细菌检查和耐药监测在抗菌药物合理应用中的作用介绍

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1、细菌检查和耐药监测细菌检查和耐药监测在抗菌药物合理应用中的作用在抗菌药物合理应用中的作用提提 纲纲l抗感染药物滥用的现状和危害抗感染药物滥用的现状和危害l减少抗感染药物滥用的对策减少抗感染药物滥用的对策l检验科或细菌室在合理应用抗菌药物中的作用检验科或细菌室在合理应用抗菌药物中的作用l抗感染药物的临床药理抗感染药物的临床药理l常用抗感染药物的耐药性及耐药机理常用抗感染药物的耐药性及耐药机理l细菌耐药监测细菌耐药监测l提高细菌检查和药敏监测水平的方法提高细菌检查和药敏监测水平的方法TheprevalenceofInfectiousDiseases抗感染药物滥用的现状和危害抗感染药物滥用的现状和危

2、害20032003年度中国与国际药品销售比较年度中国与国际药品销售比较l抗菌药物所占全部药物份额抗菌药物所占全部药物份额 中国：超过总量的中国：超过总量的1/4（25.38） 其中抗生素占其中抗生素占3/4以上，头孢菌素近一半。以上，头孢菌素近一半。 世界：以降脂药、抗精神失常药占多数世界：以降脂药、抗精神失常药占多数 头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2 2 l销售额前销售额前10位药物位药物 中国：有中国：有4种抗生素（多为头孢类抗生素）种抗生素（多为头孢类抗生素） 且排名第一、二、四、五位且排名第一、二、四、五位 世界：世界：没有抗菌药没有抗菌药不合理用药现象严重不

3、合理用药现象严重l抗菌药占门诊处方量的抗菌药占门诊处方量的24%24%以上以上 ，比例最大。，比例最大。门诊感冒患者约有应用抗生素门诊感冒患者约有应用抗生素l住院病人抗素药物的费用占总费用的住院病人抗素药物的费用占总费用的50%50%以上以上（国外一般在（国外一般在15%-30%15%-30%）。抗生素使用率高达）。抗生素使用率高达80%80%，外科手术达外科手术达, ,其中使用广谱抗生素其中使用广谱抗生素和联合使用的占和联合使用的占58%58%l根据药敏试验而选择的只占根据药敏试验而选择的只占1414 。“抗生素滥用抗生素滥用”的原因的原因1.1.抗菌药物应用指针太松抗菌药物应用指针太松2.

4、2.过度应用为主要倾向过度应用为主要倾向 重复使用、重复使用、 大剂量使用、长时间使用、大剂量使用、长时间使用、 过多联合使用过多联合使用3 3对抗菌药物了解不足对抗菌药物了解不足 抗菌活性抗菌活性 抗菌谱抗菌谱 药代药效特征药代药效特征 毒副反应毒副反应4.4.利益驱使利益驱使5.5.抗菌药物自由购买抗菌药物自由购买6.6.非人用抗生素的广泛使用非人用抗生素的广泛使用抗感染药物滥用的危害抗感染药物滥用的危害l导致严重导致严重毒副毒副反应反应l诱导细菌耐药产生、导致抗菌药物失效诱导细菌耐药产生、导致抗菌药物失效l浪费医疗资源、增加患者的负担浪费医疗资源、增加患者的负担抗菌药物不合理使用导致严重

5、毒副反应l目前国内每年有目前国内每年有2020万人死于药品不良反应，其中万人死于药品不良反应，其中有有40%40%与抗生素相关。与抗生素相关。l中国三分之一的残疾人属于听力残疾，而中国三分之一的残疾人属于听力残疾，而到的致聋原因与使用抗生素有关。到的致聋原因与使用抗生素有关。l湖北湖北20022002年统计显示：年统计显示：33493349例药品不良反应中，例药品不良反应中，六成为抗生素所引起。六成为抗生素所引起。 抗菌药物不合理使用导致抗菌药物不合理使用导致细菌耐菌耐药性增性增强l喹诺酮类对大肠杆菌的耐药率已经达喹诺酮类对大肠杆菌的耐药率已经达40407070；l肺炎链球菌对青霉素的耐药率已

6、达肺炎链球菌对青霉素的耐药率已达40-70%40-70%；l大环内酯类抗菌药曾使肺炎死亡率降低了大环内酯类抗菌药曾使肺炎死亡率降低了8080，但现，但现在在60-8060-80的肺炎球菌对其有耐药性。的肺炎球菌对其有耐药性。l医院内的葡萄球菌医院内的葡萄球菌60-85%60-85%对新青霉素对新青霉素IIII和和IVIV耐药，对耐药，对青霉素几乎青霉素几乎100%100%耐药。耐药。l20-50%20-50%肺炎杆菌和不动杆菌对第三代头孢菌素耐药肺炎杆菌和不动杆菌对第三代头孢菌素耐药l淋球菌对青霉素和环丙沙星耐药率淋球菌对青霉素和环丙沙星耐药率70-90%70-90%动物滥用抗菌药物导致细菌耐

7、药加重动物滥用抗菌药物导致细菌耐药加重l每年有每年有75075010001000吨的金霉素；吨的金霉素；5000500070007000吨的吨的土霉素用于食用动物。土霉素用于食用动物。l19971997年诺氟沙星生产总量年诺氟沙星生产总量11001100吨（兽用吨（兽用400400吨）吨）环丙沙星环丙沙星200200吨吨( (兽用兽用8585吨吨););氧氟沙星氧氟沙星5050吨吨( (兽用兽用量占量占1515吨吨) )。l饮水、粮食、蔬菜、肉类、乳品等抗生素含量饮水、粮食、蔬菜、肉类、乳品等抗生素含量超标超标l环境中耐药菌可通过饮食、呼吸进入了我们的环境中耐药菌可通过饮食、呼吸进入了我们的身

8、体。身体。 全球面临的主要细菌耐药问题全球面临的主要细菌耐药问题lMRS（Methicillin-resistantStaphylococcus）lVRE（Vancomycin-resistantenterococcus）l产产ESBLs（Extended-spectrum-lactamase）的大肠埃）的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等希菌和肺炎克雷伯菌等l高产高产AmpC酶的阴沟、产气、聚团等肠杆菌属菌株酶的阴沟、产气、聚团等肠杆菌属菌株lNon-fermentative（非发酵菌：铜绿假单胞菌、不动杆菌、（非发酵菌：铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌等）嗜麦芽寡养单胞菌等）lPRSP（P

