的扩张，血管的通渗性增加，有效血容介质，导致体循环血管的扩张，血管的通渗性增加，有效血容量锐减，静脉回心血量不足，血压下降。伴有血管性水肿，气量锐减，静脉回心血量不足，血压下降。伴有血管性水肿，气管痉挛，皮肤瘙痒及粘
43、液分泌增多。管痉挛，皮肤瘙痒及粘液分泌增多。累及机体多个系统器管，累及机体多个系统器管，其中心血管及呼吸系统的损伤常可危及生命。其中心血管及呼吸系统的损伤常可危及生命。47肾肾上上腺腺素素(Epinephrine)是是救救治治初初期期的的主主要要措措施施，其其通通过过增增加加细细胞胞内内cAMP的的浓浓度度而而减减少少，抑抑制制炎炎性性介介质质的的合合成成释释放放，并并有有对对抗抗炎炎性性介介质质损损伤伤的的作作用用。常常规规的的肾肾上上腺腺素素浓浓度度是是1: 1000，用用于于皮皮下下及及肌肌肉肉注注射射；而而静静脉脉及及气气管管内内给给药药浓浓度度为为1: 10,000。静静脉脉滴滴注注
44、5% GS 250ml+肾肾上上腺素腺素1mg（4 g/min），），1- 4 g/min。H1-受受体体阻阻断断剂剂盐盐酸酸苯苯海海拉拉明明(Diphenhydramine hydrochloride)，H2-受受体体阻阻断剂断剂雷尼替丁雷尼替丁(Ranitidine)，具有对抗炎性介质损伤的作用。，具有对抗炎性介质损伤的作用。选选择择性性的的2-受受体体激激动动剂剂沙沙丁丁胺胺醇醇(Albuterol)，以以及及支支气气管管平平滑滑肌肌松松弛弛剂剂氨氨茶茶碱碱(Aminophylline)，具有支气管解痉作用。，具有支气管解痉作用。阿托品阿托品(Atropine)可用于心脏阻滞及顽固性支气
45、管痉挛的治疗。可用于心脏阻滞及顽固性支气管痉挛的治疗。482、半合成青霉素、半合成青霉素针对青霉素的缺点，推进其半合成研究，得到许多半合成青针对青霉素的缺点，推进其半合成研究，得到许多半合成青霉素，目前临床使用的产品约有霉素，目前临床使用的产品约有40多种。多种。以青霉素母核以青霉素母核6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA）为原料）为原料,在在-NH2位连接不同侧链合成的一系列衍生物。位连接不同侧链合成的一系列衍生物。P-123常用的接侧链的方法：酰氯法、酸酐法、常用的接侧链的方法：酰氯法、酸酐法、DCC法、固相酶法法、固相酶法49常见半合成青霉素的化学结构式常见半合成青霉素的化学结构式
46、50（1）耐酸青霉素）耐酸青霉素类（2）耐）耐酶青霉素青霉素类（3）广）广谱青霉素青霉素类（4）长效青霉素长效青霉素51（1）耐酸青霉素类耐酸青霉素类-苯氧青霉素苯氧青霉素类P-123酰胺侧链的酰胺侧链的-碳原子上都有吸电子基，由于吸电子的诱碳原子上都有吸电子基，由于吸电子的诱导效应，阻碍了青霉素在酸性条件下电子转移不能生成青霉导效应，阻碍了青霉素在酸性条件下电子转移不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。二酸，所以对酸稳定。青霉素青霉素V的发现使人们对耐的发现使人们对耐酸青霉素的结构特征有了充酸青霉素的结构特征有了充分的认识分的认识在青霉素发酵液中加入在青霉素发酵液中加入苯苯氧乙酸氧乙酸前体得到青霉
47、素前体得到青霉素V。52特特点：点：耐酸不耐耐酸不耐酶可口服可口服抗菌抗菌谱与青霉素同与青霉素同用于用于轻症感染症感染（1）耐酸青霉素类耐酸青霉素类-苯氧青霉素苯氧青霉素类53（2）耐酶青霉素类耐酶青霉素类-异噁异噁唑类青霉素青霉素甲氧西林（甲氧西林（methicillin）苯）苯唑西林（西林（oxacillin）氯唑西林西林（cloxacillin）氟氟氯西林（西林（flucloxacillin）P-124在容易受在容易受-内酰胺酶攻击部位附近，引入立体结构比较大内酰胺酶攻击部位附近，引入立体结构比较大的基团，造成对的基团，造成对-内酰胺酶进攻的受阻，从而设计一系列耐酶内酰胺酶进攻的受阻，从
