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1、主要组织相容性主要组织相容性复合体及其编码分子复合体及其编码分子目的要求目的要求掌握MHC的概念，HLA、类分子的结构、分布及功能掌握MHC的生物学功能熟悉MHC的多基因性和多态性了解MHC分子和抗原肽的相互作用了解HLA与临床年年 代代 学学 者者主要贡献主要贡献1900Landsteiner*(1930)确定人红细胞主要的同种抗原确定人红细胞主要的同种抗原1939Snell*(1980)和和Gorer发现小鼠发现小鼠H-2系统及其与组织系统及其与组织 移植的关系移植的关系1958Dausset*(1980)发现第一个人类白细胞抗原发现第一个人类白细胞抗原(Mac)1963Benacerra
2、f*(1980) 和和McDevitt发现并证明发现并证明Ir基因存在于基因存在于MHC中中1970Sandberg鉴定出鉴定出HLA-C座位座位1974Doherty和和Zinkernagel*(1996)小鼠小鼠H-2D、K抗原对抗原对Tc杀伤病毒杀伤病毒 感染细胞的限制作用感染细胞的限制作用70年代年代Tonegawa*(1987)Ig的基因结构和抗体多样性的基因结构和抗体多样性1954Murray* *肾移植和骨髓移植肾移植和骨髓移植50年代年代Thomas*(1990)免疫遗传学发展简史免疫遗传学发展简史* * 诺贝尔奖获得者，括号内为获奖年代诺贝尔奖获得者，括号内为获奖年代移植排斥
3、的本质移植排斥的本质组织相容性抗原: :代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫，也称移植抗原。H-1H-1、H-2H-2、H-3H-3起主要作用结构上为复合体主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（majormajorhisticompatibilitycomplexhisticompatibilitycomplexhisticompatibilitycomplexhisticompatibilitycomplex，MHCMHC）H-2MHC（majorhisticompatibilitycomplexhisticompatibilitycomplex）：是位于哺乳动物或人某一染色体
4、上的一组紧密连锁的基因群，其编码产物参与抗原递呈和T T细胞活化、在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。基因基因蛋白质蛋白质小鼠H-2H-2抗原哺乳动物MHCMHC分子人HLAHLA抗原（或分子）不同种类动物不同种类动物不同种类动物不同种类动物MHCMHCMHCMHC及其编码产物及其编码产物及其编码产物及其编码产物人类的人类的MHCMHC通常称为通常称为HLAHLA基因基因或或HLAHLA复合体复合体人类白细胞抗原（人类白细胞抗原（human leukocyte antigenhuman leukocyte antigen，HLAHLA）为和基因区分常称为为和基因区分常称为HLAHLA分子
5、分子或或HLAHLA抗原抗原第一节第一节MHCMHC结构及其多基因特性结构及其多基因特性多基因性多基因性同一个体中，HLA复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。基因（座位）在数量和结构上具有多样性。经典基因、免疫功能相关基因等。意义：每一个体细胞表面均表达一组HLA分子，各具不同的抗原肽结合特性。HLA在个体水平参与免疫调节的重要机制。基因座：基因座：某一基因在某一基因在染色体上所处位点。染色体上所处位点。 小鼠H-2基因复合体位于第位于第1717号染色体上号染色体上 类基因：类基因：K K、D D、L L区基因区基因 类基因：类基因：AbAb、AaAa、EbEb
6、、EaEa一、经典的一、经典的MHCMHC类基因和类基因和类基因类基因10HLAHLA基因复合体位于人第基因复合体位于人第6 6号染色体的短臂上，全长号染色体的短臂上，全长3600kb3600kb， 占人基因组的占人基因组的1/30001/3000，HLAHLA复合体结构十复合体结构十分复杂，表现为分复杂，表现为多基因性多基因性和和多态性多态性。 已鉴定出已鉴定出224224个个基因座，其中功能基因基因座，其中功能基因128128个。个。按产物功能分两类，按产物功能分两类，一是一是经典的经典的类基因和类基因和类基因，类基因，二是二是免疫功能相关基因。免疫功能相关基因。1 1、经典经典HLA-I
