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1、 中轴脊柱关节炎诊疗进展内容内容n中轴脊柱关节炎（axSpA）的疾病负担n疾病活动度监测在axSpA目标治疗中的意义naxSpA预后因素研究进展axSpA的自然病程AS和nr-axSpA：同一症候群或不同的疾病？ESPERANZA队列研究研究目的：研究目的：在早期疾病队列中，描述和比较满足ASAS标准的nr-axSpA和AS患者的特征；并对两组axSpA患者（临床、影像学）的特征进行比较。研究方法和研究方法和结果：果：EsPeranza队列：45岁以下症状持续3-24个月：炎症性背痛(IBP) 或非对称性关节炎或脊柱/关节痛，伴1个SpA特征满足ASAS axSpA标准的患者N=291筛选两组
2、人口统计学和临床特征，疾病活动指数BASDAI，CRP，BASMI和BASFI 比较影像学诊断组N=194(67%)，(44% axSpA-nr 及56% EA)临床诊断组N=97(33%)AS组更高：男性比例，医生评价VAS，BASMInr-axSpA组更高：腹泻/泌尿生殖系统症状AS和nr-axSpA的疼痛，CRP，疾病活动度，功能状态水平相当影像学诊断组患者生理功能障碍较多Hernandez-Sanz A, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0066nr-axSpA与AS在疾病早期临床特征类似，AS患者更多见男性及活动受限临床诊断组临床诊断组N=97(
3、33%)影像学诊断组影像学诊断组N=194(67%)P值值(临床临床vs影像影像)整体nr-axSpAAS(N=109)P值(nr-axSpAVSas）男性男性64(66.0)127(65.5)46(54.1)81(74.3)0.010.9外周关节炎外周关节炎25(25.8)28(14.4)9(10.6)19(17.4)0.20.02起止点炎起止点炎36(37.1)21(10.8)11(12.9)10(9.2)0.40.001指指/趾炎趾炎10(10.3)6(3.1)2(2.4)4(3.7)0.60.01眼葡萄膜炎眼葡萄膜炎12(12.4)11(5.7)4(4.7)7(6.4)0.60.046
4、腹泻、宫颈炎、尿道炎腹泻、宫颈炎、尿道炎8(8.2)3(1.5)3(3.5)00.0480.01家族史家族史45(46.4)56(28.9)25(29.4)31(28.4)0.80.01HLA-B2797(100)122(62.9)49(58.3)73(67.6)0.20.001CRP(mg/L)10.916.410.814.69.813.811.515.30.40.9VAS(0-10)医生评价医生评价2.52.13.12.22.72.13.42.20.0470.5VAS(0-10)患者评价患者评价4.12.64.22.74.32.94.12.60.70.5BASDAI3.82.23.82.3
5、3.72.14.02.40.40.8BASFI2.02.02.52.42.32.42.72.50.30.02BASMI1.21.01.61.31.21.21.81.40.010.1Hernandez-Sanz A, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0066nr-axSpA的疾病活动度与AS相当GESPIC和Kiltz为登记研究；ATLAS、ABILITY-1和Haibel为临床RCTw入组标准对疾病活动度有要求1. Rudwaleit. Arthritis Rheum. 2009:60(3)717-27. 2. Kiltz et al. FRI0529.