48、而设计一系列耐酶青霉素。青霉素。54特特点：点：耐耐酸酸耐耐酶酶可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G的金葡菌感染的金葡菌感染（2）耐酶青霉素类耐酶青霉素类-异噁异噁唑类青霉素青霉素甲氧西林甲氧西林是第一个用于临床的耐酶青霉素，后来用是第一个用于临床的耐酶青霉素，后来用杂环异恶唑杂环异恶唑取代取代苯环，杂环苯环，杂环3位和位和5位分别以苯基和甲基取代得到位分别以苯基和甲基取代得到苯唑西林苯唑西林。甲氧西林（甲氧西林（methicillin）苯唑西林（苯唑西林（oxacillin） 55（3 3）广谱青霉素类）广谱青
49、霉素类氨氨苄西林（西林（Ampicillin)、阿莫西林、匹氨西林等、阿莫西林、匹氨西林等特特点点耐耐酸酸可口服，可口服，不耐不耐酶对耐耐药金葡菌感染无效金葡菌感染无效对G-杆杆菌菌有有效效可可用用于于伤寒寒、副副伤寒寒以以及及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。P-124在在6位侧链位侧链羰基的羰基的位引入极性大的取代基位引入极性大的取代基，-NH2、-COOH以及以及-SO3H亲水性基团，改变药物极性，扩大抗菌谱。亲水性基团，改变药物极性，扩大抗菌谱。56（4 4）长效青霉素）长效青霉素 替莫西林（替莫西林（temocillintemocillin）匹胺西林
50、（匹胺西林（pivampicilinpivampicilin）特点：特点：对G-菌菌产生的生的 -内内酰胺胺酶稳定定主用于主用于G-杆菌所致的尿路感染杆菌所致的尿路感染P-124将将2位位游离羧基酯化游离羧基酯化，改善药代动力学，延长作用时间，改善药代动力学，延长作用时间57青霉素类药物的构效关系青霉素类药物的构效关系58氨苄西林氨苄西林(ampicillin)氨苄西林氨苄西林和和阿莫西林阿莫西林都具有抗革兰阳、阴性菌的良好效果。都具有抗革兰阳、阴性菌的良好效果。结结构特点：构特点：含有芳环的侧链含有芳环的侧链-碳上引入极性或亲水性基团。可口服，碳上引入极性或亲水性基团。可口服，但氨苄西林吸收
51、不好，阿莫西林口服吸收好，与苯环上的羟基但氨苄西林吸收不好，阿莫西林口服吸收好，与苯环上的羟基有关。有关。侧链为侧链为苯甘氨酸苯甘氨酸，共四个手性，共四个手性碳，临床应用碳，临床应用右旋体右旋体，侧链，侧链碳碳为为R-构型。构型。广谱青霉素，适用于广谱青霉素，适用于G+球菌、球菌、杆菌、厌氧菌所致呼吸道、尿道、杆菌、厌氧菌所致呼吸道、尿道、肠道等感染，还可用于百日咳、肠道等感染，还可用于百日咳、脑膜炎等。脑膜炎等。典型药物：典型药物：以酰氯法和酸酐法制备以酰氯法和酸酐法制备59阿莫西林阿莫西林(Amoxicillin)化学名称：化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2R)
52、-2-氨基氨基-2-(4-羟基羟基苯基苯基)乙酰氨基乙酰氨基-7-氧代氧代-4-硫硫-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸；甲酸；主要临床用途：主要临床用途：广谱青霉素广谱青霉素,用于上呼吸道感染用于上呼吸道感染,泌尿生殖道感泌尿生殖道感染染,皮肤软组织感染皮肤软组织感染,下呼吸道感染以及伤寒及钩端螺旋体病。下呼吸道感染以及伤寒及钩端螺旋体病。用药特点：用药特点：耐酸耐酸,口服吸收好口服吸收好侧链为侧链为对羟基苯甘氨酸对羟基苯甘氨酸，有，有一个手性碳原子，临床用其一个手性碳原子，临床用其右右旋体旋体，其构型为，其构型为R-构型构型606-氨基青霉烷酸的制备氨基青霉烷酸的制备以以Pe