7、HLA-I类基因：类基因：HLA-AHLA-A、B B、C C编码产物的组织分布极为广泛，并具有高度多态性，编码产物的组织分布极为广泛，并具有高度多态性，其中其中HLA-BHLA-B是是HLAHLA复合体中等位基因数最多的一个基复合体中等位基因数最多的一个基因座位。每个位点的基因编码因座位。每个位点的基因编码HLAHLA类分子的重链类分子的重链（ 链），而轻链（链），而轻链（ 链）编码基因位于第链）编码基因位于第1515号染色号染色体。体。2 2、经典经典HLA-IIHLA-II类基因：类基因： 位于位于HLAHLA复合体近着丝点复合体近着丝点一端，包括数十个基因座位。一般指一端，包括数十个基
8、因座位。一般指HLA-DRHLA-DR、HLA-DQHLA-DQ、HLA-DPHLA-DP亚区。亚区。编码产物均为双肽链（编码产物均为双肽链（ 、 ）分子）分子 DP DQ DR DP DQ DR 补体基因补体基因补体基因补体基因 B C AB C A着丝点着丝点 MHC 第第6号染色体号染色体 HLA-II HLA-III HLA-IHLA-II HLA-III HLA-I 1000 Kb 6001000 Kb 2000 Kb 1000 Kb 6001000 Kb 2000 KbB AB AB ADP DQ DRII类基因区类基因区C4b C4aBfC2HSPTNFIII类基因区类基因区CA
9、BI类基因区类基因区LMPTAPHSP70（heat shock protein70)LMP（large multifunctional proteasome) (low molecular weight polypeptide)TAP(transporter associated with antigen processing) (transporter of antigen peptide) HLA-类分子的分布、结构和功能 1. 分布：有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。 膜结合：不同的组织细胞表达类分子量不同， 如：淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏 (其次)，神经组织(很少) 。 可
10、溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。 存在存在形式形式二、二、类和类和类基因的表达产物类基因的表达产物HLAHLA分子分子 2. 结构： 二条多肽链 (非共价键连接的糖蛋白, Ig超家族成员)： 链（重链）： 340个氨基酸残基，分子量45kDa，MHC-类基因编码，具有高度多态性。 胞外区- 1、 2功能区，抗原结合部位； 3功能区，CD8分子结合部位； 跨膜区 胞内区 2-微球蛋白（ 2m ）： 分子量12kDa，由15号染色体基因编码。 3. 生物学功能： （1）参与内源性抗原的递呈（诱导对病毒感染细胞 和肿瘤细胞的杀伤和溶解）； （2）作为CD8+T细胞的识别分子（CD8的配体）；
11、（3）参与胸腺内T 细胞的分化、发育； （4）参与NK 细胞的活化或抑制； （5）诱导同种移植排斥反应。 HLA-类分子的分布、结构和功能 1. 分布 ： （1）APC - B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞; （2）活化的T细胞和血管内皮细胞。 2. 结构： 两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白，Ig超家族成员)： 链： 1和 2功能区 链： 1和 2功能区 1和 1 -抗原肽结合部位，决定类分子 的多态性； 2 - CD4分子结合部位。 3. 生物学功能： （1）参与外源性抗原的递呈； （2）作为CD4+T细胞的识别分子（CD4的配体）； （3）参与胸腺内T 细胞的分化、发育； （4）参与
12、免疫应答调节 - Ir基因产物调节； （5）诱导同种移植排斥反应。 类分子类分子类分子类分子类分子类分子类分子类分子CD8CD8结合部位结合部位结合部位结合部位CD4CD4结合部位结合部位结合部位结合部位 链链链链细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜肽结合区肽结合区肽结合区肽结合区胞外区胞外区胞外区胞外区穿膜区穿膜区穿膜区穿膜区胞浆区胞浆区胞浆区胞浆区HLA-HLA-HLA-HLA- 类分子和类分子和类分子和类分子和类分子的结构示意图类分子的结构示意图类分子的结构示意图类分子的结构示意图抗原结合槽抗原结合槽抗原结合槽抗原结合槽抗原结合槽抗原结合槽抗原结合槽抗原结合槽多态区多态区多态区多态区肽结合区肽结合区