6、3. van der Heijde et al. Arthritis Rheum. 2006;54(7):2136-46. 4. Sieper et al. ACR 2011. Tues2486A. 5. Haibel et al. Arthritis Rheum. 2008;58(7):1981-91.GESPIC1Kiltz2ATLAS3ABILITY-14Haibel5Jacobsson LT, et al. EULAR 2014, Paris, #THU0096nr-axSpA和AS患者2年内的临床疾病进程类似GESPIC队列研究Poddubnyy D, et al. Presente
7、d at 2014 EULAR. THU0071分析德国脊柱炎起始队列(GESPIC)188名axSpA患者（90nr-axSpA，98AS）2年内的疾病负担及病情进展；2年内允许接受NSAIDs治疗（NSAIDs评分：33.728.0vs34.228.4，P=0.9），剔除接受TNFi治疗者；nr-axSpA和AS在2年内的疾病进程类似（NSAIDs治疗）AS的高CRP和较差的脊柱活动度提示更高的炎症和更严重的结构破坏早期axSpA疾病活动度和工作能力、生活质量相关：SPACE队列研究研究目的：在早期axSpA患者中，评估疾病活动度和工作能力、健康相关生活质量(HRQoL)的关联。研究方法：
8、SPACE(N=345)队列：慢性背痛(3个月2年，起病45岁)满足ASAS标准的axSpA患者(n=131)筛选评估ASDAS、BASDAI,BASFI,SF-36,WPAIASDAS3.5极高度活动评估Roeterink A, et al. Presented at 2014 EULAR. FRI0109高疾病活动度影响早期axSpA患者生活质量及工作能力*：P0.001；*：P=0.02；*：P=0.97PCS：（SF-36中）躯体组分评分；MCS：（SF-36中）情感组分评分；WPAI：工作效率和活动损害调研PCS和MCS在普通人群中的平均值：5010平均PCS和MCS得分平均工作效率
9、障碍(%)*普通人群平均值*ASDAS*Roeterink A, et al. Presented at 2014 EULAR. FRI0109*-2SDASDAS临床缓解应作为早期axSpA的治疗目标大规模队列研究，axSpA和慢性下背痛患者的工作能力差异研究目的：评估axSpA(AS和nr-axSpA)和非特异性慢性下背部痛（CLBP）患者工作能力的差异CaFaSpA2横截面研究，纳入579名18-45岁CLBP患者，采用ASAS分类标准，评估手段：RolandMorris功能障碍调查表(RMDQ)，BASDAI和ASDAS，WPAIVan Hoeven L, et al. Present
10、ed at 2014 EULAR. THU0097AS(n=24)nr-axSpA(n=71)CLBP(n=484)男性,no.(%)6(25%)30(42%)202(42%)年龄,38.65.836.86.637.36.5下背部疼痛持续时间(年)9.39.99.67.49.27.7RMDQ11.16.87.05.38.06.1BASDAI4.92.13.92.14.22.3ASDAS,2.80.92.20.82.30.9AS较nr-axSpA和CLBP缺勤率和带病出勤率更高Van Hoeven L, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0097AS患者BAS
11、DAI越高，工作能力越差W P Maksymowych et al. Presented at 2014 EULAR. 更容易失业：2.56倍更可能出现活动力损害：16.45倍更可能缺勤：2.66倍更可能出现工作能力损害：6.96倍OR（odds ratio）：高活动度 vs 低活动度; WPAI: Work Productivity and Activity Impairment questionnaire; WLQ-25: Work Limitations Questionnaire; WALS: Workplace Activity Limitations Scale多国多中心，真实世界
12、，成年AS患者（n=555）疾病负担在线调研（PROSE-AS）标准化病情评估工具：BASDAI,WPAI,WLQ-25,WALS高度活动vs低度活动Jakobsen AK, et al. EULAR 2014, Paris, #THU0095结论（1）n在疾病早期阶段，nr-axSpA与AS疾病负担及病情进展类似n疾病活动显著影响axSpA患者生活质量及工作能力，提示早期治疗和控制病情活动在改善预后方面的重要作用内容n中轴脊柱关节炎（axSpA）的疾病负担n疾病活动度监测在axSpA目标治疗中的意义naxSpA预后因素研究进展SpA的目标治疗基于疾病活动度调整治疗如果缓解未能保持则调整治疗维
