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1、生物技术药物与疫苗生物技术药物与疫苗2003年的年的“非典非典”一定给大家留下了很深的印象吧。大家知一定给大家留下了很深的印象吧。大家知不知道不知道“非典型肺炎非典型肺炎”元凶是什么呢？元凶是什么呢？从社会中来从社会中来 在SARS病毒全基因组的测序中发现，SARS病毒由一种相对稳定的RNA病毒特有蛋白质和另外五种蛋白质组成。它在人体外一般存活数小时，但在人类排泄物中存活长达4天，在零摄氏度时甚至可以无限期存活。冠状病毒冠状病毒2、SARS疫苗用于人体临床研究还要经过有关伦理委员会的批疫苗用于人体临床研究还要经过有关伦理委员会的批准，这是为什么？这是为了保障受试者的权益并确保试验的科准，这是为
2、什么？这是为了保障受试者的权益并确保试验的科学性和可靠性。学性和可靠性。请同学们阅读课本请同学们阅读课本“从生活中来从生活中来”，并思考以下问题：，并思考以下问题：1、我国在这项研究中处于领先地位，国家的高度重视、科学、我国在这项研究中处于领先地位，国家的高度重视、科学家的献身精神无疑是重要的因素。还有其他原因吗？家的献身精神无疑是重要的因素。还有其他原因吗？这是为了保障受试者的权益并确保试验的科学性和可靠这是为了保障受试者的权益并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。的考虑。SARS疫苗用于临床，
3、要经过伦理委员会批准和与疫苗用于临床，要经过伦理委员会批准和与受试者签定知情同意书，是保障受试者权益的主要措施。受试者签定知情同意书，是保障受试者权益的主要措施。我国是我国是SARS疫情的主要发生地，对于疫苗的研制具有别国所没疫情的主要发生地，对于疫苗的研制具有别国所没有的迫切性；同时在取得毒株、抗血清等方面拥有一定的便利有的迫切性；同时在取得毒株、抗血清等方面拥有一定的便利条件；我国在研制灭活疫苗方面拥有较强的科研和生产能力。条件；我国在研制灭活疫苗方面拥有较强的科研和生产能力。曾有专家预言，芯片技术、医曾有专家预言，芯片技术、医药和生物工程这三个领域将是药和生物工程这三个领域将是21世世纪
4、头纪头30-40年发展最快的领域，是世年发展最快的领域，是世界经济发展的火车头。界经济发展的火车头。生物技术药物生物技术药物基因工程药物基因工程药物酶工程药物酶工程药物发酵工程药物发酵工程药物细胞工程药物细胞工程药物生物技术药物生物技术药物一般是指利用一般是指利用DNA重组技术或其他生物技术生产的药物。重组技术或其他生物技术生产的药物。现实中的问题现实中的问题请同学们阅读请同学们阅读P84“现实中的问题现实中的问题”及及P85“基因工基因工程药物程药物”，并简述基因工程技术生产药物的过程，并简述基因工程技术生产药物的过程 。基因工程药物生产的基本过程n定义：基因工程技术是指将重组对象的目的基因
5、插入载体，拼接后转入新的宿主细胞，构建成工程菌（或细胞），实现遗传物质的重新组合，并使目的基因再工程菌内进行复制和表达。n基因工程药物制造的一般流程：基因工程药物制造的一般流程：n（1）获得目的基因；（）获得目的基因；（2） 组建重组质粒；组建重组质粒；（3）构建）构建基因工程菌；基因工程菌；（4）培养工程菌；（）培养工程菌；（5）产物分离纯化；）产物分离纯化；（6）除菌过滤；（）除菌过滤；（7）半成品检定；（）半成品检定；（8）包装）包装基因工程药物基因工程药物干扰素的生产：干扰素的生产： 什么是干扰素？什么是干扰素？传统方法：从人血液中的白细胞内提取传统方法：从人血液中的白细胞内提取 每每