13、肽结合区肽结合区非多态区非多态区非多态区非多态区IgIg样区样区样区样区三、免疫功能相关基因三、免疫功能相关基因1 1、血清补体成分编码基因：、血清补体成分编码基因：C2C2、C4AC4A、C4BC4B、BfBf基因基因2 2、抗原加工提呈相关基因、抗原加工提呈相关基因3 3、 非经典非经典类基因类基因4 4、炎症相关基因、炎症相关基因抗原加工提呈相关基因抗原加工提呈相关基因 组组 成成编编 码码 分分 子子 功功 能能抗原加工相关转运抗原加工相关转运抗原加工相关转运抗原加工相关转运物（物（物（物（TAPTAPTAPTAP）基因）基因）基因）基因TAP1TAP1TAP1TAP1和和和和 TAP
14、2 TAP2 TAP2 TAP2参与内源性抗原的参与内源性抗原的参与内源性抗原的参与内源性抗原的提呈提呈提呈提呈蛋白酶体蛋白酶体蛋白酶体蛋白酶体亚单位亚单位亚单位亚单位（PSMPPSMPPSMPPSMP）基因）基因）基因）基因PSMP8PSMP8PSMP8PSMP8和和和和 PSMP9 PSMP9 PSMP9 PSMP9参与对内源性抗原参与对内源性抗原参与对内源性抗原参与对内源性抗原的降解的降解的降解的降解HLA-DMHLA-DMHLA-DMHLA-DM基因基因基因基因DMADMA、DMBDMB参与对外源性抗原参与对外源性抗原参与对外源性抗原参与对外源性抗原的提呈的提呈的提呈的提呈HLA-DO
15、HLA-DOHLA-DOHLA-DO基因基因基因基因DOADOA、DOBDOBDODODODO分子是分子是分子是分子是DMDMDMDM功能的功能的功能的功能的负向调节蛋白负向调节蛋白负向调节蛋白负向调节蛋白 TAPTAP相关蛋白基因相关蛋白基因参与内源性抗原的参与内源性抗原的提呈提呈3 3 3 3、非经典、非经典类基因：类基因：又称又称HLAbHLAbHLAbHLAb基因，即基因，即b b b b型型类类基因，包括许多基因位点，如基因，包括许多基因位点，如HLA-EHLA-EHLA-EHLA-E、F F F F、G G G G、X X X X、H H H H、J J J J、L L L L等位
16、点等位点 。经典的经典的类基因也可称为类基因也可称为a a a a型型类基因类基因滋养层细胞表达非经典的类分子HLA-GHLA-G、HLA-EHLA-E，可与子宫蜕膜的NKNK细胞、CTLCTL细胞的抑制性受体结合，形成母体对胎儿的耐受。HLA-EHLA-E分子是表达于NKNK细胞C C型凝集素受体家族（CD94/NKG2)CD94/NKG2)的专一性配体4 4 4 4、炎症相关基因：、炎症相关基因：（1 1 1 1）肿瘤坏死因子基因家族：参与炎症、抗病毒）肿瘤坏死因子基因家族：参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。和抗肿瘤免疫应答。（2 2 2 2）热休克蛋白基因家族（）热休克蛋白基因家族（HS
17、PHSPHSPHSP）：）：HSPHSPHSPHSP基因家族基因家族有有3 3 3 3个基因，个基因，HSP70-1HSP70-1HSP70-1HSP70-1、HSP70-2HSP70-2HSP70-2HSP70-2和和HSP70-HOMHSP70-HOMHSP70-HOMHSP70-HOM，均，均位于位于类基因区内。其产物参与炎症和应激反应，类基因区内。其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原加工提呈中起作用。并作为分子伴侣在内源性抗原加工提呈中起作用。 第二节第二节 MHCMHC的多态性的多态性HLAHLA复合体遗传特征复合体遗传特征（一）多基因性：多个基因组成（二）高度多态性
18、：复等位基因共显性（三）单体型遗传（四）连锁不平衡高度多态性高度多态性多态性多态性：一个基因座位上存在多个等位基因。：一个基因座位上存在多个等位基因。复等位基因：每一个体同源染色体上对应位置的复等位基因：每一个体同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。群体中，由于突变，同一对基因称为等位基因。群体中，由于突变，同一基因座位可能出现的基因系列称为复等位基因。一基因座位可能出现的基因系列称为复等位基因。共显性：一对等位基因同为显性表达。增加了共显性：一对等位基因同为显性表达。增加了HLAHLA表型的多态性。表型的多态性。多态性的意义多态性的意义多态性和多基因性共同决定了多态性和多基因性共同决定
