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1、八章药物溶液的形成理论Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望第一节第一节 药用溶剂的种类与性质药用溶剂的种类与性质一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类（一）水（一）水水是最常用的极性溶剂。其理化性质稳定，能与身体组织在生理上相适应，吸收快，因此水溶性药物多制备成水溶液。（二）非水溶剂（二）非水溶剂药物在水中难溶，选择适量的非水溶剂，可以增大药物的溶解度(参见液体制剂章节)。二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质 溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶溶剂与药物的性质直接影响
2、药物的溶解性。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度两个参数剂的极性大小常以介电常数和溶解度两个参数的大小来衡量。的大小来衡量。 （一）（一）介电常数介电常数(dielectric constant) 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得，如式求得，如式(81)所示。所示。 c/c0(8-1)式式中中，C0在在电电容容器器中中以以空空气气为为介介质质时时的的电电容容值值，通通常常测测得得空空气气
3、的的介介电电常常数数接接近近于于1。介介电电常常数数大大的的溶溶剂的极性大，介电常数小的极性小。剂的极性大，介电常数小的极性小。溶质的溶解能力主要与溶质与溶溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关。溶质与剂间的相互作用力有关。溶质与溶剂间的相互作用力主要表现在溶剂间的相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常数、溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等，溶剂化作用、缔合、形成氢键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可其中溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性能，如表预测某些物质的溶解性能，如表82。表8-2物质的溶解性与溶剂介电常数溶剂的介电常数（近似值）溶剂溶质极8
4、0水无机盐,有机盐水性50二醇类糖,鞣质肥溶递30甲醇,乙醇蓖麻油,蜡性减20醛,酮,氧化物树脂,挥发油递5己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油醚脂 肪 ,石 蜡 ,烃 类 ,汽油减0矿物油,植物油(二二)溶解度参数溶解度参数(solubility parameter)溶溶解解度度参参数数表表示示同同种种分分子子间间的的内内聚聚能能，也也是是表表示示分分子子极极性性大大小小的的一一种种量量度度。溶溶解解度度参参数数越越大大，极极性性越越大大。溶溶剂剂或或溶溶质质的的溶溶解解度度参参数数i可可用用式式(82)表示。表示。(8-2)式中，式中，Ui分子间的内聚能；分子间的内聚能；Vi物质在液态时物质在液
5、态时的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得，即，的摩尔气化热求得，即， 因此，因此， (83) 式中，式中，Vi物质在液态时物质在液态时T温度下的摩尔体积；温度下的摩尔体积；Hv摩尔气化热；摩尔气化热；R摩尔气体常数；摩尔气体常数；T热热力学温度。力学温度。 由于溶解度参数表示同种分子间由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所以两组分的的内聚力，所以两组分的值越值越接近，它们越易互溶。若两组分接近，它们越易互溶。若两组分间不形成氢键，也无其它复杂的间不形成氢键，也无其它复杂的相互作用，则二者的溶解度参数相互作用，则二者的溶解
6、度参数相等时，可形成理想溶液。相等时，可形成理想溶液。第二节第二节 药物溶解度与溶出速度药物溶解度与溶出速度 药药物物的的溶溶解解度度直直接接影影响响药药物物的的吸吸收收与与药药物物在在体体内内的的生生物物利利用用度度，是是制制备备药药物物制制剂剂时时应应首首先先掌掌握握的信息。的信息。一、药物的溶解度一、药物的溶解度（一）药物溶解度的表示方法（一）药物溶解度的表示方法 溶解度（溶解度（solubility）是指在一定温度下药物是指在一定温度下药物溶解在溶剂中达饱和时的浓度，是反映药物溶解溶解在溶剂中达饱和时的浓度，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下性的重要指标。溶解度常用一定温
