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1、EGFR-TKI耐药后治疗策略酪氨酸激酶：单药用于晚期治疗无法根治疾病分期药物中位TTP参考文献CML原始细胞危象伊马替尼10月Sawyersetal,2002(缓解持续)GIST晚期伊马替尼17月Heinrichetal,2004(无事件生存)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼9-10月Mitsudomietal,2009Roselletal,2012肺癌晚期克唑替尼10月Camidgeetal,2011黑色素瘤晚期Vemurafenib7月Sosmanetal,2012重复活检：观察越多，发现越多Sequistetal.SciTranslMed2011,Adapted;Sequist,ASCO20
2、12.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790MTKI获得性耐药的临床定义lEGFRTKI单药的治疗l存在EGFR敏感突变l或客观临床获益l疾病进展(RECIST标准)肿瘤评价SD(大于6个月)肿瘤评价CR或PRJackmanDMetal;JClinOncol.2010;28(2):357-60.问题一：基于影像学评估的RECIST标准是否适用于TKI的耐药？(Continuoustreatmentbeyondprogression)l61名EGFRM+获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验EGFR-TKI停药后的疾病“复燃”EGFRTKIPD获得性耐药721天洗脱期临床试验14di
3、seaseflare47completedwashoutmPFS19个月Chaft,etal.ClinCancerRes201123%发生疾病快速进展导致住院或死亡（flare）中位发生时间：停药后8天相关因素:TTP短(P=0.002),胸膜转移(P=0.03),CNS转移(P=0.01),与T790M无关仍有依赖TKI控制的肿瘤获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验l184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNSPDl自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月YuHA,etal.2012ASCOAbstract7527.局部治疗方法N=
4、18肺15射频消融(RFA)2放疗2肺叶切除7楔形切除1全肺切除3淋巴结放疗(纵隔/锁骨上)1肾上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600时间(月)时间(月)无进展生存率总生存率PFS(%)OS(%)局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者l来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动癌症(EGFR突变或ALK阳性)l所有患者接受EGFRTKI或克唑替尼lPFS1定义为进展4个部位所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续TKI治疗lPFS2定义为自局部治疗起至二次进展的时间WeickhardtAJ,etal.JTO.2012Dec;7(12):18
5、07-14.局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者l38例ALK+患者，28例(74%)进展中位个月l27例EGFR突变患者，23例(85%)进展中位个月l所有患者中位个月l51个进展患者中，25人适合局部治疗并继续原靶向治疗WeickhardtAJ,etal.JTO.2012Dec;7(12):1807-14.首先进展部位NPFS1(95%CI)PFS2(95%CI)CNS和和/或eCNS259.8个月个月8.813.86.2个月个月3.78.0接受局部消融治疗和持续TKI治疗患者的PFSPFS1:9.8mPFS1+PFS2:9.8m+6.2m0255075100061218243036
6、时间(月)PFS(%)WeickhardtAJ,etal.JTO.2012Dec;7(12):1807-14.耐药后化疗+TKI和化疗的对比研究lEGFR突变状态：70例(90%)患者突变：TKI中位治疗时间15个月(范围4-51个月)8例患者突变状态未知：TKI中位治疗时间11个月(范围5-16个月)l两组基线特征均衡，但联合治疗组有更多患者接受厄洛替尼作为初始TKI治疗入组患者N=78化疗+厄洛替尼N=34化疗N=44GoldbergSBetal.2012ASCOAbstract7524.化疗厄洛替尼治疗获得性耐药的患者化疗+厄洛替尼(N=34)化疗(n=44)OR/HR95%CI;P值O
7、RR(%)4118OR0.20(0.05-0.78)0.02中位PFS(月)4.44.2HR0.79(0.48-1.29)0.34GoldbergSBetal.2012ASCOAbstract7524.l对EGFR-TKI存在获得性耐药(Jackman标准)的患者接受后续化疗或化疗+厄洛替尼治疗l化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法GoldbergSBetal.2012ASCOAbstract7524.化疗+厄洛替尼相比基线的自家改善百分比(%)4020020406080PD或SDPR化疗4020020406080PD或SDPRPR
8、PD/SDPRPD/SD治疗的最佳疗效活化EGFR突变患者疾病进展后持续易瑞沙治疗：日本研究l回顾性分析134例EGFR基因突变患者外显子19缺失突变/L858R突变：71/63l易瑞沙起始治疗的中位PFS：9.5(95%CI=7.9-11.1)个月l易瑞沙治疗PD后的中位生存时间14.3(95%CI=11.7-16.9)个月lPD后中位易瑞沙治疗时间个月AsamiK,etal.LungCancer2013;79:276-282.易瑞沙组短期3M(n=66)长期3M(n=68)P值PD前：CR/PR44(67%)31(46%)0.01出现PD时PFS 9个月49(74%)58(85%)0.11
9、ECOGPS0-125(38%)49(72%)9个月，无继发EGFRT790M；另2例易瑞沙再次治疗后PFS9个月，有继发EGFRT790M突变l从另2例PFS9个月的患者中提取脑脊液，后续给予厄洛替尼并在2周内获得PR，没有检测到EGFRT790M突变AsamiK,etal.LungCancer2013;79:276-282.易瑞沙组P值HR95%CIECOGPS0.0480.60.36-0.99PFS 9个月0.270.80.5-1.2既往评估病灶进展0.020.60.39-0.92易瑞沙长期治疗组6个月vs.5年(n=28)性别：男/女(%)29.3/70.710.7/89.3吸烟状态：