19、了HLAHLA遗传背景的高遗传背景的高度多样性，从而使个体和群体极大地扩展了对不度多样性，从而使个体和群体极大地扩展了对不同（病原体及其变异体）抗原肽提呈和应答的范同（病原体及其变异体）抗原肽提呈和应答的范围。高等动物抵御不利环境因素的一种适应性表围。高等动物抵御不利环境因素的一种适应性表现，现，有利有利于维持种群的生存与延续。于维持种群的生存与延续。不利不利：器官移植选择供者造成很大困难。：器官移植选择供者造成很大困难。HLA是人体多态性最丰富的基因系统HLA复合体等位基因总数2641个（截止2006.7）HLA等位基因及其产物结构上存在的差异即多态性，主要表现在构成抗原结合槽的氨基酸残基在
20、组成和序列上不同HLA基因分型HLA命名基因座符号等位基因HLA A*0201HLA DPA1 * 0103 /DPB1 * 0201 HLA复合体各等位基因均有其各自的基因频率。随机婚配的群体中，在无新突变和自然选择的情况下，基因频率可代代维持不变。HLA复合体各基因紧密连锁构成单元型，某一单元型型别出现的频率各基因频率的乘积，但实际某些基因更多或更少地连锁在一起，即连锁不平衡现象。连锁不平衡连锁不平衡指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象的现象HLA-DR
21、B1*0901HLA-DRB1*0901基因频率基因频率15.6%15.6%HLA-DQB1*0701HLA-DQB1*0701基因频率基因频率21.9%21.9%连锁理论频率连锁理论频率3.4%3.4%（0.1560.15600.219.219）连锁实际频率连锁实际频率11.3%11.3%单元型单元型连锁在一条染色体上的MHC不同座位等位基因的特定组合构成一个单元型。（HLA复合体是一紧密连锁的基因群，同一染色体的HLA等位基因很少发生同源染色体间的交换）。一个单元型在遗传过程中作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。HLA HLA 家系遗传示意图家系遗传示意图家系遗传示意图家系遗传示意图a
22、c a d b c b da c a d b c b d完全配合完全配合完全配合完全配合（25%25%）部分配部分配部分配部分配合合合合(50%)(50%) 完全不配合完全不配合完全不配合完全不配合（25%25%）a b c da b c d 父父父父 母母母母 第三节第三节 MHC分子和抗原肽的相分子和抗原肽的相互作用互作用 锚定位（锚定位（anchor siteanchor site）抗原肽上能和抗原肽上能和HLAHLA分子抗原肽结合槽相互作用的特定位点分子抗原肽结合槽相互作用的特定位点锚定残基锚定残基(anchor residues)(anchor residues)位于锚定位上的氨基酸
23、残基位于锚定位上的氨基酸残基一、抗原肽和一、抗原肽和HLAHLA分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础P EIYSFHIA VTYKQTLP S AYSIKIR T RYTQLVNCSIIFNE KLA P GYNP ALR G YYVQ QLxY-x-x-x-x-x-V/I/Lx-x-x-x-Y/F-x-x-L共用模体：共用模体：一种一种HLAHLA分分子所能结合的不同抗子所能结合的不同抗原肽，往往带有相同原肽，往往带有相同或相似的锚定位和锚或相似的锚定位和锚定残基，后者即为不定残基，后者即为不同抗原肽的共同基序同抗原肽的共同基序不同个体所识别的公用模体不同可以结合同一抗原的不同表位对
24、同一抗原的应答强度有差别MHC以其多态性参与和调控免疫应答二、HLAHLA分子与抗原肽相互作用特点分子与抗原肽相互作用特点相对特异性相对特异性(relative specificity)(relative specificity)选择性选择性低特异性低特异性有限的有限的HLAHLA分子结合递呈多样性的抗原肽分子结合递呈多样性的抗原肽包容性包容性MHC-IIMHC-II类分子的肽结合槽呈开放型，因此类分子的肽结合槽呈开放型，因此其肽结合槽具有更大的包容性其肽结合槽具有更大的包容性4748第四节第四节MHCMHC的生物学功能的生物学功能一、作为抗原提呈分子参与一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答