6、300L300L血液才能提取血液才能提取1mg 1mg 基因工程：基因工程：将干扰素基因转移到大肠杆菌中将干扰素基因转移到大肠杆菌中 每千克培养液可提取每千克培养液可提取20-40 20-40 mgmg干扰素口服无效，须注射给药，最初的主要作用是抗病毒，干扰素口服无效，须注射给药，最初的主要作用是抗病毒，后来发现其有很重要的免疫调节作用。后来发现其有很重要的免疫调节作用。基因工程药物基因工程药物干扰素生产车间细胞工程药物细胞工程药物传统动植物药物具有高效、低毒、副作用少的特点。传统动植物药物具有高效、低毒、副作用少的特点。植物细胞（组织）培养植物细胞（组织）培养动物细胞培养动物细胞培养植物细胞
7、（组织）培养植物细胞（组织）培养细胞培养的人参愈伤组织植物细胞（组织）培养植物细胞（组织）培养悬浮细胞培养悬浮细胞培养药物制剂药物制剂脱分化：脱分化：离体的植物器官、组织或细胞，在培养了一段时间后，会通过细胞分裂，形成愈伤组织。愈伤组织的细胞排列疏松而无规则，是一种高度分化的呈无定形状态的薄壁细胞。 提取纯化产物提取纯化产物动物细胞（组织）培养动物细胞（组织）培养动物细胞（组织）培养动物细胞（组织）培养培养基：培养基：状态状态 液体培养液（动物细胞生活的液体环境）液体培养液（动物细胞生活的液体环境）成分成分 葡萄糖（满足能量需求、作为细胞碳源）葡萄糖（满足能量需求、作为细胞碳源） 氨基酸（合成
8、蛋白质）氨基酸（合成蛋白质） 无机盐（重要的细胞组成物质）无机盐（重要的细胞组成物质） 维生素、动物血清等维生素、动物血清等 （生长调节作用）（生长调节作用）条件条件 恒温（恒温（ 动物细胞生长温度）动物细胞生长温度） 无菌条件（防止微生物污染）无菌条件（防止微生物污染）动物细胞（组织）培养动物细胞（组织）培养生长特点：生长特点：（1 1）贴壁生长：培养瓶中的悬浮液细胞，紧贴培）贴壁生长：培养瓶中的悬浮液细胞，紧贴培养瓶内壁才能生长养瓶内壁才能生长（2 2）接触抑制：当培养瓶中内壁生长细胞彼此紧）接触抑制：当培养瓶中内壁生长细胞彼此紧密接触时，细胞不再分裂密接触时，细胞不再分裂动物细胞（组织）
9、培养动物细胞（组织）培养应用：应用：（1 1）生产有重要价值的蛋白质产品）生产有重要价值的蛋白质产品 分泌性的蛋白质产品分泌性的蛋白质产品（2 2）培养皮肤细胞用于移植）培养皮肤细胞用于移植 形成组织形成组织（3 3）检测有毒物质）检测有毒物质 致癌致畸引起致癌致畸引起染色体数染色体数 目目和结构改变和结构改变 （4 4）理论研究）理论研究 培养正常或培养正常或异常细胞用异常细胞用 于生于生理、病理、药理研究理、病理、药理研究动物细胞（组织）培养动物细胞（组织）培养几个概念：几个概念：原代培养：将动物组织用胰蛋白酶处理成单个细胞，配制原代培养：将动物组织用胰蛋白酶处理成单个细胞，配制成一定浓度
10、的悬浮液，放入培养瓶中在培养箱中培养的过程成一定浓度的悬浮液，放入培养瓶中在培养箱中培养的过程传代培养：培养瓶中的细胞越来越多，用胰蛋白酶处理使传代培养：培养瓶中的细胞越来越多，用胰蛋白酶处理使细胞从瓶壁上脱离下来，配制成悬浮液，分瓶培养的过程细胞从瓶壁上脱离下来，配制成悬浮液，分瓶培养的过程细胞株：原代培养细胞传至细胞株：原代培养细胞传至1010代左右就不容易传下去，细代左右就不容易传下去，细胞生长停滞，大部分细胞衰老死亡，少数细胞能存活传到胞生长停滞，大部分细胞衰老死亡，少数细胞能存活传到40504050代，代，这部分细胞称为细胞株这部分细胞称为细胞株细胞系：细胞株传到细胞系：细胞株传到5