13、持缓解维持低疾病活动度替代目标主要目标缓解活动性SpA低疾病活动度基于疾病活动度调整治疗使用临床疾病活动度和急性期反应物指标如果低疾病活动度未能保持则调整治疗使用临床疾病活动度和急性期反应物指标中轴型脊柱关节炎、外周型脊柱关节病炎或银屑病关节炎SmolenJS,etal.AnnRheumDis2014;73:616如何定义axSpA的临床缓解？nCRP和/或ESR正常nBASDAI评分4，无EAMs，急性期反应物正常1nASDAS疾病不活动（1.3）2nASAS缓解3nMRI炎症减轻或消失，并伴随相关的临床缓解:w在一项加拿大AS研究中，MRI脊柱炎症评分的改善与CRP降低相关，但MRI评分与
14、患者报告结局(BASDAI,BASMI)无相关性4ABILITY-1中获得了相似结果5n对于关节外肌肉骨骼疾病的缓解，如起止点炎或指（趾）炎，没有明确定义61ZochlingJ,BraunJ.ClinExpRheumatol2006;24(6Suppl.43):S88S92;2MachadoP,etal.AnnRheumDis2011;70:4753;3AndersonJJ,etal.ArthritisRheum2001;44:18761886;4LambertRG,etal.ArthritisRheum2007;56:40054014;5vanderHeijdeetal.ACR2013:Ab
15、stractOP1801;6SmolenJS,etal.AnnRheumDis2014;73:616阿达木单抗在中国获批的适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎axSpA疾病活动度和目标治疗的监测工具：BASDAIversusASDAS1SpoorenbergA.Rheumatology2005;44:789795;2MachadoP,vanderHeijdeD.CurrOpinRheumatol2011;23:339345;3MachadoP,etal.AnnRheumDis2011;70:4753;4vanderHeijdeD,etal.AnnRheumDis2009;68:18111818;
16、5SmolenJS,etal.AnnRheumDis2014;73:616BASDAIASDAS仅包括患者报告的衡量指标1结合了患者报告指标和急性期反应物两方面因素2病情定义和改善的临界值选择较主观1病情定义和改善的临界值经过验证3未根据相对重要性对单个临床表现进行加权处理2能区分不同疾病活动度水平的患者，区别病情改变水平不同的患者4未能反映医师对疾病的观点2从患者和医师的角度反映疾病活动度1不能解释所评估变量的冗余2但是，影响急性期反应物的伴发疾病可能影响疾病活动度的评估5ASDAS既反映患者和医师的主观感受，又涵盖炎症的客观标志物，因而可能更适用于临床实践活动性axSpA患者较非活动者接受
17、更加频繁的病情监测AbbvieGMAglobalsurveyonaxialSpAmonitoringandtreatmentgoals(GMARheumatology,dataonfile)应答答者者人人数数(n=36)活动性axSpA的监测指标非活动性axSpA的监测指标应答答者者人人数数(n=33)AS疾病活动度的增加是否会促进放射学进展？1PoddubnyyD,etal.ArthritisRheum2012;64:13881389;2KroonF,etal.AnnRheumDis2012;71:16231629;3RamiroS,etal.AnnRheumDis7May2014E-pub
18、ASDAS，强直性脊柱炎疾病活动性评分；BASDAI，Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数；CRP,C反应蛋白；ESR，红细胞沉降率；PRO,患者报告结局评估AS的疾病活动度和放射学进展，需要：长期，纵向研究疾病活动度衡量指标包括PROs和APRsAS的12年纵向研究：ASDAS与病情进展相关3APRs：CRP和ESRAS放射学进展横断面研究（4年）1,2患者报告结局（PROs）AS放射学进展无相关性1高疾病活动度与axSpA脊柱放射学进展相关纳入德国GESPIC队列177名axSpA患者（100名AS，77名nr-axSpA）疾病活动度与骨赘形成的关联变量OR95%CIASDAS时间平均值2.