10、否/是/未知(%)64.8/32.2/3.078.6/17.9/3.6分期：IIIA/IIIB/IV(%)1.5/19.7/80.30/28.6/71.4WHOPS：0/1/2/未知(%)18.3/69.1/12.6/0.632.1/64.3/3.6/0.0组织学：腺癌/鳞癌/大细胞癌/其他(%)90.3/7.3/0.9/2.796.3/0/3.6/3.6中位治疗时间(天)267.0926吉非替尼再次挑战(%)19.450.0进展后继续吉非替尼治疗(%)27.839.3再次挑战：OSNambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.100806040200020040060
11、0800100012001400时间(天)吉非替尼再挑战(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑战(n=270)：中位774天P 0.001OS(%)吉非替尼再次挑战OS的COX分析NambaY,etal.2012ESMO,abstract1253P.单变量分析多变量分析点估计值95%CIP值点估计值95%CIP值下限上限下限上限性别女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年龄5160/500.8150.4911.3540.13680.7
12、480.4451.2580.02696170/500.9450.5831.5310.9360.5701.5397180/501.2800.7752.1151.2270.7302.06481/501.4800.6733.2542.0870.9364.652组织学腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452PS连续值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸烟状态连续值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次给予吉非替尼是/否0.5190.3710.726
13、0.00010.5170.3640.7340.0002问题三：获得性耐药患者的管理策略？晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理研究人群120trialpatients107routinepatients分组因素YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.三种临床失败模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展YangJJ,etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2疾病控制6个月与以往评估
14、相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到 1疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到 1不同失败模式的生存分析N中位(月)P爆发 1309.3缓慢4212.90.007局部559.2N中位P爆发 13017.1缓慢 4239.43个月RECIST评价：厄洛替尼治疗后PR或CR的患者或EGFR外显子19或21突变EGFR突变与MET扩增的患者PD后病灶活检停止厄洛替尼治疗2周接受阿法替尼40mg/dPO，治疗2周阿法替尼40mgPO每日并联合西妥昔单抗每2周静脉用药(I期临床研究的剂量)JanjigianYY,etal.ASCO2011;Abstract7525.EGFR突变状态与MTD时的
15、最佳疗效l确认的RR：40%；临床获益率：90%JanjigianYY,etal.ASCO2011;Abstract7525.706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基线减小的最大比例(%)T790M+T790M-无突变无价值全新的抗EGFRT790M突变选择型的EGFR激酶抑制剂ZhouWJ,etal.Nature2009;462:1070-1074.NNNHYNNXCINH020406080100020406080100020406080100200180160140120100100806
16、0402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,000100806040200H3255PC9H1975PC9GRE746_A750/T790ML858R/T790ME746_A750L858RIC50(Nm)IC50(Nm)CL-387,785HKI-272WZ3146WZ4002WZ8040WZ3146X=O,Y=HWZ4002X=O,Y=OMeWZ8040X=S,Y=H易瑞沙通过MET扩增引起的TKI
17、耐药对照(%)对照吉非替尼吉非替尼吉非替尼浓度Engelmanetal.Science2007;316:1040.克服EGFRTKI耐药的治疗策略(进行中的研究)机制策略临床研究(例)T790MEGFR抑制剂的联合T-790M特异性TKIMET+PI3K抑制剂Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET扩增EGFR+c-MET抑制剂厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼SCLC转化铂类/依托泊苷+/-EGFRTKI无PIK3CAEGFR+PI3K抑制剂吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知E
18、GFR抑制剂联合Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗厄洛替尼+AUY922EGFRmut+NSCLCResistanceEGFRTKI-T790M-METamp-HGFoverexp-MiscNewagentsChemotherapyEGFRTKIcontinuation+chemotherapy获得性耐药的治疗策略LocaltherapyRT,SurgeryT790MmutationMetampPIK3CASCLCHER2-ampMAPK1ampAXLexpressionSequist et al Sci Trans Med 2011Cheung HW et al Cancer Discov
19、ery 2011Etcan et al Cancer Discovery 2012Takezawa et al Cancer Discovery 2012Zhang et al Nature Genetics 2012 总结l几乎所有接受靶向治疗的患者都会因为耐药的出现而复发l耐药受到一系列不同的分子学机制调控l单个患者中会出现多重耐药机制l以耐药为靶点的联合治疗策略很有可能对治疗结局有最大的影响l目前工作的终点在于发现其他类型的耐药，包括CNS的耐药机制临床实践中的问题l建议靶向治疗失败的患者再次接受耐药肿瘤活检与参加临床研究l当出现机会时，考虑对耐药部位给予较为激进的局部治疗l由于脑部和脑膜复发常见，因此应监测CNS，尤其是EGFR基因突变阳性NSCLC患者l合适时在全身治疗方案中维持TKI谢谢