53、nicillinG为为原原料料，经经青青霉霉素素酰酰化化酶酶(Penicillinacylase)进进行行酶酶解解，生生成成6-氨氨基基青青霉霉烷烷酸酸(6-APA)，是是半半合合成成青青霉霉素素的的主主要中间体。要中间体。得到得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合后，再与相应的侧链酸进行缩合(1)酰氯法酰氯法(2)酸酐法酸酐法(3)DCC法法61半合成青霉素的制备半合成青霉素的制备62三、头孢菌素类三、头孢菌素类(Cephalosporins)头孢菌素头孢菌素C头孢菌素头孢菌素N头孢菌素头孢菌素P头孢菌素类包括头孢菌素类包括天然头孢菌素天然头孢菌素和和半合成头孢菌素半合成头孢菌素。天然头
54、孢菌素由头孢菌属中的真菌产生，有头孢菌素天然头孢菌素由头孢菌属中的真菌产生，有头孢菌素C和头和头霉素霉素C等。等。63CephalosporinC的结构特点的结构特点Cephalosporins的母核是的母核是四元的四元的-内酰胺环内酰胺环与与六元的氢化噻嗪环六元的氢化噻嗪环骈合骈合而成。而成。“四元环骈六元环四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环四元环骈五元环”体系的环张力小。体系的环张力小。CephalosporinC-3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。而代谢失
55、活。P-12864CephalosporinC的结构特点的结构特点3位易代谢而失活位易代谢而失活P-12865CephalosporinC的结构特点的结构特点结构中结构中C-2-C-3的双键可与的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比的未共用电子对共轭，比Penicillins更更稳定。稳定。C-位乙酰氧基和位乙酰氧基和C-2-C-3双键以及双键以及-内酰胺环形成一个较大内酰胺环形成一个较大的共轭体系，当受到亲核试剂对的共轭体系，当受到亲核试剂对-内酰胺羰基的进攻时，内酰胺羰基的进攻时，C-3位乙酰位乙酰氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致-内
56、酰胺环开环，内酰胺环开环，Cephalosporins失活。失活。66半合成头孢菌素可进行结构改造的部位半合成头孢菌素可进行结构改造的部位I是抗菌谱的决定性基团是抗菌谱的决定性基团扩大抗菌谱，提高抗菌活性扩大抗菌谱，提高抗菌活性II能影响对能影响对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性耐酶耐酶III对抗菌效力有影响。对抗菌效力有影响。IV能影响抗生素效力和药物动力学性质。能影响抗生素效力和药物动力学性质。酯化后得到延长作用时间的前药酯化后得到延长作用时间的前药67由链霉菌产生，包括由链霉菌产生，包括A、B、C三种，其中头霉素三种，其中头霉素C抗菌活性抗菌活性较强，化学结构与头孢菌素较强，化学结构与
57、头孢菌素C类似，类似，3位为氨基甲酸酯，位为氨基甲酸酯，7为甲氧为甲氧基基；本品对；本品对G-效用较强，对效用较强，对-内酰胺酶的稳定性优于多数头孢菌内酰胺酶的稳定性优于多数头孢菌素。素。 头头霉霉素素P-131对对部位结构改造获得部位结构改造获得头霉素类头霉素类，由，由7-H变为变为7-甲氧基甲氧基68氧头孢烯类氧头孢烯类Cephalosporins母核的硫原子被母核的硫原子被氧原子或次甲基取代氧原子或次甲基取代后，其活性不会显著后，其活性不会显著降低，其中氧原子取代的降低，其中氧原子取代的Cephalosporins为氧头孢烯类，是非天然的为氧头孢烯类，是非天然的-内内酰胺抗生素。酰胺抗生