19、641.504.64ASDAS调整CRP时间平均值2.161.134.11调整基线骨赘及吸烟状态1.910.993.69CRP1.081.041.12BASDAI1.190.961.46病程10年的axSpA患者中，ASDAS持续高水平与放射学进展相关，且不受CRP的影响Poddubnyy D, et al. Presented at 2014 EULAR. FRI0113ASDAS较BASDAI能更佳捕获放射学进展的变化采用采用ASDAS连续评分的模型分的模型a采用采用BASDAI连续评分和分和CRP的模型的模型a变量多多变量回量回归模型模型(95%CI)(n=183)多多变量回量回归模型模
20、型(95%CI)(n=184)既往既往mSASSS(072)1.03(1.011.05)1.03(1.011.05)ASDAS0.72(0.411.04)BASDAI(010)0.21(0.060.37)CRP(mg/L)0.02(0.000.04)模型的模型的QIC54395665a模型具有时间滞后（2年时间滞后）和自动回归性（即2年前调节mSASSS）；反映2年内mSASSS单位的进展；未纳入模型中；QIC，独立性模型标准下的类似-可能性BASDAI和CRP结合模型也显示与放射学进展相关采用ASDAS作为一个连续评分的模型，其QIC最低，表明ASDAS可以最佳捕获放射学评分的变异性Rami
21、roS,etal.EULAR2014,Paris,#THU0102AS抗TNF治疗：ASAS部分缓解及长期疗效*不同研究：不宜进行头对头直接比较PR,部分缓解Patients(%)Patients(%)英利昔单抗(5年)1Patients(%)阿达木单抗（5年）31HeldmannF,etal.ArthritisRheum2009;60(Suppl.10):520;2DavisJ,etal.AnnRheumDis2008;67:346352;3SieperJ,etal.AnnRheumDis2012;71:700706;依那西普（第192周）2axSpA的抗TNF治疗：早期应答预示更好的长期治
22、疗反应n第12周时达到ASDASID和ASASPRAS患者中阿达木单抗治疗1和5年后达到长期缓解的最强预测因素1n早期缓解的患者与12周时未达到缓解的患者相比，阿达木单抗治疗1和5年后达到缓解的可能性高10倍(p0.001)11SieperJ,etal.AnnRheumDis2012;71:700706;2vanderHeijdeD,etal.EULAR2014:AbstractSAT0338n类似地，基线时具有极高疾病活动度且第12周时未达到ASDAS临床重要改善的中轴SpA患者中，仅3%(1/30)在CZP治疗48周时达到ASDAS疾病非活动目标2Wk12ASDASIDWk12ASDASM
23、IWk12ASASPRWk12ASAS20Wk12ASAS40基基线韧带骨赘病程病程基基线异常异常CRP0.010.11101000.010.1110100第第1年年ASASPR第第1年年ASDASIDWk12ASDASIDWk12ASDASMIWk12ASASPRWk12ASAS20Wk12ASAS40基基线韧带骨赘病程病程基基线异常异常CRPBL,baseline阿达木单抗在中国获批的适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎抗TNF治疗AS：12至24周可获得最大改善1vanderHeijdeD,etal.ArthritisRheum2006;54:21362143;2SmolenJS,etal
24、.AnnRheumDis2014;73:616阿达木单抗1:ASAS40安慰剂(n=107)阿达木单抗(n=208)*p0.05;*p0.001vs安慰剂PatientswithAS(%)因而，中轴SpA最长6个月的目标治疗似乎是合适的2阿达木单抗在中国获批的适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎结论（2）n临床缓解和低疾病活动度是axSpA的关键治疗目标nASDAS用于axSpA疾病活动度的监测，不仅结合了患者和医师的视角，而且包含急性期反应物的客观指标n抗TNF治疗12周达到ASDAS/ASAS应答预示更好的长期治疗反应n高疾病活动度与AS的放射学进展纵向相关内容n中轴脊柱关节炎（axSpA）
25、的疾病负担n疾病活动度监测在axSpA目标治疗中的意义naxSpA预后因素研究进展诊断：14-3-3自身抗体是AS的新型血清学标志n14-3-3：正常状态下于细胞内广泛表达nRA患者体内，14-3-3细胞外表达诱发自身抗体反应，14-3-3在RA的诊断中具有较高的敏感性和特异性nAS患者体内，14-3-3自身抗体水平可通过检测其N-末端Pan1表位为依据Maksymowych W, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0105结论：AS患者体内14-3-3自身抗体水平升高，而非14-3-3本身116例符合修订的纽约标准AS患者，检测血清14-3-3Pan1AA