9、enicillin-resistantStreptococcus Pneumoniae）后抗生素时代后抗生素时代已经来临？已经来临？! !与细菌对抗生素迅速产生的耐药性相对应的，是研与细菌对抗生素迅速产生的耐药性相对应的，是研究开发一种新抗生素时间的漫长。开发一种新的抗究开发一种新抗生素时间的漫长。开发一种新的抗生素一般需要生素一般需要1010年左右的时间，通常花费年左右的时间，通常花费5-105-10亿美亿美元。元。一代耐药菌的产生只要一代耐药菌的产生只要2 2年年的时间，抗生素的研制的时间，抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度。速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度。后抗生素时代已经来临？！

10、后抗生素时代已经来临？！l全世界全世界每年每年死于细菌感染性疾病的人数死于细菌感染性疾病的人数 50-6050-60年代：万年代：万 年：万年：万l美国至年间死于感染性疾病的美国至年间死于感染性疾病的人数上升了人数上升了，呼吸道感染的死亡率增加20%, 死于败血症的人数上升了死于败血症的人数上升了3 3。l主要原因是抗感染药物耐药菌感染所致。主要原因是抗感染药物耐药菌感染所致。浪费医疗资源、增加患者的负担浪费医疗资源、增加患者的负担l我国住院患者的抗生素使用率高达我国住院患者的抗生素使用率高达8080l 广谱抗生素和联合使用的占广谱抗生素和联合使用的占5858，远远高于，远远高于3030的国际

11、水平的国际水平l药费增长GDP增长l新、贵品种居多减少或避免抗感染药物滥用的对策减少或避免抗感染药物滥用的对策l控制源头控制源头:加强药品开发生产管理加强药品开发生产管理l控制流通控制流通:纳入处方药物管理纳入处方药物管理关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合理用药的通知关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合理用药的通知处方药与非处方药分类管理办法处方药与非处方药分类管理办法l控制应用控制应用:二二四年八月十九日四年八月十九日抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则医院减少或避免抗感染药物滥用的对策医院减少或避免抗感染药物滥用的对策抗菌药物临床应用的指导原则抗菌药物临床应用的指导原则卫

12、生部、国家中医药管理局、总后卫生部卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部检验科或细菌室的作用检验科或细菌室的作用？病原微生物检测和耐药监测病原微生物检测和耐药监测l各各级级医医院院应应重重视视病病原原微微生生物物检检测测工工作作，切切实提高病原学诊断水平：实提高病原学诊断水平：l逐逐步步建建立立正正确确的的病病原原微微生生物物培培养养、分分离离、鉴鉴定定技技术术和和规规范范的的细细菌菌药药物物敏敏感感试试验验条条件件与方法；与方法；l及及时时报报告告细细菌菌药药敏敏试试验验结结果果，作作为为临临床床医医师正确选用抗菌药物的依据。师正确选用抗菌药物的依据。l三三级级医医院院必须建立符合标准的临床微

13、生物实验室，配备相应设备及专业技术人员，开展病原微生物培养、分离、鉴定及细菌药敏试验工作；并建立室内质量控制标准，接受室间质量评价检查。l二二级级医医院院应创造和逐步完善条件，在具备相应的专业技术人员及设备后，也应建立临床微生物实验室，正确开展病原微生物的培养、分离、鉴定和规范的细菌药物敏感试验。l目目前前不不具具备备条条件件的的，可成立地区微生物中心实验室或依托邻近医院的微生物实验室开展临床病原检测工作。抗感染药物的临床药理抗感染药物的临床药理常用名词解释常用名词解释 1、抗感染药物抗感染药物（anti-infective agents)包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体

14、、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫）所致感染的各种药物。2、抗微生物药物、抗微生物药物（anti-microbial gents) 是用于治疗病原微生物感染性疾病的药物，能抑制或杀灭病原微生物，包括抗菌药、抗真菌药和抗病毒药。常用名词解释常用名词解释 3、抗生素、抗生素（antibiotics)是指由放线菌或霉菌在其代谢过程中产生的对其它病原体有杀灭或抑制作用的物质。4、抗菌药物、抗菌药物（antibacterial agents)是指对机体内致病的细菌和真菌有杀灭或抑制作用的药物。包括抗生素和人工合成的化学药物。常用名词解释常用名词解释5 5、化学治疗、化学治疗（chemotherapy)是指

15、对机体内病原体，包括病毒、微生物、寄生虫、恶性肿瘤细胞，采用化学药物的治疗。6、化学治疗药物（、化学治疗药物（chemotherapeutic agents)是指对机体内病原体有杀灭或抑制作用的药物。包括抗微生物药、抗寄生虫药和抗肿瘤药。 常用名词解释常用名词解释7 7、抗菌谱、抗菌谱（antibacterial spectrum)抗菌药物的抗菌范围8 8、抑菌药、抑菌药（bacteriostatic drugs)抑制细菌生长繁殖的药物。9 9、杀菌药、杀菌药（bactericidal drugs)不仅能抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭细菌的药物。常用名词解释常用名词解释10、最低抑菌浓度、最低抑

16、菌浓度MIC （Minimum Inhibitory Concentration) 在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度。用于定量测定体外抗菌活性。11. MIC11. MIC5050和和MICMIC9090：一批试验中能抑制一批试验中能抑制50和和90被试菌株的被试菌株的MIC。12.抑菌率：抑菌率：在设定某种抗菌药物的临界浓度数值的基础上，在设定某种抗菌药物的临界浓度数值的基础上，统计药物在临界浓度时对被试菌的抑制百分率。统计药物在临界浓度时对被试菌的抑制百分率。抗菌药物敏感试验抗菌药物敏感试验84021 Tetracycline (ug/ml)MIC =

17、2 ug/mlDetermination of MICChlAmpEryStrTetDisk Diffusion Test常用名词解释常用名词解释 12、最小杀菌浓度、最小杀菌浓度MBC（ minimum bactericidal concentration)杀死99.9的供试微生物所需的最低药物浓度。13、抗菌药物后效应抗菌药物后效应PAE（post antibiotic effect)撤药后仍然持续存在的抗微生物效应。血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度与疗效及毒性关系血 药 浓 度0时 间最高安全浓度最高安全浓度最小有效浓度最小有效浓度毒性作用毒性作用治疗作用治疗作用无效作用无效作用抗菌药物

18、药动学抗菌药物药动学/ /药效学相关性模式图药效学相关性模式图血 药 浓 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMIC (高于高于MIC的时间的时间)Sub-MIC PAE（mg/L）时间（时间（h）Area under the curve曲线下面积时间与浓度依赖抗生素的区分时间与浓度依赖抗生素的区分特点与分类特点与分类代表药物代表药物建议投药方法建议投药方法时间依赖性时间依赖性-内酰胺类内酰胺类缩短投药间隔，缩短投药间隔，（杀菌作用与血药浓度（杀菌作用与血药浓度青霉素类、第青霉素类、第1、2、3代代尽量延长血药浓度尽量延长血药浓度关系不大，无关系不大，无P