58、素。拉氧头孢拉氧头孢(Latamoxef)P-132部位结构改造产物部位结构改造产物69头孢甘氨头孢甘氨氨苄西林氨苄西林阿莫西林阿莫西林头孢甘氨能抑制绝大多数头孢甘氨能抑制绝大多数革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌和奈和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌，但常需要瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌，但常需要较高浓度。体内易迅速代谢转化为活性很差较高浓度。体内易迅速代谢转化为活性很差的去乙酰氧基代谢物。现在临床已不用。的去乙酰氧基代谢物。现在临床已不用。70头孢氨苄头孢氨苄 cefalexin比头孢甘氨稳定，口服吸收较好比头孢甘氨稳定，口服吸收较好部位结构改造产物部位结构改造产物对对部位最有效的改造是引入部位最有效
59、的改造是引入含氮杂环或双环含氮杂环或双环，均为，均为带正电荷带正电荷的季铵结构的季铵结构，增强抗菌活性和耐酶耐药性。，增强抗菌活性和耐酶耐药性。71第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代对对G-的的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。对对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用的作用较为优异较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。对对G+的抗菌效能普遍低于第一代的抗菌效能普遍低于第一代(个别品个别品种相近种相近)，对对G-的作用较第二代更为优越的作用较第二代更为优越。3位
60、含有位含有带正电荷的季铵基团带正电荷的季铵基团，增加了，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成半合成Cephalosporins衍生物分类衍生物分类72半合成半合成头孢菌素的方法菌素的方法CephalosporinC也可以通过裂解方法得到也可以通过裂解方法得到7-氨基头孢霉烷氨基头孢霉烷酸酸(7-ACA)，其裂解方法有二种，其裂解方法有二种，化学裂解法和酶水解法化学裂解法和酶水解法。化。化学方法比较复杂，收率低；酶法难度比较大，尽管其原理和学方法比较复杂，收率低；酶法难度比较大，尽管其原理和PenicillinG裂解原理相似，但由于裂解原理相似，但由于Ce
61、phalosporinC的侧链结构的侧链结构的特点，使其不易被酶所水解。的特点，使其不易被酶所水解。73半合成半合成头孢菌素的方法菌素的方法Cefalexin(头孢氨苄头孢氨苄)的母核的母核为去乙去乙酰氧基氧基头孢霉霉烷酸酸(7-ADCA)，由，由CephalosporinC或或7-ACA来制来制备通常比通常比较困困难，工，工业生生产上上则利用来源利用来源较为广泛的广泛的Penicillin为原料，通原料，通过扩环的的方式来制方式来制备。P-13574碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和和单环单环-内酰胺内酰胺抗生素通常称抗生素通常称为非经典的为非经典的-内酰胺抗生素。内酰胺
62、抗生素。-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂也属于非经典也属于非经典-内酰胺抗生素。内酰胺抗生素。四、非典型四、非典型-内酰胺类抗生素和内酰胺类抗生素和-内酰胺内酰胺酶抑制剂酶抑制剂75（一）碳青霉烯类（一）碳青霉烯类沙纳霉素沙纳霉素(Thienamycin)是七十年代中期是七十年代中期Merck公司的研究人员在筛选能公司的研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌Streptomycescattleya发发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。又称酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。又称硫霉素硫霉素，属于碳青霉烯类，属于碳青霉烯类