7、度下100g溶剂溶剂中中(或或100g溶液，或溶液，或100ml溶液溶液)溶解溶质的最大溶解溶质的最大克数来表示，亦可用质量摩尔浓度克数来表示，亦可用质量摩尔浓度mol/kg或物质或物质的量浓度的量浓度mol/L来表示。来表示。 各各国国药药典典中中常常以以近近似似溶溶解解度度的的术术语语（如如，1g药药物物所所需需溶溶剂剂量量ml）表表示示：极极易易溶溶解解(1:1)；易易溶溶(1:10)；溶溶解解(1: 30)；略略溶溶(1: 100)；微微溶溶(1: 1000)；极极微微溶溶(1: 10000)；不溶；不溶(1:10000)。药药物物的的溶溶解解度度数数据据可可查查阅阅各各国国药药典典、
8、默默克克索索引引(The Merk Index)、专专门门性性的的溶溶解解度度手手册册等等。对对一一些些查查不不到到的的药药物物溶溶解解度数据，就需要通过实验测定。度数据，就需要通过实验测定。（二）溶解度的测定方法（二）溶解度的测定方法 药物溶解度的测定有分析法和定组成法。药药物溶解度的测定有分析法和定组成法。药物溶解度的数值多是平衡溶解度（物溶解度的数值多是平衡溶解度（equilibrium solubility）或称表观溶解度（或称表观溶解度（apparent solubility），），因为在实际测定中要完全排除药因为在实际测定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的，尤其是酸、物解
9、离和溶剂的影响是不易做到的，尤其是酸、碱性药物更是这样，所以不同于药物的特性溶碱性药物更是这样，所以不同于药物的特性溶解度（解度（intrinsic solubility）。）。1.药物的特性溶解度测定法药物的特性溶解度测定法 药物的药物的特性溶解度特性溶解度是指药物不含任何杂质，是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。理参数之一。 特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。 假设某药物在假设某药物在
10、0.1mol/L NaOH水溶液中的溶解水溶液中的溶解度约为度约为1mg/ml。实测时配制四种浓度的溶液，即分实测时配制四种浓度的溶液，即分别将别将3、6、12、24mg药物溶于药物溶于3ml溶剂中，装入安溶剂中，装入安瓿，计算药物质量（瓿，计算药物质量（mg）与溶剂用量（与溶剂用量（ml）之比，之比，即药物质量即药物质量溶剂体积的比率分别为溶剂体积的比率分别为1、2、4、8，溶，溶液量不能少于液量不能少于3ml，保证能够供测试用。将配制好的保证能够供测试用。将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和
11、溶液中取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。零处即得药物的特性溶解度。 图图81 特性溶解度测定曲线特性溶解度测定曲线图图81直线直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表表明存在盐析或离子效应。明存在盐析或离子效应。 测定溶解度时，要注意恒温搅拌和达到测定溶解
12、度时，要注意恒温搅拌和达到平衡的时间，不同药物在溶剂中的溶解平平衡的时间，不同药物在溶剂中的溶解平衡时间由实验确定；测定取样时要保持温衡时间由实验确定；测定取样时要保持温度与测试温度一致和滤除未溶的药物，这度与测试温度一致和滤除未溶的药物，这是影响测定的主要因素。是影响测定的主要因素。2药物的平衡溶解度测定法药物的平衡溶解度测定法药药物物的的溶溶解解度度数数值值多多是是平平衡衡溶溶解解度度，测测量量的的具具体体方方法法是是：取取数数份份药药物物，配配制制从从不不饱饱和和溶溶液液到到饱饱和和溶溶液液的的系系列列溶溶液液，置置恒恒温温条条件件下下振振荡荡至至平平衡衡，经经滤滤膜膜过过滤滤，取取滤滤
13、液液分分析析，测测定定药药物物在在溶溶液液中中的的实实际际浓浓度度S并并对对配配制制溶溶液液浓浓度度C作作图图，如如图图82，图图中中曲曲线线的的转折点转折点A，即为该药物的平衡溶解度。即为该药物的平衡溶解度。 图8-2平衡溶解度测定曲线（三）（三）影响药物溶解度的因素影响药物溶解度的因素1.药物溶解度与分子结构药物溶解度与分子结构 药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间的分子间作用力相互作用的结果。若药物分子间的分子间作用力相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小
14、；反之，溶解度大。得出：力则药物溶解度小；反之，溶解度大。得出：“结构相似物质易互溶结构相似物质易互溶”（相似相溶）。（相似相溶）。 氢键对药物溶解度影响较大，在极性溶剂中，氢键对药物溶解度影响较大，在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。的溶解度增大。 修饰分子结构：制成有机弱酸弱碱盐或难溶修饰分子结构：制成有机弱酸弱碱盐或难溶性药物分子引入亲水性基团。性