19、AE或很短）或很短）头孢菌素类和氨曲南头孢菌素类和氨曲南超过超过MIC的时间的时间浓度依赖性浓度依赖性氨基糖苷类氨基糖苷类提高血药浓度，提高血药浓度，（杀菌作用与血药峰浓度（杀菌作用与血药峰浓度喹诺酮类喹诺酮类延长投药间隔时间延长投药间隔时间有关系，有较好有关系，有较好PAE）介于二者之间介于二者之间碳青霉烯类，第碳青霉烯类，第4代头孢代头孢介于二者之间介于二者之间（杀菌作用非浓度依赖，（杀菌作用非浓度依赖，菌素，大环内酯类，菌素，大环内酯类，有一定有一定PAE）林可霉素，万古霉素林可霉素，万古霉素细菌耐药监测的方法细菌耐药监测的方法常规药敏试验常规药敏试验特殊耐药机制的检测特殊耐药机制的检测

20、耐药流行病学分析耐药流行病学分析抗生素敏感性试验概述 目的 检测细菌的敏感性，指导临床用药？ 检测细菌的耐药性，预测临床结果？AST 目的 检出细菌对抗生素的耐药性， 预测临床治疗结果 预测 不是指体外测得的数据， 强调对数据的解释 临床 不是指体外AST的结果， 强调病人用药后的疗效 治疗结果 用成功或失败衡量， 强调实验室与临床的统一实验室 临床 评价 S 成功 正确的预测 R 失败 正确的预测 S（FS？） 失败 错误的预测ASTAST体外体外RR体内体内R R，对，对R R的结果可以相信的结果可以相信体外体外SS体内体内S S，对，对S S的结果应持怀疑态度的结果应持怀疑态度定义：定义

21、：AST AST 是一个检测细菌耐药性的是一个检测细菌耐药性的 体外抑菌试验（体外抑菌试验（ARTART）AST的重要性重要性如果没有细菌耐药性检测l治疗过度：用药不当，过度使用高档抗生素治疗过度：用药不当，过度使用高档抗生素l治疗错误：用药错误，危重患者丧失抢救时机治疗错误：用药错误，危重患者丧失抢救时机l增加不必要的副作用增加不必要的副作用l增加不必要的费用增加不必要的费用l增加细菌的耐药性增加细菌的耐药性l降低医疗服务的质量降低医疗服务的质量AST 方法（1）手工试验 1.纸片扩散法（S，I，R） 2.稀释法（MIC） 3.E test（MIC）（2）自动仪器 Vitek，Microsc

22、an， Phoenix（3）分子试验 PCR直接检测mecA基因（4）酶试验 Nitrocefin、ESBL检测AST 结果的解释和报告lRISMICl时间依赖性时间依赖性：-内酰胺类，缩短投药间隔内酰胺类，缩短投药间隔（timeaboveMIC%）=血药浓度高于血药浓度高于MIC90的维持时的维持时间（间（h）/给药间隔时间（给药间隔时间（h）timeMIC=4050%good6070%verygoodl浓度依赖性浓度依赖性：氨基糖苷类，日剂量：氨基糖苷类，日剂量1次应用次应用AST 结果的解释和报告（续）三要素 药物、机体、病原菌相关性 体外和体内，抑菌和杀菌，单独和联合预测性 耐药表型(

23、个体)耐药机制耐药表型(同类) (预测药物) (同类药物)重点监测的耐药菌株：MRS, PRP, VRE, ESBL发出有选择、有解释的报告，与医师直接对话宿主、药物和病原体三者之间的宿主、药物和病原体三者之间的相互关系相互关系 AST 耐药性统计和分析 WHONET l建立本院、本地区和本国的细菌耐药性监测数据库和网络AST 小结药敏试验 ASTART，用体外试验预测体内结果 未经解释、就事论事的报告经过解释、全面的报告 表型的检测耐药机制的检测、耐药流行病学分析 临床用药 Medical choice Bacteriological choice （一）常规药敏试验（二）特殊耐药机制的检测

24、主要-内酰胺酶的筛选方法1、ESBLs抑制剂增强的纸片扩散法抑制剂增强的纸片扩散法头孢噻肟头孢噻肟/克拉维酸头孢他啶头孢他啶/克拉维酸2、质粒介导的 AmpC 酶Laboratory Testing DetectionFalse susceptibility Infection ControlNot laboratory based AmpCDiskTestLawnculture:Lawnculture: E. coli E. coli ATCC25922ATCC25922TestisolateTestisolate ondiskondisk3 3、碳青霉烯类酶、碳青霉烯类酶l金属酶：金属酶：

25、几乎能水解所有-内酰胺抗生素对氨曲南水解能力弱能被EDTA、巯基丙酸抑制S. maltophilia Imipenem Imipenem + EDTA 四类酶的初步区别四类酶的初步区别CLAV CLOX EDTA广谱、超广谱酶 耐抑制剂广谱酶 AmpC酶 金属酶 抗菌药物的作用机制抗感染药物分类抗感染药物分类 青霉素青霉素 头孢烯类头孢烯类 头孢菌素类头孢菌素类 头霉烯类头霉烯类 -内酰胺类内酰胺类 碳青霉烯类碳青霉烯类 单环单环-内酰胺类内酰胺类 -内酰胺抑制剂及复方制剂内酰胺抑制剂及复方制剂 氨基糖苷类氨基糖苷类 大环内酯类大环内酯类 林可霉素类林可霉素类 抗生素抗生素 四环素类四环素类

26、氯霉素类氯霉素类 利福霉素类利福霉素类 抗结核药物抗结核药物 多肽类多肽类抗感染药物抗感染药物 其他抗菌药其他抗菌药 喹诺酮类喹诺酮类 硝咪唑类硝咪唑类 合成抗细菌药合成抗细菌药 磺胺类磺胺类 呋喃类呋喃类 抗真菌抗生素抗真菌抗生素 抗真菌药物抗真菌药物 合成抗真菌药合成抗真菌药 抗病毒药抗病毒药 抗原虫药抗原虫药临床常见抗菌药物临床常见抗菌药物l l-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素l l氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类l l大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类l l喹诺酮类药物喹诺酮类药物喹诺酮类药物喹诺酮类药物l其它抗菌药物其它抗菌药物 青霉素G 青霉