63、-内内酰胺，抗菌谱较广，抗菌活性也较强，对酰胺，抗菌谱较广，抗菌活性也较强，对-内酰胺酶有较强抑制作用。内酰胺酶有较强抑制作用。缺点：缺点：但需与但需与西司他丁（脱氢肽酶西司他丁（脱氢肽酶-1抑制剂）抑制剂）合用。合用。硫霉素硫霉素(thienamycin)西司他丁西司他丁(cilastatin)非典型非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素P-14076构效关系研究构效关系研究:4位引入取代基可提高对肾位引入取代基可提高对肾脱氢肽酶的稳定性，但抗菌活脱氢肽酶的稳定性，但抗菌活性明显下降性明显下降;3位引入亚氨基即可提高结构位引入亚氨基即可提高结构稳定性也可增强对肾脱氢肽酶的稳定性也可增强对肾脱氢
64、肽酶的稳定性稳定性;亚安培南亚安培南(imipenem)，20世纪世纪80年代，年代，MerckP-140亚胺培南是第一个有临床价值的碳青霉烯类药物。亚胺培南是第一个有临床价值的碳青霉烯类药物。773位杂环取代，位杂环取代，4位甲基取代。结构稳定，广谱，位甲基取代。结构稳定，广谱，单独单独使用兼使用兼有抗菌和抑酶作用，对厌氧需氧菌有很强杀灭作用（对肾脱氢有抗菌和抑酶作用，对厌氧需氧菌有很强杀灭作用（对肾脱氢肽酶稳定）。肽酶稳定）。美罗培南美罗培南(meropenem)P-14078(二二)单环类单环类-内酰胺抗生素内酰胺抗生素由诺卡霉素由诺卡霉素(Nocardicins)的发现而开始的发现而开
65、始-内酰胺抗生素中内酰胺抗生素中的双环结构并非抗菌活性所必须。的双环结构并非抗菌活性所必须。诺卡霉素诺卡霉素A(nocardicinA)非典型非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素P-13879 对其母核对其母核3-氨基进行修饰制备多种衍生物。氨基进行修饰制备多种衍生物。氨曲南氨曲南(Aztreonam)为第一个全合成单环为第一个全合成单环-内酰胺抗生素，内酰胺抗生素，1987年年Squibb公司上市。公司上市。环上环上 -甲基可以增加整个结构对酶的稳定性；但甲基可以增加整个结构对酶的稳定性；但结构中含磺酸结构中含磺酸基等强吸电性基团基等强吸电性基团,更有利于更有利于-内酰胺环活化内酰胺环活化;
66、对对-内酰胺酶有很强内酰胺酶有很强抑制作用，对抑制作用，对G-有特有特效。临床常用于呼吸效。临床常用于呼吸道、泌尿道和软组织道、泌尿道和软组织的感染，对败血症也的感染，对败血症也有显著疗效。有显著疗效。P-1383位取代为位取代为-键具抗菌活性键具抗菌活性80卡芦莫卡芦莫(carumonam),1988年推出，广谱抗菌，静注。年推出，广谱抗菌，静注。替吉莫南替吉莫南tigemonam，对，对G-效果好，但对绿脓杆菌无效，效果好，但对绿脓杆菌无效，改善了口服吸收。改善了口服吸收。P-13881(三三)具有双重作用的具有双重作用的-内酰胺类内酰胺类Albrecht根据根据骈合原理骈合原理把作用机理