11、050左右不能再继续传代，部分细胞遗左右不能再继续传代，部分细胞遗传物质改变，具有癌变细胞的特点，可以在培养条件下无限制的传物质改变，具有癌变细胞的特点，可以在培养条件下无限制的传代下去，这部分细胞称为细胞系传代下去，这部分细胞称为细胞系动物细胞融合动物细胞融合回忆植物细胞融合过程回忆植物细胞融合过程中用了什么方法来促使中用了什么方法来促使原生质融合？原生质融合？物理法：电刺激，振荡物理法：电刺激，振荡化学法：化学法：PEGPEG （聚乙二（聚乙二醇）醇） 动物细胞融合动物细胞融合动物细胞的融合还动物细胞的融合还常常用到常常用到灭活的病灭活的病毒毒作为诱导剂作为诱导剂 动物细胞融合动物细胞融合
12、 现在人们所说的生物药物，是泛指包括生物制品在内的生物体的初级和次级代谢产物及生物体的某一组成部分，甚至整个生物体用作诊断和治疗疾病的医药品。例如，从动、植物中提取生化药物，利用微生物发酵或动植物细胞组织培养，转化生产的药物。而生物技术药物，一般是指利用DNA重组技术，或其他生物技术生产的药物，包括基因工程药物、酶工程药物、动植物细胞工程药物等。其品种主要包括用于预防疾病的疫苗、疫情检测和临床诊断的试剂、治疗疾病的药物等。当然，生物技术药物也属于生物药物。生物技术制药与传统的生物制药有内在联系，同时又有明显区别。传统的生化制药，采用普通技术，从动物或植物中提取药物不属于生物技术制药，如传统中药
13、和从动物组织、器官或血液中提取生化药物。但是，利用生物技术也可以生产传统生物制药的产品。 动物细胞融合动物细胞融合动物细胞培养动物细胞培养植物细胞培养植物细胞培养原理原理细胞的增殖细胞的增殖细胞的全能性细胞的全能性细胞来源细胞来源胚胎或幼龄动物组织或器官胚胎或幼龄动物组织或器官离体植物器官、组织或细胞离体植物器官、组织或细胞培培养养基基状态状态液体液体固体固体成分成分天然培养基天然培养基合成培养基合成培养基组成组成葡萄糖、氨基酸、无机盐、葡萄糖、氨基酸、无机盐、维生素、动物血清维生素、动物血清矿质元素、蔗糖、维生素、矿质元素、蔗糖、维生素、植物激素、有机添加物植物激素、有机添加物器皿器皿培养瓶
14、培养瓶锥形瓶锥形瓶过程过程原代生长，传代生长原代生长，传代生长更换培养基，细胞增值分化更换培养基，细胞增值分化生长特点生长特点贴壁生长，细胞增值不分化贴壁生长，细胞增值不分化诱导形成愈伤组织，细胞增诱导形成愈伤组织，细胞增值分化值分化细胞进行异养需氧代谢细胞进行异养需氧代谢培养条件培养条件恒温、无菌、无需光照恒温、无菌、无需光照常温、无菌、光照条件常温、无菌、光照条件培养结果培养结果细胞株细胞株细胞系细胞系愈伤组织愈伤组织植株植株生物技术疫苗请阅读P86-87.疫苗的英文名称疫苗的英文名称vaccine，最初是因牛痘得名。现在将一切通过注射或通，最初是因牛痘得名。现在将一切通过注射或通过黏膜途
15、径接种，可以诱导机体产生针对特定致病原的特异性抗体或细过黏膜途径接种，可以诱导机体产生针对特定致病原的特异性抗体或细胞免疫，从而使机体获得保护或消灭该致病原能力的生物制品统称为疫胞免疫，从而使机体获得保护或消灭该致病原能力的生物制品统称为疫苗。苗。我国早在宋朝真宗时期我国早在宋朝真宗时期(9981023年年)就开始从症状轻微的天花病人身上就开始从症状轻微的天花病人身上取得疱浆，人工接染到健康儿童，使之产生轻微症状的感染，从而获得取得疱浆，人工接染到健康儿童，使之产生轻微症状的感染，从而获得免疫力，避免引起严重天花和造成死亡。后来这一方法经阿拉伯人传到免疫力，避免引起严重天花和造成死亡。后来这一
