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1、手性与手性药物Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望1953年，联邦德国年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为制药公司研究了一种名为“沙沙利度胺利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在公司在1957年将该药以商品名年将该药以商品名“反应停反应停”正式推向市场。正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现生率明显上
2、升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧！而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧！然而，就在然而，就在然而，就在然而，就在“ “反应停反应停反应停反应停” ”声名狼藉之际，声名狼藉之际，声名狼藉之际，声名狼藉之际，19651965年，年，年，年，一名以色列医生偶然发现了一名以色列医生偶然发现了一名以色列医生偶然发现了一名以色列医生偶然发现了“ “反应停反应停反应停反应停” ”对于麻风结对于麻风结对于麻风结对于麻风结节性红斑有很好的疗效。随后又发现，节性红斑有很好的疗效。随后又发现，节性红斑有很好的疗效。随后又
3、发现，节性红斑有很好的疗效。随后又发现，“ “反应停反应停反应停反应停” ”还有可能用于治疗多种癌症。还有可能用于治疗多种癌症。还有可能用于治疗多种癌症。还有可能用于治疗多种癌症。对人类而言，反应停究竟是祸，还是福？对人类而言，反应停究竟是祸，还是福？对人类而言，反应停究竟是祸，还是福？对人类而言，反应停究竟是祸，还是福？现在我们知道，反应停是一种具有手性中心的现在我们知道，反应停是一种具有手性中心的现在我们知道，反应停是一种具有手性中心的现在我们知道，反应停是一种具有手性中心的药物，其右旋体无毒，具有镇静作用；而左旋体虽药物，其右旋体无毒，具有镇静作用；而左旋体虽药物，其右旋体无毒，具有镇静
4、作用；而左旋体虽药物，其右旋体无毒，具有镇静作用；而左旋体虽也可镇静，但它在体内的代谢产物具有很强的致畸也可镇静，但它在体内的代谢产物具有很强的致畸也可镇静，但它在体内的代谢产物具有很强的致畸也可镇静，但它在体内的代谢产物具有很强的致畸作用。作用。作用。作用。仅仅这一句话，这一个看似简单的结论，这样仅仅这一句话，这一个看似简单的结论，这样仅仅这一句话，这一个看似简单的结论，这样仅仅这一句话，这一个看似简单的结论，这样一种广泛存在的一种广泛存在的一种广泛存在的一种广泛存在的“ “手性药物手性药物手性药物手性药物” ”，给人类带来了，给人类带来了，给人类带来了，给人类带来了5050年年年年的恐慌，
5、的恐慌，的恐慌，的恐慌，5050年的恩怨，还有年的恩怨，还有年的恩怨，还有年的恩怨，还有5050年不懈的研究。年不懈的研究。年不懈的研究。年不懈的研究。手性手性手性手性“手性手性手性手性” ”，形象的说，就是手的性质。手具有什么性质呢，形象的说，就是手的性质。手具有什么性质呢，形象的说，就是手的性质。手具有什么性质呢，形象的说，就是手的性质。手具有什么性质呢？每个人的手都有？每个人的手都有？每个人的手都有？每个人的手都有5 5个手指，左手右手又不能重叠，左手的镜个手指，左手右手又不能重叠，左手的镜个手指，左手右手又不能重叠，左手的镜个手指，左手右手又不能重叠，左手的镜影是右手，反之亦然。影是右
6、手，反之亦然。影是右手，反之亦然。影是右手，反之亦然。手性是自然界的普遍特征。构成自然界物手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一模一样，但其空间结构完全不同，他们构成模一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子关系，所以叫做手性分子手性是三维物体的基本属性。构成生命体手性是三维物体的基本属性。构成生命体的有机分子绝大多数都是手性分子。同时生的有机分子绝大多数都是手性分子。同时生命体系，也具有极强的手性识别能力。命体系，也具有极强的
7、手性识别能力。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，手性有所偏爱，手性有所偏爱，手性有所偏爱，如我们吃的糖，无论是甘蔗汁制的，如我们吃的糖，无论是甘蔗汁制的，如我们吃的糖，无论是甘蔗汁制的，如我们吃的糖，无论是甘蔗汁制的，还是甜菜汁制的，它们的分子都是右旋的（糖的构还是甜菜汁制的，它们的分子都是右旋的（糖的构还是甜菜汁制的，它们的分子都是右旋的（糖的构还是甜菜汁制的，它们的分子都是右旋的（糖的构型为型为型为型为D-D-构型）；人体内，一切氨基酸分子都是