27、素类 半合成 耐酶 广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉-内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:泰能 -内酰胺类 单环类:氨曲能 氧头孢烯类 天然青霉素：青霉素钠盐甙钾盐天然青霉素：青霉素钠盐甙钾盐 耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林 （邻氯西林）、双氯西林（邻氯西林）、双氯西林 广谱氨基青霉素：广谱氨基青霉素： 氨苄西林、阿莫西林氨苄西林、阿莫西林 广谱羟苄青霉素：广谱羟苄青霉素： 羟苄西林羟苄西林 替卡西林替卡西林 广谱磺基青霉素：广谱磺基青霉素： 磺苄西

28、林磺苄西林 广谱酰脲类青霉素：呋苄西林广谱酰脲类青霉素：呋苄西林 阿洛西林阿洛西林 哌拉西林哌拉西林 美洛西林美洛西林青青霉霉素素类类抗真菌药物抗真菌药物抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制作用部位作用部位抗菌药物抗菌药物抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成内酰胺类：如内酰胺类：如青霉素青霉素、头孢菌素类，碳青霉、头孢菌素类，碳青霉碳青霉烯类、单环碳青霉烯类、单环内酰胺类、内酰胺类、内酰胺酶内酰胺酶抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能干扰胞浆膜的功能多粘菌素多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、两性霉素、制霉菌素、咪唑类：如酮康唑、氟康唑等咪唑类：如酮康

29、唑、氟康唑等抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成四环素类四环素类、氯霉素类氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类、大环内酯类、氨基糖甙类、林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、替硝唑类替硝唑类抑制核酸合成抑制核酸合成喹诺酮类喹诺酮类、利福平利福平、阿糖胞苷、新生霉素、阿糖胞苷、新生霉素、抗病毒药抗病毒药影响叶酸代谢影响叶酸代谢磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇抗生素耐药的机制抗生素耐药的机制抗生素灭活酶膜通透性激活外排泵靶位改变细菌耐药的主要机制灭活酶产生灭活酶产生抗生素靶位点改变抗生素靶位点改变 孔蛋白改变，细胞壁孔蛋白改变，细胞壁/

30、膜膜 通透性改变通透性改变-内酰胺酶的作用内酰胺酶的作用外排泵机制 -内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类Bush K, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:1211临床关注的主要临床关注的主要 -内酰胺酶内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯类酶(金属酶及2f组 -内酰胺酶)产不同产不同 - -内酰胺酶菌株感染治疗不同内酰胺酶菌株感染治疗不同l产产ESBLs：碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选头孢吡肟稳定性高于三代头孢l高产高产AmpC酶：酶：首选头孢吡肟、碳青霉烯类l产碳青霉烯类酶（主要是金属酶）产碳青霉烯类

31、酶（主要是金属酶）一般避开-内酰胺类抗生素 美国医院感染病原菌变化趋势美国医院感染病原菌变化趋势美国医院感染病原菌变化趋势美国医院感染病原菌变化趋势革兰阴性杆菌的耐药性革兰阴性杆菌的耐药性lPenicillinsl3rd gen cephalosporinsl4th gen cephalosporinsl-lactamase inhibitor combinationslCarbapenems Resistance Mechanisms Selected By PenicillinslBroad spectrum -lactamases TEM-1, SHV-1 etc lSolution:A

32、ntibioticsnotinactivatedbythese-lactamaseslNewer cephalosporins!Resistance Mechanisms Selected by Ceftazidime, Ceftriaxone, Cefotaxime1. Initially inducible -lactamases (AmpC)Enterobacter, Serratia, Pseudomonas etc (not E. coli or Klebsiella)2. Later ESBLs Initially E. coli, Klebsiella Resistance Me

33、chanisms Selected By CefepimelESBLslHigh AmpC + reduced outer membrane permeabilityResistance Mechanisms Selected By Piperacillin/tazobactam etc lHigh level broad spectrum -lactamaseslMultiple -lactamase production lHigh level AmpC lIssueESBLs Resistance Selected By Carbapenems lMetallo-lactamaseslI

34、ntrinsically less susceptible organisms Acinetobacter, P. aeruginosa Metallo-lactamases lResist -lactamase inhibitorslHydrolyze all -lactams except aztreonam lChromosomal - S. maltophilia, Aeromonas, Chryseobacterium spp., Legionella gormanii, some B. fragilis lRare - 1990 P. aeruginosa, now other o

35、rganisms Mainly Japan - also China, Malaysia, South Korea, Singapore, Taiwan, Italy, Greece, England, France, Portugal, Spain, Brazil, Canada, USA Plasmid-mediated Metallo-lactamases常见细菌的耐药及机理常见细菌的耐药及机理（一）耐青霉素肺炎球菌（一）耐青霉素肺炎球菌PRSP1.NCCLs诊断标准诊断标准l青霉素青霉素MIC测定测定(试管稀释法、试管稀释法、E-test)susceptibleintermediate

36、Resistant 0.06mg/L0.12-1mg/L 2mg/Ll苯唑西林纸片法苯唑西林纸片法抑菌圈直径抑菌圈直径 20mm为敏感；为敏感；抑菌圈直径抑菌圈直径 19mm中间或耐药，不能区分。中间或耐药，不能区分。（一）耐青霉素肺炎球菌（一）耐青霉素肺炎球菌PRSP过筛试验过筛试验: :苯唑青霉素纸片（苯唑青霉素纸片（1g/ml）MHA+5%羊血，菌落直接接种，羊血，菌落直接接种，35，5%CO2，20-24hQC:SPNATCC49619确定试验确定试验: :稀释法测定青霉素等的稀释法测定青霉素等的MIC或用或用E-testCAMHB+LHB（2-5%v/v）菌落直接接种，）菌落直接接种

37、，35，20-24hQC:SPNATCC49619,ECOATCC35218(测定测定-Lac/酶抑制剂酶抑制剂)耐药机理耐药机理l主要由于主要由于PBPs的改变。的改变。l正常肺炎球菌有正常肺炎球菌有6种种PBPs（PBP1a,1b,2a,2b,2x,3),其中其中2b,2x是是细菌生存所必须的，其耐药菌株的细菌生存所必须的，其耐药菌株的PBP2x增多增多及染色体基因变异。及染色体基因变异。（一）耐青霉素肺炎球菌（一）耐青霉素肺炎球菌注意注意lAMO、AMP、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢曲头孢吡肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢呋辛、松、头孢呋辛、IMP、MRP可用于治疗可用于治疗PRSP的感染。的感