16、方法经阿拉伯人传到欧洲，欧洲，1721年传入英国。英国医生詹纳注意到感染牛痘的人不会感染天年传入英国。英国医生詹纳注意到感染牛痘的人不会感染天花。经过多次实验，詹纳于花。经过多次实验，詹纳于1796年，从一挤奶女工感染牛痘的豆疱中取年，从一挤奶女工感染牛痘的豆疱中取出疱浆，给一个出疱浆，给一个8岁的男孩接种在手臂上。后来再给男孩接种天花疱浆，岁的男孩接种在手臂上。后来再给男孩接种天花疱浆，这个男孩并没有染上天花，证明该男孩对天花确实具有免疫力。这个牛这个男孩并没有染上天花，证明该男孩对天花确实具有免疫力。这个牛痘疱浆就是天花疫苗，它能够有效地预防天花。经过一百多年的努力，痘疱浆就是天花疫苗，它
17、能够有效地预防天花。经过一百多年的努力，1979年年4月，世界卫生组织宣布全球消灭了天花。月，世界卫生组织宣布全球消灭了天花。疫苗的基本成分包括抗原、佐剂、防腐剂及其他活性成分。疫苗的基本成分包括抗原、佐剂、防腐剂及其他活性成分。抗原是疫苗最主要的成分，决定疫苗的免疫性能。抗原必须是机体以外的物质，进入机体后能够有效激发机体的免疫反应。作为抗原的生物活性物质有：灭活的细菌或病毒，通过多次传代得到的减毒细菌或病毒，病毒或细菌的提纯物，有效的蛋白成分，类病毒，细菌多糖，合成多肽，以及近年来发展的DNA疫苗等。佐剂是能够增强抗原的特异性免疫应答的物质，它应该无毒、安全，并且稳定，比如油制佐剂。防腐剂
18、是保证疫苗在储存期不会被微生物污染，防止造成严重问题的物质，大多数是化学防腐剂。稳定剂是为保证作为抗原的病毒或其他微生物能够存活和维持其免疫活性稳定的物质，往往都是糖类，如乳糖、山梨醇等。另外，疫苗在制备时还需要加入适当的缓冲剂、盐类等无活性的成分。构成疫苗的所有成分和含量必须不影响疫苗的效力、纯度和安全性，因此都有严格的质量标准。传统疫苗的种类有哪些？用于预防疾病的疫苗有细菌性疫苗、病毒性疫苗和类毒素疫苗。从疫苗的生产技术来说，疫苗分为传统疫苗和新型疫苗两大类。传统疫苗包括灭活疫苗、减毒疫苗和亚单位疫苗。灭活疫苗是用致病的微生物或其代谢产物，接种到动物、鸡胚、组织或细胞培养物中，经生长繁殖后
19、，用化学（丙酮、甲醛、酚等）或物理（加热、紫外线照射）等方法将病原体杀死的疫苗，因此，又称为“死”疫苗。减毒疫苗是通过适当方法，以降低毒性或无毒的全病原体为抗原的疫苗。而用天然微生物的某些成分的亚单位作为疫苗的，称为亚单位疫苗。新型疫苗主要包括基因工程疫苗和核酸疫苗。新型疫苗主要包括基因工程疫苗和核酸疫苗。基因工程疫苗还包括基因亚单位疫苗、基因工程基因工程疫苗还包括基因亚单位疫苗、基因工程载体疫苗、核酸疫苗、基因缺失活疫苗、合成肽载体疫苗、核酸疫苗、基因缺失活疫苗、合成肽疫苗和抗独特型抗体疫苗。根据它们的基本特征，疫苗和抗独特型抗体疫苗。根据它们的基本特征，也可分为活疫苗和灭活疫苗两大类。也可
20、分为活疫苗和灭活疫苗两大类。利用基因工程技术制成的疫苗称为基因工程亚单利用基因工程技术制成的疫苗称为基因工程亚单位疫苗，可归为灭活疫苗。例如，乙型肝炎抗体位疫苗，可归为灭活疫苗。例如，乙型肝炎抗体疫苗，就是将乙肝抗原基因转入酵母或动物细胞，疫苗，就是将乙肝抗原基因转入酵母或动物细胞，通过细胞培养大量生产乙肝抗原，该抗原作为基通过细胞培养大量生产乙肝抗原，该抗原作为基因工程疫苗用于乙型肝炎预防。人们甚至将乙肝因工程疫苗用于乙型肝炎预防。人们甚至将乙肝抗原基因转到西红柿中，经栽培，获得转乙肝抗抗原基因转到西红柿中，经栽培，获得转乙肝抗原基因西红柿，食用后可预防乙肝。原基因西红柿，食用后可预防乙肝。