8、左旋构型）；人体内，一切氨基酸分子都是左旋构型）；人体内，一切氨基酸分子都是左旋构型）；人体内，一切氨基酸分子都是左旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)(DNA)，95%95%以以以以上都是右旋。因此，分子手性在自然界生命活动中起上都是右旋。因此，分子手性在自然界生命活动中起上都是右旋。因此，分子手性在自然界生命活动中起上都是右旋。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性
9、识着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对别。如人们对别。如人们对别。如人们对L L一氨基酸和一氨基酸和一氨基酸和一氨基酸和D D一糖类能够消化吸收，一糖类能够消化吸收，一糖类能够消化吸收，一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类来说没有营养价值，或副作用。而其对映体对人类来说没有营养价值，或副作用。而其对映体对人类来说没有营养价值，或副作用。而其对映体对人类来说没有营养价值，或副作用。人们对手性的研究可以追溯到人们对手性的研究可以追溯到人们对手性的研究可以追溯到人们对手性的研究可以追溯到18741874年第一位化年第一位化年第一位化年第一位化学诺贝尔奖获得者学诺贝尔奖获得者学诺
10、贝尔奖获得者学诺贝尔奖获得者JhvanJhvan（范霍夫）。当时他就提（范霍夫）。当时他就提（范霍夫）。当时他就提（范霍夫）。当时他就提出了具有革命性的理论，化学分子为三维结构，一出了具有革命性的理论，化学分子为三维结构，一出了具有革命性的理论，化学分子为三维结构，一出了具有革命性的理论，化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。18861886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人年，科学家报
11、道了氨基酸类对映体引起人们味觉感受的差别。们味觉感受的差别。们味觉感受的差别。们味觉感受的差别。19561956年年年年PfeiferPfeifer（普费费尔）根据对映体之间（普费费尔）根据对映体之间（普费费尔）根据对映体之间（普费费尔）根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。
12、即在光学光学光学光学异异异异构体中，活性高的异构体与活性低的异构体构体中，活性高的异构体与活性低的异构体构体中，活性高的异构体与活性低的异构体构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物越高，作为一个药物越高，作为一个药物越高，作为一个药物，它的有效剂量就越低。，它的有效剂量就越低。，它的有效剂量就越低。，它的有效剂量就越低。1984年荷兰药理学家年荷兰药理学家Ariens（阿利尼斯（阿利尼斯）极力提倡手性药
13、物以单一对映体上市，抨击极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的究以及上市。他的一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重视。视。2001年诺贝尔化学奖授予了年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学位美日科学家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前，化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前，研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯的手性药物，已成为许多实验室和医药公司的手性药物，已成为许多实验室和医药公司追求
14、的目标。追求的目标。手性药物手性药物手性药物手性药物(chiraldrug)是指其分子立体结是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对映体系而又不能重合的一对药物结构称为对映体(enantiomer)，对映体各有不同的旋光方向：，对映体各有不同的旋光方向：(S-型型)左旋、左旋、(R-型型)右旋、外消旋，分别用右旋、外消旋，分别用(-)、(+)、()符号表示符号表示。 当前临床普遍使用的当前临床普遍使用的2000多种药物中，多种药物中，有有600多种合成药为手性药物，而其中有活多种合成药为手性药物，而其中有活