26、b肽(Pan1)表达，并和106例对照组比较。敏感度为72%，特异度为82%Maksymowych W, et al. Presented at 2014 EULAR. THU010514-3-3自身抗体与SIJ炎症相关，并可预测2年放射学进展因素Pearson（r）P值SIJ炎症0.440.0001CRP0.230.02基线mSASSS0.180.05mSASSS0.340.001MMP-3-0.070.62(ns)ROC曲线下面积0.8611标准误差0.02412P值：0.0001预后：吸烟是否影响病活动度和放射学进展的相关性？nOASIS患者（127例）(71%男性，平均年龄41岁，平均
27、症状持续时间18年，82%HLA-B27阳性)n随访12年，每半年进行一次临床(ASDAS-CRP)和影像学(mSASSS)评估评估ASDAS-CRP和影像学损害的相关性评估基线吸烟状态是否影响ASDAS-CRP与影像学进展之间的相关性Ramiro S, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0103分类评价的效应多变量回归分析模型(95%CI)*吸烟状态非吸烟患者的ASDAS(n=78)0.35(0.04;0.65)吸烟患者的ASDAS(n=49)1.94(1.00;2.87)5.5倍倍吸烟使疾病活动度对影像学的影响增加超过5倍与女性非吸烟者相比，男性吸烟者中
28、这种影响则增至13.4倍不同亚组对ASDAS导致的影像学损伤比例比例Ramiro S, et al. Presented at 2014 EULAR. THU0103职业是否影响病活动度对韧带骨赘形成的影响？u目的：调查评估职业劳力性活动和社会经济学状态是否以及如何影响AS疾病活动度和影像学损害的长期相关性。u方法和结果：OASISN=154随访12年每年2次评估：mSASSSASDAS-CRP使用GEE分析ASDAS和影像学进展的相关性:以职业的劳力性、受教育程度、基线月收入、基线全家月收入等作为变量，吸烟作为协变量u结论：在AS患者中，劳力性职业性活动可增强疾病活动度对影像学进展的不利影响
29、。Ramiro S, et al. Presented at 2014 EULAR. OP0262体力劳动增强疾病活动度对影像学进展的不利影响2年年mSASSS增值增值Ramiro S, et al. Presented at 2014 EULAR. OP0262P值值（交互作用）（交互作用）2年年mSASSS增值增值(95%CI)职业职业蓝领(n=65)0.0141.19(0.58;1.79)白领(n=71)0.20(-0.23;0.64)吸烟吸烟吸烟(n=49)0.0011.94(1.00;2.87)非吸烟(n=78)0.35(0.04;0.65)教育教育非大学(n=167)0.3640.
30、74(0.41;1.07)大学(n=14)-0.18(-1.91,1.55)个人月收入个人月收入1588(n=105)0.0590.93(0.45,1.41)1588(n=56)0.14(-0.21,0.50)家庭月收入家庭月收入3176(n=90)0.4450.49(0.09,0.89)3176(n=21)0.15(-0.35,0.65)基于时滞性（2年滞后期）及自回归模型。影像学进展以2年间ASDAS每增加1单位，对应的mSASSS增加值来表示。蓝领工人中，ASDAS每增加1分，2年mSASSS增加1.19，而白领工人只增加0.20一定程度上可解释为社会经济学差异所致，吸烟可能也是部分原因
31、治疗：显微镜下肠道炎症与启用TNF抑制剂的关系nGIANT队列，前瞻性，观察性队列研究n63例符合ASAS分类标准的新诊断且未接受TNF抑制剂的SpA患者：w51例axSpA(23例AS和28例nr-axSpA)，12例pSpAn基线时行回结肠镜检评估是否存在显微镜下肠炎，随访18个月n风湿病科医师盲法决定是否启用TNF抑制剂Cypers H, et al. Presented at 2014 EULAR. OP015950%合并亚临床肠道炎症6%在5年内发展为CD显微镜下肠炎是SpA患者启用TNF抑制剂的预测因素合并镜下肠炎的SpA患者更早、更多启用TNF抑制剂镜下肠炎（镜下肠炎（+）镜下肠
32、炎（镜下肠炎（-）使用TNF抑制剂的患者比例（%）Cypers H, et al. Presented at 2014 EULAR. OP0159未应用抗TNF应用抗TNFP值基线CRP(mg/dl)0.64(0-1.6)0.75(0-2.6)0.037镜下肠炎(急/慢性)14(38.9%)18(66.7%)0.042结论（3）n许多生物标志物可预测中轴SpA脊柱放射学进展，虽然数据仅限于群体水平、横断面分析n14-3-3自体抗体肽和AS骶髂关节炎显著相关，且其基线表达为2年mSASSS进展的预测因子n吸烟、体力劳动职业可增强疾病活动度对影像学进展的不利影响nSpA显微镜下肠炎、基线CRP高水平与启用TNF抑制剂相关 Thank You！