21、乙肝疫苗乙肝疫苗第一代乙肝疫苗，属血源疫苗，由无症状乙型肝炎表面抗原阳性者的血浆制备而得。因提取工艺不同，疫苗所含成分也有一定的差别，但均含有22 nm小颗粒乙型肝炎表面抗原。血源疫苗曾对防止乙肝流行发挥了重要作用，但是，疫苗的成本高、生产周期长(65周)，还存在传播艾滋病和肝炎的潜在危险。第二代乙肝疫苗，将编码乙型肝炎表面抗原的基因在哺乳动物细胞或酵母菌中高效表达，得到乙肝基因工程疫苗，接种者中约有10%不产生应答反应；另有5%15%接种者属低应答者，低应答者不能获得完全保护作用。第三代乙肝疫苗，乙肝病毒包膜的抗原性主要由S抗原和前S1、前S2抗原组成组成，美国Medeva制药公司利用基因重
22、组技术，在哺乳动物细胞成功地表达了包含S抗原和前S1、前S2抗原的第三代重组疫苗，1998年用于临床，能诱导更高的血清阳转率和抗体应答反应。新生婴儿，特别是母亲为乙型肝炎表面抗原阳性的新生婴儿，产后应立即给婴儿接种乙肝疫苗，学龄前和学龄儿童亦应接种。一般人群(包括新生婴儿)正常接种：上臂三角肌肌肉注射，全程注射三次，每次注射10g，第一次注射后隔三个月和六个月注射第二次和第三次。世界生物技术专利分布世界生物技术专利分布地区或国家地区或国家生物技术专生物技术专利利/%药物专药物专利利/%人人DNA序列序列专利专利/%美国美国(USA)595140欧洲欧洲(Europe)193324日本日本(Ja
23、pan)171233其它其它(Other)543总计总计(Total)10010010016种种生生物物技技术术药药物物销销售售情情况况生物药品名称生物药品名称适应性适应性年销售额年销售额(亿美元亿美元)抗抗CD3MAb移植排斥移植排斥0.80DNase囊性纤维变性囊性纤维变性1.11EPO贫血贫血16.50因子因子血友病血友病2.50G-CSF嗜中性白细胞减少症嗜中性白细胞减少症9.36葡萄糖脑苷酯酶葡萄糖脑苷酯酶Gaucher氏病氏病2.15 GM-CSF骨髓移植骨髓移植0.41GPb/aMAb血管造形术中血凝块血管造形术中血凝块1.30B型肝炎疫苗型肝炎疫苗B型肝炎型肝炎10.00人生长
24、激素人生长激素生长不良，肾功能不全生长不良，肾功能不全4.50人胰岛素人胰岛素糖尿糖糖尿糖7.00人白细胞介素人白细胞介素-2肾癌肾癌0.40-干扰素干扰素癌症，肝炎癌症，肝炎7.00-干扰素干扰素多发性硬化多发性硬化2.55-干扰素干扰素肉芽肿病肉芽肿病0.04tPA心力衰竭心力衰竭/栓塞栓塞/中风中风3.00总计总计68.62下一个下一个10年的热门药物生物技术年的热门药物生物技术技术技术新颖性新颖性技术技术新颖性新颖性组合化学组合化学成熟领域成熟领域前导物综合鉴定技术前导物综合鉴定技术新生技术新生技术药学基因组科学药学基因组科学发展领域发展领域核糖酶核糖酶新生技术新生技术蛋白质工程蛋白质
25、工程发展领域发展领域抗体酶抗体酶新生技术新生技术基因治疗基因治疗发展领域发展领域药物设计与人工智能药物设计与人工智能新生技术新生技术糖类治疗剂糖类治疗剂发展领域发展领域功能抗原功能抗原新生技术新生技术全球生物医药产业发展迅猛生物药品的销售呈现较快的增长。上世纪90年代以后，全球生物药品销售额以年均30%的速度增长，这个速度大大高于全医药行业年均不到10%的增长速度。生物药品销售额占整个医药行业销售额的比例不断提高，从1995年的不足4%提高到2000年的9%。如2000年全球生物技术产品总额突破600亿美元，年增长率超过20%，其中EPO和CG-CSF的单品种销售额均超过10亿美元。另一方面，