15、性的单一对映体不足性的单一对映体不足100种，其余的都是左种，其余的都是左右旋混在一起的没有经过拆分的消旋体药物。右旋混在一起的没有经过拆分的消旋体药物。研究表明，不同的对映体在人体内的药研究表明，不同的对映体在人体内的药理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异，理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异，大致有以下几个类别：大致有以下几个类别：1两种两种对映体的对映体的作用相同作用相同这类药物的作用，往往是手性中心不涉及的这类药物的作用，往往是手性中心不涉及的活性中心，属于静态类手性类药物。活性中心，属于静态类手性类药物。多数多数类抗心律失常药的两种类抗心律失常药的两种对映体对映体具有类具有类似的
16、电生理活性。似的电生理活性。普罗帕酮、氟卡胺抗心律失常药的作用两种普罗帕酮、氟卡胺抗心律失常药的作用两种对映体的对映体的作用是一致的。作用是一致的。2两种对映体的作用相反两种对映体的作用相反这类药物的对映体与受体均有一定的亲和这类药物的对映体与受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一力，但通常只有一种对映体具有活性，另一个对映体反而起拮抗剂作用。巴比妥类药物个对映体反而起拮抗剂作用。巴比妥类药物的对映体对中枢神经系统发生相反的作用，的对映体对中枢神经系统发生相反的作用，如如1-甲基甲基-5-苯基苯基-5-丙基巴比妥酸，其丙基巴比妥酸，其(R)异构体有镇静、催眠活性，而异构体有镇
17、静、催眠活性，而(S)异构异构体则引起惊厥。体则引起惊厥。3一种对映体具有显著的药理活性，一种对映体具有显著的药理活性，而另一种对映体活性很低或无活性。而另一种对映体活性很低或无活性。这类药物只有一种对映体与受体有较这类药物只有一种对映体与受体有较强亲和力，呈活性，另一种对映体活性强亲和力，呈活性，另一种对映体活性弱或无活性。弱或无活性。4两种对映体具有不同的药理活性两种对映体具有不同的药理活性这类药物通过作用不同的靶器官，组织而这类药物通过作用不同的靶器官，组织而呈现不同作用模式，在临床上可用于不同的呈现不同作用模式，在临床上可用于不同的治疗目的。治疗目的。丙氧芬丙氧芬(Pmpoxyphen
18、e)的右旋体的右旋体(2S、3R)为镇痛药，而左旋体为镇痛药，而左旋体(2R、3S)具有镇咳具有镇咳作用，现在两者已分别作为镇痛药和镇咳药作用，现在两者已分别作为镇痛药和镇咳药应用于临床。应用于临床。S-噻吗洛尔可以治疗心血管疾病，而噻吗洛尔可以治疗心血管疾病，而R-对映体治疗青光眼。对映体治疗青光眼。左旋安非他明：精神兴奋药，而右旋对映左旋安非他明：精神兴奋药，而右旋对映体：减肥药体：减肥药。5一种对映体具有药理活性，另一种对映一种对映体具有药理活性，另一种对映体具有毒性作用体具有毒性作用6对映体对映体的作用互补性的作用互补性普萘洛尔，普萘洛尔，S-(-)-对映体对映体的的受体阻断作受体阻断
19、作用比用比R-(+)-对映体对映体强强100倍。而倍。而(R)-对映体对映体对钠通道有阻断作用，二者在治疗心律失常对钠通道有阻断作用，二者在治疗心律失常时，有协同作用，外消旋体用于治疗心律失时，有协同作用，外消旋体用于治疗心律失常作用较单一常作用较单一对映体对映体效果好。效果好。7不同的作用靶点表现不同的特性不同的作用靶点表现不同的特性药物作用于不同的组织（靶点、受体）呈药物作用于不同的组织（靶点、受体）呈现不同的特性，这类药物往往是多功能的，现不同的特性，这类药物往往是多功能的，作用也是多方面的。作用也是多方面的。乐卡地平乐卡地平对对L-钙通道：钙通道：(S)-对映体强于对映体强于(R)-对
20、映体对映体抑制血管平滑肌的增殖和纤维蛋白诱导的细抑制血管平滑肌的增殖和纤维蛋白诱导的细胞迁移：胞迁移：(R)-对映体强于对映体强于(S)-对映体对映体抗动脉粥样硬化：两种对映体具有相同的药抗动脉粥样硬化：两种对映体具有相同的药理活性理活性。手性药物不仅具有技术含量高、疗效好、手性药物不仅具有技术含量高、疗效好、副作用小的优点，而且与创制新药相比，开副作用小的优点，而且与创制新药相比，开发手性药物相对要风险小，周期短，耗资少，发手性药物相对要风险小，周期短，耗资少，成果大，不仅具有重大的科学价值，同时也成果大，不仅具有重大的科学价值，同时也蕴藏着巨大的经济效益。蕴藏着巨大的经济效益。自从自从自从
21、自从“ “反应停反应停反应停反应停” ”事件后事件后事件后事件后, ,发达国家的药审部门对手性药发达国家的药审部门对手性药发达国家的药审部门对手性药发达国家的药审部门对手性药物对映体之间不同的药理研究开始重视。物对映体之间不同的药理研究开始重视。物对映体之间不同的药理研究开始重视。物对映体之间不同的药理研究开始重视。美国在总结手性药物临床经验与教训的基础上美国在总结手性药物临床经验与教训的基础上美国在总结手性药物临床经验与教训的基础上美国在总结手性药物临床经验与教训的基础上, ,于于于于19921992年年年年5 5月颁发了手性药物指导原则。它认为手性药物以单月颁发了手性药物指导原则。它认为手