38、染。l但对这些药物尚不存在可靠的纸片法药敏试验，但对这些药物尚不存在可靠的纸片法药敏试验，最好用最好用MIC法测定其体外抗菌活性。法测定其体外抗菌活性。2002年年5地区肺链对青霉素的耐药性地区肺链对青霉素的耐药性治疗：治疗：呼吸系统感染，中耳炎、副鼻窦感染及脑膜炎。呼吸系统感染，中耳炎、副鼻窦感染及脑膜炎。（一）耐青霉素肺炎球菌（一）耐青霉素肺炎球菌 革兰阳性菌 革兰阴性菌（二）葡萄球菌的耐药（二）葡萄球菌的耐药l产青霉素酶产青霉素酶l耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌MRS:MRSAMRSCNl耐万古霉素葡萄球菌耐万古霉素葡萄球菌-VRSA葡萄球菌的初步鉴定葡萄球菌的初步鉴定R-腐生葡S

39、-表葡菌S+金葡菌新生霉素新生霉素DNA酶酶凝固酶凝固酶MRSA检测药敏检测法（表型检测法）（以苯唑西林替代甲氧西林）基因诊断法（mecA基因检测）K-B纸片法纸片法MIC测定法测定法琼脂筛选法琼脂筛选法 PCR方法方法 杂交法（斑点杂交杂交法（斑点杂交 及及Southern杂交杂交）同时测定其它抗菌药物的敏感性Staphylococcus - OxacillinMIC(g/ml):SuscIntResS. aureus 2- 4CoNS 0.25- 0.5DD(mm):Res IntSusc S. aureus 1011-12 13CoNS 17- 18M100-S14(M2,M7);Tab

40、le2CM100-S14(M2,M7);Table2CMRS的耐药机制的耐药机制定义：耐甲氧西林、苯唑西林、头孢西叮定义：耐甲氧西林、苯唑西林、头孢西叮且多重耐药的葡萄球菌（且多重耐药的葡萄球菌（MRS）包括：包括：MRSA、MRSCN报告报告lMRS（包括（包括MRSA和凝固酶阴性的葡萄球菌）和凝固酶阴性的葡萄球菌）无论其体外试验的结果敏感与否，应报告对所无论其体外试验的结果敏感与否，应报告对所有的有的-内酰胺类抗生素耐药，包括头孢菌素和内酰胺类抗生素耐药，包括头孢菌素和亚胺配南，因为大多数亚胺配南，因为大多数MRS感染者临床上对上感染者临床上对上述抗生素没有反应。述抗生素没有反应。Repo

41、rtingOxacillinMICResultsforCoagulase-NegativeStaphylococci*Fortestingnon-*Fortestingnon-S. epidermidisS. epidermidisfromsterilesitesfromsterilesitesReportingOxacillinDiskDiffusionResultsforCoagulase-NegativeStaphylococci*Fortestingnon-*Fortestingnon-S. epidermidisS. epidermidisfromsterilesitesfromst

42、erilesitesDiskDiffusionScreenformecA-mediatedResistanceinStaphylococci(cont)Cefoxitinzone(mm) S. aureus 19* 20*CoNS 24* 25* Reportasoxacillinresistant*ReportasoxacillinsusceptibleCoNS,coagulase-negativestaphylococciM100-S14(M2,M7);Table2CM100-S14(M2,M7);Table2CMRSA感染诊断l临床上有感染表现l标本培养l用上述方法检测是否为MRSAl必

43、须区分带菌者l注意耐药不均一性：大多菌落为MSSA，仅极少数为MRSA（约10-610-9）治疗时体温再次升高，需考虑MRSA感染。耐酶青霉素治疗不好的，要注意存在mecA基因的未表达葡萄球菌感染治疗葡萄球菌-内酰胺酶（-）-内酰胺酶（+）首选青霉素首选青霉素G（仅（仅5%左右的菌株）左右的菌株） 耐酶青霉素耐酶青霉素mecA基因：基因： 复合青霉素复合青霉素 （-） 一代头孢一代头孢 二代头孢二代头孢 万古霉素、替考拉宁万古霉素、替考拉宁 去甲万古霉素、磷霉素去甲万古霉素、磷霉素 奎奴普丁奎奴普丁/达福普丁达福普丁 mecA基因：基因： 利奈唑胺、阿贝卡星利奈唑胺、阿贝卡星 夫西地酸、夫西地

44、酸、利福平利福平 （+） 氟氧头孢、奈替米星氟氧头孢、奈替米星 米诺环素、莫西沙星米诺环素、莫西沙星 首选首选首选首选次选次选万古霉素耐药葡萄球菌治疗选择万古霉素耐药葡萄球菌治疗选择l万古霉素治疗不满意的万古霉素治疗不满意的MRSA感染感染：阿贝卡星、夫西地酸、利福平、氟氧头孢、奈替米星、米诺环素、莫西沙星、多西环素l万古霉素治疗不满意的万古霉素治疗不满意的MRSA感染：利奈唑胺、奎奴普丁/达福普丁凝固酶阴性葡萄球菌（凝固酶阴性葡萄球菌（CNS） 院内血培养最常分离到的病原菌，常位居第一，院内血培养最常分离到的病原菌，常位居第一，院内血培养最常分离到的病原菌，常位居第一，院内血培养最常分离到的

45、病原菌，常位居第一， CNSCNS已被公认为病原菌，可以产生毒力因子而具已被公认为病原菌，可以产生毒力因子而具已被公认为病原菌，可以产生毒力因子而具已被公认为病原菌，可以产生毒力因子而具有严重的致病性；有严重的致病性；有严重的致病性；有严重的致病性； 随着广谱抗生素以及各种侵袭性诊疗操作在住院随着广谱抗生素以及各种侵袭性诊疗操作在住院随着广谱抗生素以及各种侵袭性诊疗操作在住院随着广谱抗生素以及各种侵袭性诊疗操作在住院患者和危重患者的广泛使用，患者和危重患者的广泛使用，患者和危重患者的广泛使用，患者和危重患者的广泛使用，CNSCNS已成为院内感已成为院内感已成为院内感已成为院内感染的重要病原菌，

46、染的重要病原菌，染的重要病原菌，染的重要病原菌，1995-19961995-1996年美国年美国年美国年美国4848个医学中心个医学中心个医学中心个医学中心25962596份血标本中，份血标本中，份血标本中，份血标本中，CNSCNS的分离率高达的分离率高达的分离率高达的分离率高达32.2%32.2%； 人体皮肤的正常菌群，污染率较高，血培养中最人体皮肤的正常菌群，污染率较高，血培养中最人体皮肤的正常菌群，污染率较高，血培养中最人体皮肤的正常菌群，污染率较高，血培养中最常见的污染菌，在临床上区分致病菌和污染菌至常见的污染菌，在临床上区分致病菌和污染菌至常见的污染菌，在临床上区分致病菌和污染菌至常