26、生物医药技术的研发投入不断增加。以美国为例，生物医药研究研发领域的人均投入为其他工业领域的10倍。我国生物制药产业现状据估算，我国生物制药的总体产业规模仅为80亿元上下。具体为血液制品30亿元、诊断试剂5亿元、生物基因药物15亿元、生化制药30亿元。近几年来我国生物药品市场的进口率趋于下降，目前这个比率保持在36%左右。生物制药成果产业化出现“梗阻” 缺人才由于生物技术专业化程度非常高，因此，在产业化过程中需要既熟悉企业管理、又懂产业的“双料人才”进行整体运作。缺诚信诺贝尔生理及医学评委会主席Jan-AkeGustafsson 博士曾形象地比喻缺监督媒体缺意识科研投入意识和风险意识发展的有利条
27、件 1.我国生物制药产业与国外几乎是同时起步，差距较小。2.我国具有一支接受过现代生命科学基础训练并且从事过高层次研究的“海外军团”。据统计，改革开放以来的32万名留学生中，学习生命科学的接近60%。3.加入WTO后，跨国公司竞相在华建立研发基地。4.国家出台了一系列政策，扶植生物制药产业，地方政府也纷纷将生物制药确立为支柱产业。5.目前国家推行的药品生产强制认证制度也有利于生物制药发展。发展的前景我国生物制药产业的增长速度逐年加快，2000年生物制药的销售增长率达到21.6%，大大高于医药行业的12%的增长速度。目前我国能够生产21种生物医药，世界上销售额排名前10位的生物医药中，我国能生产
28、8种。我国投入临床研究的生物医药项目有近150个，其中有10种产品有望成为国家一类新药。随着人们生活水平的提高（随之带来的是药品消费能力的提高）加上生物制药企业市场销售网络的完善及每年约1-2个新品种投入市场，预计生物制药业每年保持20-25%的年增长速度是完全可能的，按此测算，到2005年，我国生物制药的市场销售收入将达到130-150亿元，毛利将达40-48亿元。正在研究开发的生物技术药物类型领域领域开发药物开发药物品种品种领域领域开发药物开发药物品种品种单克隆体单克隆体78人生长激素人生长激素5疫苗疫苗62组织纤溶酶原组织纤溶酶原激活剂激活剂4基因治疗基因治疗28凝血因子凝血因子3白介素
29、白介素11集落细胞刺激集落细胞刺激因子因子3干扰素干扰素10促红细胞生成促红细胞生成素素2生长因子生长因子10SOD1重组可溶性重组可溶性受体受体6其他其他56反义药物反义药物6总数总数284生物技术产业的发展根据国际著名咨询公司安永会计师事务所(Ernst&Young)统计，2002年全球有超过300种生物技术制品进入末期临床，比2001年增加50%；研发投入增长34%，达到220亿美元；全球4362个生物技术公司（包含上市公司）的利润总额上升15%，达到413亿美元。尽管总体形势良好，但是产业内部仍涌动着一些暗流：全球生物技术公司亏损幅度有所提高，亏损总额达到120亿美元，比去年提高116
30、%；美国318家上市公司的1/3、欧洲102家上市公司的20%，手里掌握的现金尚不足以支撑一年。生物技术产业的发展2001年中期我国的生物制药平均每股净资产同比增长速度为36.21%，平均净利润同比增长为5.76%。而到了2003年，生物制药板块可以说是“受害”最深的板块，甚至可以用泡沫破碎来形容。10家公司中，一度出现过这样的市情：股价在810元区间的只剩下天坛生物、四环药业、北生药业和北大高科4家；而股价在68元区间的只有海王生物1家；吉林省的3只生物制药股与四环生物、金花股份都跌到6元以下。形势告急。由于我国生物制药业以仿制国外产品为主，企业自身没有投入高额的研发费用，因此，从整体上来看，我国生物制药业才没有出现全行业的亏损状况。然而股市是市场的晴雨表，不断下挫的股市至少说明生物医药产业高投入产出周期长的特点还没有得到投资者的普遍重视。生物制药 早上六七点钟早上六七点钟的太阳的太阳 练习：练习：P88 思考与讨论