67、不同的两类抗菌药物通把作用机理不同的两类抗菌药物通过酯键或碳氮键结合起来，得到具有双重作用的过酯键或碳氮键结合起来，得到具有双重作用的- -内酰胺抗生内酰胺抗生素。如，青霉素类与喹诺酮类结合、头孢菌素类与喹诺酮类结素。如，青霉素类与喹诺酮类结合、头孢菌素类与喹诺酮类结合等，可发挥互补与协同作用，增强抗菌活性并扩大抗菌谱。合等，可发挥互补与协同作用，增强抗菌活性并扩大抗菌谱。非典型非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(四四)青霉烯类抗生素青霉烯类抗生素 将将青霉素青霉素与与头孢菌素头孢菌素的基本母核结构融合，并在青霉素骨架的基本母核结构融合，并在青霉素骨架中引入双键设计而成，可增大内酰胺环反应性
68、，提高抗菌活性。中引入双键设计而成，可增大内酰胺环反应性，提高抗菌活性。代表药物代表药物法罗培南法罗培南(faropenem)。P-14182-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂（一）氧青霉素类（一）氧青霉素类克拉维酸克拉维酸(棒酸棒酸):1976年从链霉菌中年从链霉菌中分离得到，分离得到，77年全合成，第一个用于临床，年全合成，第一个用于临床，竞争性不可逆竞争性不可逆-内酰胺酶抑制剂，可口服；内酰胺酶抑制剂，可口服；单独使用无效，与其它不耐酶的单独使用无效，与其它不耐酶的-内酰胺内酰胺抗生素合用时有协同作用，可显著增强抗抗生素合用时有协同作用，可显著增强抗菌活性；菌活性；克拉维酸克拉维酸Clavu
69、lanicAcid - -内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些-内酰胺抗内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。耐药性的主要机理。-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对内酰胺酶抑制剂是针对细菌对-内酰内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对-内酰内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。P-14283（二）青霉烷砜类（二）青霉烷砜类舒巴坦舒巴坦(Sulbactam)：广谱
70、酶抑制剂，口服吸收差，一般静注给药；抑：广谱酶抑制剂，口服吸收差，一般静注给药；抑酶能力稍低于克拉维酸，但化学结构稳定得多，可形成酯改善吸收，于酶能力稍低于克拉维酸，但化学结构稳定得多，可形成酯改善吸收，于1979年合成了舒巴坦特戊酸双酯年合成了舒巴坦特戊酸双酯(Sulbactampivoxil)。舒巴坦舒巴坦(sulbactam)舒巴坦特戊酸双酯舒巴坦特戊酸双酯(Sulbactampivoxil)P-14484将氨苄西林与舒巴坦按将氨苄西林与舒巴坦按1:1以次甲基相连制成含双酯结构的以次甲基相连制成含双酯结构的舒他西林舒他西林(Sultamicillin)，口服后可迅速吸收。，口服后可迅速吸
71、收。舒他西林舒他西林(Sultamicillin)P-14485他唑巴坦他唑巴坦(tazobactam)、三唑巴坦、三唑巴坦他唑巴坦他唑巴坦(tazobactam、三唑巴坦三唑巴坦)是一新的不可逆竞争性是一新的不可逆竞争性-内内酰胺酶抑制剂，抑酶谱和活性远超过棒酸和舒巴坦。酰胺酶抑制剂，抑酶谱和活性远超过棒酸和舒巴坦。P-14086哌拉西林哌拉西林(piperacillin)Tazocillin(他唑西林他唑西林)，为他唑巴坦和哌拉西林，为他唑巴坦和哌拉西林1:8组成的组成的制剂品种，制剂品种，20世纪世纪90年代上市，对各类细菌产生的年代上市，对各类细菌产生的-内酰胺酶均内酰胺酶均有很强抑制作用。有很强抑制作用。87思考题：思考题：1、试比较头孢菌素类抗生素与青霉素类抗生素的优缺点，、试比较头孢菌素类抗生素与青霉素类抗生素的优缺点，并说明头孢菌素类抗生素相对发展较快的主要原因。并说明头孢菌素类抗生素相对发展较快的主要原因。2、展望单环、展望单环-内酰胺抗生素的发展前景。内酰胺抗生素的发展前景。8889