47、见的污染菌，在临床上区分致病菌和污染菌至关重要。关重要。关重要。关重要。CNS菌血症的判定是一个难题菌血症的判定是一个难题l l CNSCNSCNSCNS菌血症的污染率有地区、医院的差异菌血症的污染率有地区、医院的差异菌血症的污染率有地区、医院的差异菌血症的污染率有地区、医院的差异 文献报道污染率在文献报道污染率在70-90%70-90%之间。北京协和医院对该院之间。北京协和医院对该院1995-19991995-1999年血中分离到年血中分离到CNSCNS的的7070例患者分析，判定例患者分析，判定3737例例 ( 52.9% )( 52.9% )为菌血症，血样本污染为菌血症，血样本污染333

48、3例例 ( 47.1% )( 47.1% )；l l CNSCNS菌血症的污染率还与疾病种类、发生场菌血症的污染率还与疾病种类、发生场菌血症的污染率还与疾病种类、发生场菌血症的污染率还与疾病种类、发生场所、患者的一般状况所、患者的一般状况所、患者的一般状况所、患者的一般状况( ( 危重患者或免疫功能低危重患者或免疫功能低危重患者或免疫功能低危重患者或免疫功能低下患者的比例下患者的比例下患者的比例下患者的比例 ) )等因素有关；等因素有关；等因素有关；等因素有关； 应当依据临床、流行病学及微生物学三方面应当依据临床、流行病学及微生物学三方面应当依据临床、流行病学及微生物学三方面应当依据临床、流行

49、病学及微生物学三方面的资料来判定。的资料来判定。的资料来判定。的资料来判定。CNS菌血症临床判断标准菌血症临床判断标准 l l 初次血培养阳性标本采集的当日体温初次血培养阳性标本采集的当日体温初次血培养阳性标本采集的当日体温初次血培养阳性标本采集的当日体温 38 38 CC，血白细胞升高或核左移，血白细胞升高或核左移，血白细胞升高或核左移，血白细胞升高或核左移，C C反应蛋白增高反应蛋白增高反应蛋白增高反应蛋白增高等；等；等；等；l l 具有由皮肤菌群引起感染的危险因素（如长具有由皮肤菌群引起感染的危险因素（如长具有由皮肤菌群引起感染的危险因素（如长具有由皮肤菌群引起感染的危险因素（如长期静脉

50、插管或异体移植物）；期静脉插管或异体移植物）；期静脉插管或异体移植物）；期静脉插管或异体移植物）；l l 抗生素（包括万古霉素或菌株敏感的抗生素）抗生素（包括万古霉素或菌株敏感的抗生素）抗生素（包括万古霉素或菌株敏感的抗生素）抗生素（包括万古霉素或菌株敏感的抗生素）治疗有效，或拔除导管或异物，感染得到控治疗有效，或拔除导管或异物，感染得到控治疗有效，或拔除导管或异物，感染得到控治疗有效，或拔除导管或异物，感染得到控制。制。制。制。血培养凝固酶阴性葡萄球菌生长血培养凝固酶阴性葡萄球菌生长l换瓣手术后（发热，白细胞增高，换瓣手术后（发热，白细胞增高，CRP明显增高）明显增高）血培养血培养人葡萄球菌

51、人葡萄球菌生长生长(MRS)去甲万古霉素磷霉素去甲万古霉素磷霉素l人工股骨头置换人工股骨头置换l发热待查发热待查（三）肠球菌（三）肠球菌PEN/AMP R 低亲和力低亲和力PBPs产产-内酰胺酶（少数）内酰胺酶（少数）HLAR 氨基糖苷类钝化酶 APH（2）-AAC（6）VRE D-丙氨酸-D-丙氨酸 变成D-丙氨酸-D-乳酸（VANA、B、D） 或变成D-丙氨酸-D-丝氨酸（VANC、E）HLAR和和VRE 意义意义lGEN/STR-HLAR筛选试验筛选试验R：对作用于细胞壁的抗生素（：对作用于细胞壁的抗生素（e.g.,AMP、PEN和和VAN）无）无协同作用。协同作用。S：对作用于细胞壁的

52、抗生素（：对作用于细胞壁的抗生素（e.g.,AMP、PEN和和VAN）有）有协同敏感作用。协同敏感作用。lVRE筛选试验阳性筛选试验阳性做做MIC确认，并观察动力和色素鉴别菌种，以区分获得性耐确认，并观察动力和色素鉴别菌种，以区分获得性耐药（药（VanA和和VanB）及某些菌种存在的固有的中介（）及某些菌种存在的固有的中介（8-16）耐药）耐药（VanC），后者在感染控制中的意义与），后者在感染控制中的意义与VRE不同。不同。注意注意l肠球菌对头孢菌素，氨基糖苷类，克林霉素和SMZ/TMP 可在体外显示活性但临床无效，因此对上述药物不应该报告为“敏感”（四）铜绿假单孢菌（四）铜绿假单孢菌l膜通

53、透性低、生物被膜、产生各种灭活酶及主膜通透性低、生物被膜、产生各种灭活酶及主动外排系统对许多抗菌药物天然耐药。动外排系统对许多抗菌药物天然耐药。l可单用或联合应用下述药物：可单用或联合应用下述药物：哌拉西林、特美汀、他唑西林、头孢哌酮、哌拉西林、特美汀、他唑西林、头孢哌酮、舒普深、头孢他啶、氨曲能、泰能、环丙沙星、舒普深、头孢他啶、氨曲能、泰能、环丙沙星、氧氟沙星、奈替米星、阿米卡星、妥布霉素氧氟沙星、奈替米星、阿米卡星、妥布霉素膜孔通道缺失、泵激活、产酶在铜绿假单胞菌耐药机制中的作用机制机制影响抗生素敏感性影响抗生素敏感性CAZIMPMEPFQ高产高产AmpC酶酶ROprD缺失缺失-Rr-M

54、exAB-OprMr/R-rRMexCD-OprJr/R-rr/RMexEF-OprNr/Rrrr/RMexXY-OprMr/R-rr/ROprD缺失缺失+泵泵RRRR碳青霉烯酶碳青霉烯酶RRR-（五）大肠杆菌和肺炎克雷伯菌（五）大肠杆菌和肺炎克雷伯菌几乎几乎100%产生产生 -内酰胺酶：内酰胺酶：l产青霉素酶：分解阿莫西林或青霉素等，需用复合青霉素产青霉素酶：分解阿莫西林或青霉素等，需用复合青霉素等。等。l头孢菌素酶：主要分解一、二代头孢，复合制剂不能逆转，头孢菌素酶：主要分解一、二代头孢，复合制剂不能逆转，低产量三代头孢、头霉素敏感。低产量三代头孢、头霉素敏感。l广谱酶（广谱酶（TEM-1