25、适应性免疫应答MHC的主要功能T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别MHC参与构成自身免疫性以及T细胞在胸腺中的选择和分化MHC是疾病易感个体差异的主要决定者MHC参与构成种群基因结构的异质性二、作为调节分子参与固有免疫应答二、作为调节分子参与固有免疫应答血清补体成分编码基因（经典的类基因）调节NK细胞和T细胞的细胞毒作用炎症和相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用第五节第五节HLAHLA与临床医学与临床医学供受体间HLAHLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生 同胞兄妹 近亲 远亲 无亲缘者。一、一、HLAHLA与同种器官移
26、植的关系与同种器官移植的关系HLAHLA配型与同种异基因配型与同种异基因移植物存活关系的规律移植物存活关系的规律1 1、HLA-IHLA-I类抗原中，类抗原中，A A、B B位点相配越多越好。位点相配越多越好。2 2、C C位点不必要求相配。位点不必要求相配。3 3、HLA-DRHLA-DR相配十分重要。相配十分重要。HLA-DQHLA-DQ与与HLA-DRHLA-DR连锁不平连锁不平衡，如果衡，如果DRDR相配，相配，DQDQ多相配。多相配。4 4、一般不作、一般不作HLA-DPHLA-DP配型。配型。5 5、受者、受者HLA-DRHLA-DR等位基因类型对移植物存活影响很大等位基因类型对移
27、植物存活影响很大。移植排斥反应的防治移植排斥反应的防治 *组织配型组织配型 *免疫抑制剂免疫抑制剂 *单克隆抗体单克隆抗体 *免疫耐受免疫耐受HLA-类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；HLA-II类分子表达异常与自身免疫性疾病的发生有关。二、二、HLAHLA表达异常与疾病的关系表达异常与疾病的关系 群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLAHLA抗原的表达相关，因此HLAHLA作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。 带有某种HLAHLA型别不代表一定会患病三、三、HLAHLA与疾病的相关性与疾病的相关性多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者
28、血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。四、四、HLAHLA与输血反应的关系与输血反应的关系成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLAHLA类分子，使母体T T细胞不能识别胎儿组织中来自父方的HLAHLA分子；滋养层细胞表达非经典的类分子HLA-GHLA-G、HLA-EHLA-E，可与子宫蜕膜的NKNK细胞、CTLCTL细胞的抑制性受体结合，形成母体对胎儿的耐受。五、五、HLAHLA与母胎关系与母胎关系由于HLA复合体的高度多态性，个体的HLA复合体可视为伴随个体终生的特异性遗传标记。HLA基因型和/或表现型的检测，已成为法医学上个体识别和亲子鉴定的
29、重要手段。六、六、HLAHLA与法医与法医小小 结结MHCMHC人人HLAHLA多样性多样性多基因性多基因性多态性多态性经典经典HLAHLA基因基因免疫功能免疫功能相关基因相关基因MHCMHCMHCMHC编码的编码的HLAHLA、分子在结分子在结构分布及功构分布及功能上不同能上不同MHCMHC生物生物学功能学功能作为抗原提呈分子参作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答与适应性免疫应答作为调节分子参与固作为调节分子参与固有免疫应答有免疫应答个体概念个体概念群体概念群体概念血清补体成分血清补体成分编码基因、抗编码基因、抗原加工提呈相原加工提呈相关基因等关基因等定定义义MHC限制性（MHCrestriction）TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子的特性。