15、药物分子引入亲水性基团。 2.药物分子的溶剂化作用药物分子的溶剂化作用药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶解度。药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶解度。3药物的多晶型与粒子的大小药物的多晶型与粒子的大小 (1) 多多晶晶型型影影响响 多多晶晶型型现现象象在在有有机机药药物物中中广广泛泛存存在在，同同一一化化学学结结构构的的药药物物，由由于于结结晶晶条条件件（如如溶溶剂剂、温温度度、冷冷却却速速度度等等）不不同同，形形成成结结晶晶时时分分子子排排列列晶晶格格结结构构不不同同，因因而而形形成成不不同同的的晶晶型型，产产生生多多晶晶型型（polymorphism）。晶晶型型不不同同，导导致致晶晶格格能能不不同
16、同，药药物物的的熔熔点点、溶溶解解速速度度、溶溶解解度度等等也也不不同同。 无无定定型型（amorphous forms）为为无无结结晶晶结结构构的的药药物物，无无晶晶格格束束缚缚，自自由由能能大大，所所以以溶溶解解度度和和溶溶解解速速度度较较结结晶晶型型大大。例例如如新新生生霉霉素素在在酸酸性性水水溶溶液液中中形形成成无无定定型型，其其溶溶解解度度比比结结晶晶型型大大10倍倍，溶溶出出速速度度也也快，吸收也快。快，吸收也快。 假假多多晶晶型型（pseudopolymorphism）药药物物结结晶晶过过程程中中，溶溶剂剂分分子子进进入入晶晶格格使使结结晶晶型型改改变变，形形成成药药物物的的溶溶
17、剂剂化化物物。如如溶溶剂剂为为水水即即为为水水合合物物。溶溶剂剂化化物物与与非非溶溶剂剂化化物物的的熔熔点点、溶溶解解度度和和溶溶解解速速度度等等物物理理性性质质不不同同，这这是是因因为为结结晶晶结结构构的的改改变变影影响响晶晶格格能能所所致致。在在多多数数情情况况下下，溶溶解解度度和和溶溶解解速速度度按按水水合合物物无无水水物物有有机机化化物物的的顺顺序序排排列列。例例如如导导眠眠能能无无水水物物溶溶解解度度为为40mg/100ml，而而水水化化物物为为26mg/100ml。又又如如醋醋酸酸氟氟氢氢可可的的松的正戊醇化物溶解度比非溶剂化物提高松的正戊醇化物溶解度比非溶剂化物提高5倍。倍。(2
18、) 粒粒子子大大小小的的影影响响 对对于于可可溶溶性性药药物物，粒粒子子大大小小对对溶溶解解度度影影响响不不大大，而而对对难难溶溶性性药药物物的的溶溶解解度度，当当粒粒子子大大小小在在r=0.1nm100nm时时与与粒粒子子大大小小有有关关，但但粒粒子子半半径径大大于于2000nm时时对对溶溶解解度度无无影影响响。在在一一定定温温度度下下，难难溶溶性性药药物物的的溶溶解解度度，可可用用热热力力学学的的方方法法导导出出与与粒粒子子大大小小的定量关系式，的定量关系式，OstwaldFreundlich方程：方程：(84)式中，式中，S1和和S2粒子半径为粒子半径为r1和和r2时的溶解度；时的溶解度
19、； 固体固体药物的密度；药物的密度； 固体药物与液态溶剂之间的界面张力；固体药物与液态溶剂之间的界面张力；M药物的分子量；药物的分子量；R摩尔气体常数；摩尔气体常数；T热力学热力学温度。温度。（84）式表示溶解度与粒子大小的关系，当）式表示溶解度与粒子大小的关系，当r1 r2时，必然时，必然S2 S1，说明说明小粒子具有较大的溶解度小粒子具有较大的溶解度。 4温度的影响温度的影响温温度度对对溶溶解解度度影影响响取取决决于于溶溶解解过过程程是是吸吸热热Hs0，还还是是放放热热Hs0时时溶溶解解度度随随温温度度升升高高而而升升高高；如如果果HsC（即即C不超过不超过10%Cs）时，则（时，则（81
20、1）式可简）式可简化为：化为： (812)(813) (813)式的溶出条件称为漏槽（式的溶出条件称为漏槽（sinksink）条件，可理解为药条件，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。 （二）（二）影响溶出速度的因素影响溶出速度的因素影响溶出速度因素可根据影响溶出速度因素可根据NoyesWhitney方程分析方程分析 1.1.固固体体的的表表面面积积 同同一一重重量量的的固固体体药药物物，其其粒粒径径越越小小，表表面面
21、积积越越大大；对对同同样样大大小小的的固固体体药药物物，孔孔隙隙率率越越高高，表表面面积积越越大大；对对于于颗颗粒粒状状或或粉粉末末状状的的固固体体药药物物，如如在在溶溶出出介介质质中中结结块块，可可加加入入润润湿湿剂剂以以改改善善固固体体粒粒子子的的分分散散度度，增增加加溶溶出出界界面面，这这些些都都有有利利于于提提高溶出速度。高溶出速度。 2. 2. 温温度度 温温度度升升高高，药药物物溶溶解解度度Cs增增大大、扩扩散散增增强、粘度降低，溶出速度加快。强、粘度降低，溶出速度加快。 3.溶出介质的体积溶出介质的体积 溶出介质的体积小，溶液中药溶出介质的体积小，溶液中药物浓度物浓度(C)高，溶