22、性药物以单月颁发了手性药物指导原则。它认为手性药物以单月颁发了手性药物指导原则。它认为手性药物以单一对映体的形式能更好地控制病情一对映体的形式能更好地控制病情一对映体的形式能更好地控制病情一对映体的形式能更好地控制病情, ,简化剂量简化剂量简化剂量简化剂量- -效应的关系。效应的关系。效应的关系。效应的关系。虽然不排除以消旋体申请药物虽然不排除以消旋体申请药物虽然不排除以消旋体申请药物虽然不排除以消旋体申请药物, ,但首先要分离对映体，并要但首先要分离对映体，并要但首先要分离对映体，并要但首先要分离对映体，并要求阐明手性药物中单一对映体的药理、毒理和临床效果。否求阐明手性药物中单一对映体的药理
23、、毒理和临床效果。否求阐明手性药物中单一对映体的药理、毒理和临床效果。否求阐明手性药物中单一对映体的药理、毒理和临床效果。否则对映体有可能作为则对映体有可能作为则对映体有可能作为则对映体有可能作为50%50%的杂质对待而难以批准。对于已的杂质对待而难以批准。对于已的杂质对待而难以批准。对于已的杂质对待而难以批准。对于已经上市的消旋体药物经上市的消旋体药物经上市的消旋体药物经上市的消旋体药物, ,可以开发单一对映体可以开发单一对映体可以开发单一对映体可以开发单一对映体, ,可作为新药提可作为新药提可作为新药提可作为新药提出申请出申请出申请出申请, ,并能得到专利保护并能得到专利保护并能得到专利保
24、护并能得到专利保护. .FDAFDA提出使用药物异构体具有几种优势：提出使用药物异构体具有几种优势：提出使用药物异构体具有几种优势：提出使用药物异构体具有几种优势：“它提供了一它提供了一它提供了一它提供了一种方法，通过从外消旋体转换到生产纯的对映体，使药品产种方法，通过从外消旋体转换到生产纯的对映体，使药品产种方法，通过从外消旋体转换到生产纯的对映体，使药品产种方法，通过从外消旋体转换到生产纯的对映体，使药品产量增长一倍。减少产生废品，避免生产不需要的异构体。患量增长一倍。减少产生废品，避免生产不需要的异构体。患量增长一倍。减少产生废品，避免生产不需要的异构体。患量增长一倍。减少产生废品，避免
25、生产不需要的异构体。患者使用药物剂量可减少一半，副作用较少。者使用药物剂量可减少一半，副作用较少。者使用药物剂量可减少一半，副作用较少。者使用药物剂量可减少一半，副作用较少。” 迄今为止迄今为止,最成功的单一对映体药物为调最成功的单一对映体药物为调血脂药：阿托伐他汀（血脂药：阿托伐他汀（pfizer立普妥）立普妥）从从1997年上市以来，销售额节节攀升年上市以来，销售额节节攀升，2002-2012年一直是全球十大畅销药的冠军，年一直是全球十大畅销药的冠军，2004年更是突破年更是突破130亿美元。亿美元。苯磺酸氨氯地平为长效钙通道拮抗剂，其苯磺酸氨氯地平为长效钙通道拮抗剂，其外消旋药物由外消旋
26、药物由pfizer公司上市。中科院长春公司上市。中科院长春应用化学研究所于应用化学研究所于1999年成功研制出其自主年成功研制出其自主知识产权的手性药物知识产权的手性药物-苯磺酸左旋氨氯地平，苯磺酸左旋氨氯地平，取得可喜成绩。取得可喜成绩。为更好地指导与规范国内手性药物的研发为更好地指导与规范国内手性药物的研发,国家食品药品监督管局于国家食品药品监督管局于2006年年12月正式月正式发布了手性药物质量控制研究技术指导原发布了手性药物质量控制研究技术指导原则则(国食药监注国食药监注2006639号号)。 尽管在手性药物的使用上还存在许多问题有待尽管在手性药物的使用上还存在许多问题有待解决，但手性
27、药物的不断研发是大势所趋，也是制解决，但手性药物的不断研发是大势所趋，也是制药业将来的潜力所在。目前人类还有许多尚待攻克药业将来的潜力所在。目前人类还有许多尚待攻克的疾病，如癌症、艾滋病等，手性药物的开发将会的疾病，如癌症、艾滋病等，手性药物的开发将会为人类最终攻克这些疾病提供巨大的支持。为人类最终攻克这些疾病提供巨大的支持。2006年年5月月26日美国日美国FDA批准了批准了Celgene（塞（塞尔基因尔基因)公司要求加快审批的沙利度胺和地塞米松公司要求加快审批的沙利度胺和地塞米松联用治诊断的多发性骨髓瘤患者的申请。相信越来联用治诊断的多发性骨髓瘤患者的申请。相信越来越多的手性药物将会为我们的生活保驾护航。虽然越多的手性药物将会为我们的生活保驾护航。虽然手性药物的使用有一定的危险性，但这种危险性是手性药物的使用有一定的危险性，但这种危险性是可以控制的，而手性药物的其他优势决定了它的光可以控制的，而手性药物的其他优势决定了它的光明的发展前景。希望这种曾经造成悲剧的药物够为明的发展前景。希望这种曾经造成悲剧的药物够为人类减少一些痛苦，带来新的活力和快乐！人类减少一些痛苦，带来新的活力和快乐！谢谢谢谢！