55、,2,SHV-1)：分解青霉素类，一、二代头孢，：分解青霉素类，一、二代头孢，能被酶抑制剂逆转。能被酶抑制剂逆转。lESBLs(超广谱酶）：能分解三代头孢及氨曲能。主要出现超广谱酶）：能分解三代头孢及氨曲能。主要出现在院内感染菌株。在院内感染菌株。l喹诺酮交叉耐药：以其中一种作为指示剂。喹诺酮交叉耐药：以其中一种作为指示剂。泰泰 头他头他 舒舒 凯凯 罗罗 马马 特特 特特 安安 普普 福福 氏氏 斯斯 治治 美美 美美 庆庆 丁丁 环环能能 孢啶孢啶 深深 隆隆 芬芬 平平 星星 汀汀 汀汀 大大 卡卡 丙丙大肠杆菌及肺炎克雷伯菌大肠杆菌及肺炎克雷伯菌ESBLs菌株感染治疗药物菌株感染治疗药

56、物1.碳青霉烯类（泰能等）：最适宜，疗效最确切；碳青霉烯类（泰能等）：最适宜，疗效最确切；2.复合制剂（舒普深或特治星等）：应用时剂量应复合制剂（舒普深或特治星等）：应用时剂量应适当加大，但有少部分病例无效；适当加大，但有少部分病例无效；3.头霉素也可应用，但有头霉素也可应用，但有30%的菌株无效；的菌株无效；4.环丙沙星环丙沙星(80%R)、阿米卡星应根据药敏结果进、阿米卡星应根据药敏结果进行选择。行选择。(六六)沙门菌属沙门菌属l对氟喹诺酮敏感性下降，但耐药不到对氟喹诺酮敏感性下降，但耐药不到5%，氯霉，氯霉素、复方素、复方SMZ、氨苄西林敏感性恢复，耐药率不、氨苄西林敏感性恢复，耐药率不

57、到到10%，氨基甙类阿米卡星、奈替米星及三代头，氨基甙类阿米卡星、奈替米星及三代头孢菌素几乎孢菌素几乎100%仍敏感。仍敏感。l治疗：首选氟喹诺酮类。治疗：首选氟喹诺酮类。l斯洛伐克斯洛伐克1998年发现了产年发现了产ESBLs的沙门氏菌。的沙门氏菌。（七）嗜麦芽窄食单孢菌（七）嗜麦芽窄食单孢菌对泰能、美平天然耐药，可供选择的有：对泰能、美平天然耐药，可供选择的有：SMZco、阿米卡星、特美汀、环丙沙星、头孢、阿米卡星、特美汀、环丙沙星、头孢哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦。877株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率(%)（CHINET2005年汪复教授）年汪复教授）抗菌抗菌药物物耐耐药

58、率率敏感率敏感率抗菌抗菌药物物耐耐药率率敏感率敏感率阿米卡星阿米卡星56.236.8头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦19.158.4庆大霉素大霉素62.531.6亚胺培南胺培南97.22.4哌拉西林拉西林73.714.4美美罗培南培南78.320.1哌拉西林拉西林/三三唑巴坦巴坦51.832.4左氧氟沙星左氧氟沙星10.687.0替卡西林替卡西林/克拉克拉维酸酸61.338.7复方新复方新诺明明20.177.2头孢他他啶26.963.8米诺环素（米诺环素（402株）株）2.996.1头孢吡吡肟53.832.5119株嗜麦芽SEANIR Project 2005年分离株（陈民钧教授 ）嗜麦芽窄食单胞菌的耐

59、药性嗜麦芽窄食单胞菌的耐药性2095株不动杆菌属的耐药率株不动杆菌属的耐药率(%)（CHINET2005年汪复教授）年汪复教授）抗菌抗菌药物物耐耐药率率敏感率敏感率抗菌抗菌药物物耐耐药率率敏感率敏感率阿米卡星阿米卡星60.936.0头孢他他啶59.132.3庆大霉素大霉素70.628.2头孢吡吡肟62.032.6氨氨苄西林西林95.12.7头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦25.045.8哌拉西林拉西林69.918.4头孢西丁西丁93.54.0氨氨苄西林西林/舒巴坦舒巴坦43.341.4亚胺培南胺培南31.065.5哌拉西林拉西林/三三唑巴坦巴坦58.529.7美美罗培南培南39.458.2头孢唑啉啉98

60、.31.2环丙沙星丙沙星62.133.8头孢呋辛辛83.96.6复方新复方新诺明明69.329.6头孢噻肟67.64.0鲍曼不动杆菌SEANIR Project 2005年分离株（陈民钧教授 ）1994-2003间1304株鲍曼不动杆菌的总体敏感率不动杆菌的问题不动杆菌的问题l院内肺炎常见病因l环境中普遍存在l对抗菌药物耐药日趋严重，耐药机制复杂l耐受肥皂l医务工作者手上最常分离到的GNl头孢哌酮/舒巴坦的敏感率开始下降l亚胺培南仍然保持最高的敏感率一、中国重症监护病房革兰阴性细菌耐药监测研究NPRS十年回顾1994-2003NPRS参加医院名单1994-2003可分析菌数13,176 / 1

61、4,167(93%)1994-2003间1868株大肠杆菌的总体敏感率1994-2003间1409株肺炎克雷伯菌的总体敏感率32家医院 1994-2003年大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs百分率各MIC值中的大肠杆菌(527)及肺炎克雷伯菌(471)ESBL菌株的占有率 ( 纸片确证法 )中介ESBL问题lESBL仍然是肠杆菌科最主要的耐药问题l中国的ESBL有一定特点，Eco多于Kpn，CTX-M为主l现有折点不能很好反映耐药机制l亚胺培南仍然对ESBL稳定，NPRS结果显示亚胺培南对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌保持高度敏感。而酶抑制剂有下降趋势。TEM 型酶特点TEM-1:革兰阴性杆菌最常见大

62、肠杆菌 90%对氨苄西耐药, 本院为8/16流感嗜血杆菌对氨苄西林和青霉素耐药淋球菌对氨苄西林和青霉素耐药水解早期的头孢菌素，如头孢噻吩，头孢噻啶TEM 型酶特点TEM型型ESBL：近50种基因型大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌最常见其他菌：产气肠杆菌摩根摩根菌 奇异变形雷极变形 沙门菌属绿脓杆菌 可水解头孢他啶和或头孢噻肟等 TEM 型酶特点TEM-型抑制剂耐药的型抑制剂耐药的beta-内酰胺酶内酰胺酶 25种基因型 主要见于大肠杆菌 其他菌：肺炎克雷伯杆菌 产酸克雷伯杆菌 弗劳地枸橼酸杆菌奇异变形杆菌SHV酶特点酶特点lSHV-1常见于肺炎克雷伯杆菌常见于肺炎克雷伯杆菌20%,氨苄西林氨苄西林耐药

63、耐药，而本院大肠杆菌为而本院大肠杆菌为15/16。lSHV型型ESBL：近20种基因型多数水解头孢他啶，其次头孢噻肟常见于肺炎克雷伯杆菌，少见于：枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属大肠杆菌大肠杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌CTX-M酶特点酶特点l与与SHV和和TEM没有很近的亲缘关系，仅没有很近的亲缘关系，仅40%l抗坏血酸克鲁沃尔菌的染色体抗坏血酸克鲁沃尔菌的染色体AmpC酶高度同酶高度同源源l水解速度：头孢噻肟水解速度：头孢噻肟头孢他啶，头孢吡肟头孢他啶，头孢吡肟l头孢噻吩，头孢噻啶头孢噻吩，头孢噻啶苄星青霉素苄星青霉素l主要被发现于肠炎沙门菌和大肠杆菌主要被发现于肠炎沙门菌和大肠杆菌l其次其他肠杆菌

64、科菌其次其他肠杆菌科菌 l 北京 ：CTX-M-3，11，14 SHV-1, 14l上海： CTX-M-3 l 广州：CTX-M-3，5,9,13,14 SHV-2a,5,11，12 l 浙江：CTX-M-3， 9，14，22，24 SHV-11,12 l 四川：CTX-M-3 中国中国ESBL的主要基因型的主要基因型1994-2003间902株阴沟肠杆菌的总体敏感率AmpC酶问题l大部分肠杆菌属细菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩根摩根菌、普鲁菲登菌和粘质沙雷菌等都能产生染色体介导的AmpC酶lAmpC酶能分解三代头孢菌素及单环酰胺类抗生素，不被-内酰胺酶抑制剂所抑制l质粒介导的AmpC 酶常见于一些

65、天然缺乏染色体AmpC酶结构基因或调节基因的细菌如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌和沙门菌属等 ，质粒介导的AmpC无调控基因，不需诱导而呈持续表达。l亚胺培南对AmpC酶稳定，NPRS结果显示亚胺培南对阴沟肠杆菌保持高度敏感。从从1994-20031994-2003年，从我国年，从我国3535家医院家医院ICUICU病房分离到病房分离到1416714167株株革兰阴性菌，最常见的依次为革兰阴性菌，最常见的依次为: :铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌属 不动杆菌属 肠杆菌属十年中，十年中，亚胺培南亚胺培南对所有对所有GNGN细菌一直保持着非常高的敏感细菌一直保持着非常

66、高的敏感性和稳定性，是历年敏感率最高和稳定性最好的抗生素。性和稳定性，是历年敏感率最高和稳定性最好的抗生素。1994-2003年 NPRS 研究总结1994-2003年 NPRS 研究总结-肠杆菌科肠杆菌科ESBL问题仍然是GN严重的耐药问题，对主要产ESBL细菌，如大肠杆菌(ESBL发生率40%)和肺炎克雷伯菌(ESBL发生率30%)，亚胺培南仍然是最敏感的抗生素。亚胺培南对肠杆菌属细菌保持很高的敏感性，尤其对产AmpC酶的阴沟肠杆菌保持高度敏感。1994-2003年 2464 株绿脓杆菌总体敏感率(全部医院)1994-2003年 2464 株绿脓杆菌总体敏感率(部分医院)如何应对绿脓杆菌的

67、挑战lNPRS结果显示，所有抗生素对绿脓的敏感性逐年下降，是大家共同面对的问题l绿脓杆菌耐药机制复杂，值得深入研究膜孔蛋白丢失，外排泵系统，整合子，基因盒等膜孔蛋白丢失，外排泵系统，整合子，基因盒等l很多绿脓杆菌的爆发流行与医院感染管理有关，并非药物的问题，医生应考虑：是定殖菌，还是致病菌？是定殖菌，还是致病菌？是否克隆株的传播？是否克隆株的传播？是否需加强科室感染管理措施，如洗手，隔离措施等是否需加强科室感染管理措施，如洗手，隔离措施等l治疗绿脓杆菌的较好方法是联合治疗其中泰能氨基糖甙类是比较好的配伍其中泰能氨基糖甙类是比较好的配伍对铜绿假单胞菌建议治疗方案联合用药亚胺培南亚胺培南与阿米卡星

68、联用，耐药率降至与阿米卡星联用，耐药率降至7亚胺培南亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至与环丙沙星联用，耐药率降至1019942001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁 中华医学杂志中华医学杂志 2003，83，5；3853401994-2003间1304株鲍曼不动杆菌的总体敏感率不动杆菌的问题l院内肺炎常见病因l环境中普遍存在l对抗菌药物耐药日趋严重，耐药机制复杂l耐受肥皂l医务工作者手上最常分离到的GNl头孢哌酮/舒巴坦的敏感率开始下降l亚胺培南仍然保持最高的敏感率绿脓杆菌耐药问题日趋严重，需要从治疗和感染控制两方绿脓杆菌耐药问题日趋严重，需要从

69、治疗和感染控制两方面联合考虑应对措施，在治疗方面建议联合用药，如面联合考虑应对措施，在治疗方面建议联合用药，如亚胺亚胺培南培南加阿米卡星等。加阿米卡星等。亚胺培南亚胺培南仍然对不动杆菌保持最高的敏感率。仍然对不动杆菌保持最高的敏感率。1994-2003年 NPRS 研究总结不发酵糖GN2003和和2004上海细菌耐药监测研究上海细菌耐药监测研究不同碳青霉烯对绿脓杆菌敏感率不同碳青霉烯对绿脓杆菌敏感率2005年第5卷第1期，第4期，中国抗感染化疗杂志六、如何控制甚至减少六、如何控制甚至减少 耐药菌的产生？耐药菌的产生？细菌耐药的形成l耐药基因：突变与转移（抗菌药物增加突变频率）l耐药克隆的筛选：抗菌药物的选择压力细菌耐药的控制 临床微生物实验室 医院 临床医师 全社会需要需要共同努力共同努力临床微生物实验室l提高培养阳性率，迅速、准确报告药敏l建立细菌耐药监测系统，监测耐药的变化及影响l及时发现新的耐药菌 在医院抗感染中有不可替代的作用lItisahardfightbetweenhumanandinfectiousdiseases!lWestillhavealongwaytogo!Thank you!