22、出速度慢；反之则溶出速度快。高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。 4.4.扩扩散散系系数数 药药物物在在溶溶出出介介质质中中的的扩扩散散系系数数越越大大，溶溶出出速速度度越越快快。在在温温度度一一定定的的条条件件下下，扩扩散散系系数数大大小小受受溶溶出出介介质质的粘度和药物分子大小的影响。的粘度和药物分子大小的影响。 5 5 . .扩扩散散层层的的厚厚度度 扩扩散散层层的的厚厚度度愈愈大大，溶溶出出速速度度愈愈慢慢。扩扩散散层层的的厚厚度度与与搅搅拌拌程程度度有有关关，搅搅拌拌速速度度快快，扩扩散散层层薄薄，溶溶出出速度快。速度快。第三节第三节 药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法
23、一、药物溶液的渗透压一、药物溶液的渗透压（一）渗透压（一）渗透压（osmotic pressure） 对对注注射射剂剂、滴滴眼眼剂剂、输输液液等等剂剂型型具具有有重重要意义。要意义。 (二二)渗透压测定方法渗透压测定方法渗透压测定可由冰点降低法间接求得渗透压测定可由冰点降低法间接求得二、药物溶液的二、药物溶液的pH与与pKa测定测定一）药物溶液的一）药物溶液的pHpH1.生物体系生物体系pH 药物溶液药物溶液pH要求与生物要求与生物体系的体系的pH有关，因此首先了解生物体系有关，因此首先了解生物体系pH。人体的各组织液均有一定人体的各组织液均有一定pH值，如值，如血液中血浆血液中血浆pH值为值
24、为7.4，纯胃液，纯胃液pH约为约为0.9等。等。pH降低或升高都会引起酸碱中毒，降低或升高都会引起酸碱中毒，造成疾病，甚至死亡。造成疾病，甚至死亡。2.2.药药物物溶溶液液pHpH 药药物物溶溶液液pH值值偏偏离离有有关关体体液液正正常常pH值值太太远远时时，容容易易对对组组织织产产生生刺刺激激，所所以以配配制制输输液液、注注射射液液、滴滴眼眼液液和和用用于于伤伤口口的的溶溶液液时时，必必须须注注意药液的意药液的pH值。值。同同时时要要考考虑虑药药物物溶溶液液pH对对药药物物稳稳定定性性的的影影响响，应应选选择择药药物物变变化化速速度度小小的的pH值。值。 3.3.药药物物溶溶液液pHpH的
25、的测测定定 药药物物溶溶液液pH测测定定多多采采用用pH计计，以以玻玻璃璃电电极极为为指指示示电电极极，以以甘甘汞汞电电极极为为参参比比电电极极组成电池测定。组成电池测定。二）药物溶液的解离常数二）药物溶液的解离常数 1.1.解解离离常常数数 弱弱电电解解质质药药物物（弱弱酸酸、弱弱碱碱）在在药药物物中中占占有有较较大大比比例例，具具有有一一定定的的酸酸碱碱性性。在在药药物物生生产产、制制剂剂制制备备和和药药物物分分析析中中常常常常利利用用、控控制制、调调节节药药物物的的酸酸碱碱性性。药药物物在在体体内内的的吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和疗疗效效以以及及对对皮皮肤肤、粘粘膜膜、肌肌肉肉的的刺
26、刺激激性性都都与与药药物物的的酸酸、碱碱性性有有关关。pKa是是表表示示药药物物酸酸碱碱性性的的重重要要指指标标。pKa实实际际上上是是指指碱碱的的共共轭轭酸酸的的pKa，因因为为共共轭轭酸酸的的酸酸性性弱弱，其其共共轭轭碱碱的的碱碱性性强强，所所以以pKa值越大，碱性越强。值越大，碱性越强。2.解离常数的测定解离常数的测定 测定药物的解离方法很多，测定药物的解离方法很多，有电导法、电位法、分光光度法、溶解度法等。有电导法、电位法、分光光度法、溶解度法等。三、药物溶液的表面张力三、药物溶液的表面张力 药物溶液的表面张力，直接影响药物药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，
27、因此溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。表面张力是研究润湿性的基础。张力。表面张力是研究润湿性的基础。表面张力的测定方法很多，常用的滴体表面张力的测定方法很多，常用的滴体积法测定表面张力。积法测定表面张力。 四、药物溶液的粘度四、药物溶液的粘度 药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备与临床应用密高分子溶液等制剂的制备与临床应用密切相关，均涉及药物溶液的流动性以及切相关，均涉及药物溶液的流动性以及在给药部位的滞留时间；在乳剂、糊剂、在给药部位的滞留时间；在乳剂、糊剂、悬浊液、凝胶剂、软膏剂等处方设计、悬浊液、凝胶剂、软膏剂等处方设计、质量评价与工艺过程中，亦涉及药物制质量评价与工艺过程中，亦涉及药物制剂的流动性与稳定性，因此，各国药典剂的流动性与稳定性，因此，各国药典都列出都列出“粘度测定粘度测定”，以便统一标准。，以便统一标准。
