肾病的免疫抑制治疗课件

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1、免疫抑制剂在肾脏疾病免疫抑制剂在肾脏疾病治疗中的应用治疗中的应用Immunosuppressive Therapyin Renal Diseases免疫抑制剂在肾脏疾病免疫抑制剂在肾脏疾病治疗中的应用治疗中的应用n前言前言n免疫介导引起的常见肾脏疾病免疫介导引起的常见肾脏疾病n肾脏疾病中常用的免疫抑制剂肾脏疾病中常用的免疫抑制剂n免疫介导的肾脏疾病的治疗原则免疫介导的肾脏疾病的治疗原则n肾病的常规免疫抑制治疗肾病的常规免疫抑制治疗n常规免疫抑制治疗常规免疫抑制治疗 n冲击治疗冲击治疗 n环孢素环孢素A（Neoral ） 在肾病综合在肾病综合症症中的应用中的应用肾脏肾脏-泌尿系统疾病病因分类泌尿

2、系统疾病病因分类n免疫疾病免疫疾病：n肾小球肾炎肾小球肾炎(GN)或肾病肾病n间质性肾炎间质性肾炎(IN)n感染性疾病：肾盂肾炎感染性疾病：肾盂肾炎(PN)n血管性疾病：血管炎血管性疾病：血管炎, 缺血性肾病缺血性肾病(IRD)n代谢性疾病：代谢性疾病：DM, 淀粉样变淀粉样变,肾小管酸中毒肾小管酸中毒(RTA)， 结石结石n遣传性疾病：多囊肾遣传性疾病：多囊肾(PKD), .n其它：肿瘤其它：肿瘤免疫介导引起的肾脏疾病免疫介导引起的肾脏疾病Immune-InducedrenalDiseasesn肾小球肾炎或肾病肾小球肾炎或肾病 (GN，原发性，继发性原发性，继发性): 急性急性(AGN)；急

3、进性急进性；(RPGN) 慢性慢性(CGN)n间质性肾炎间质性肾炎 (IN，原发性，继发性原发性，继发性)： 急性急性( (AIN)，慢性，慢性(CIN) 急进性急进性(RPIN)? n血管炎血管炎：(原发性，继发性原发性，继发性) MA, WG 等等751275451肾病综合症肾病综合症 NS病因病因 成人成人肾病病综合合症症的病因的病因儿童儿童肾病病综合合症症的病因的病因23201612101162MCD MGN 其它其它FSGS狼疮狼疮MPGN淀粉样变性淀粉样变性糖尿病糖尿病MCD MGN 其它其它 FSGS狼疮狼疮MPGN过敏性紫癜过敏性紫癜 先天性疾病先天性疾病 需免疫抑制治疗的常见

4、肾小球病变需免疫抑制治疗的常见肾小球病变Immunosuppressive Therapy: Immunosuppressive Therapy: GlomerularGlomerular Diseases Diseases 原发性原发性n微小病变型肾病微小病变型肾病(MCD)n局灶节段性硬化局灶节段性硬化(FSGS)n膜性肾病膜性肾病(MN)n膜增殖性肾炎膜增殖性肾炎(MPGN) n新月体肾炎新月体肾炎(CN)n部分系膜增殖性肾炎部分系膜增殖性肾炎 (MsPGN) 某些某些 IgA 肾病肾病继发性继发性n 狼疮性肾炎狼疮性肾炎(LN)n 系统性系统性血管炎血管炎(SV) 如如 MPA，WGn

5、 新月体肾炎新月体肾炎(CN)n 其它：其它：SS，HSP，RA肾病的免疫抑制治疗肾病的免疫抑制治疗Immunosuppressive Therapy in Renal DiseasesImmunosuppressive Therapy in Renal Diseases n皮质激素：皮质激素：强的松，强的松龙强的松，强的松龙, ,甲基强的松龙甲基强的松龙n“传统传统”免疫抑制剂免疫抑制剂( (烷化剂烷化剂, ,细胞毒药等细胞毒药等) )： CTX,AZA,CTX,AZA,氮芥氮芥, ,苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥,MTX,MTX,雷公藤多甙雷公藤多甙等等 n无骨髓抑制作用的新型免疫抑制剂无骨髓抑制作

6、用的新型免疫抑制剂 环孢素环孢素A(A(CsACsA),),他克莫斯他克莫斯(tacolimus,FK506)(tacolimus,FK506) 雷帕霉素雷帕霉素( (RapamycinRapamycin););吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯; ;n特殊类型的免疫抑制剂特殊类型的免疫抑制剂： 抗免疫细胞球蛋白抗免疫细胞球蛋白(ALG,ATG),(ALG,ATG),抑制抑制IL-2/IL-2/受体受体药物药物n其它：血浆交换，免疫吸附等其它：血浆交换，免疫吸附等 1950诺贝尔生理诺贝尔生理/医学奖，颁发给三位医学科学家，以表彰他们医学奖，颁发给三位医学科学家，以表彰他们發現腎上腺皮質激素的結構和生物

7、作用方面的巨大贡献：發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大贡献： n肯達爾肯達爾EdwardCalvinKendall(18861972) 美國羅切斯特梅歐診所（美國羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic） n賴希斯坦因賴希斯坦因TadeusReichstein(18971996)瑞士巴塞爾大學瑞士巴塞爾大學n亨奇亨奇PhilipShowalterHench(18961965）美國美國羅切斯特梅歐診所（羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic） 糖皮质激素的问世糖皮质激素的问世一个新的治疗时代的开始一个新的治疗时代的开始n50年代初，糖皮质激素对哮喘和皮肤病效果得到肯定。年代初，糖皮质

8、激素对哮喘和皮肤病效果得到肯定。n1953，普强公司（辉瑞）向市场推出氢化可的松，普强公司（辉瑞）向市场推出氢化可的松n1957年，普强公司（辉瑞）推出甲基泼尼松龙年，普强公司（辉瑞）推出甲基泼尼松龙n1960s年，年，细菌学家彼德森细菌学家彼德森(Peterson)等通过生物转等通过生物转化化 少根霉菌在少根霉菌在C-11位上引入了一个氧原子，位上引入了一个氧原子，在化在化学合成方面实现突破。学合成方面实现突破。此后，大多数皮质激素类药物，此后，大多数皮质激素类药物，均采用各种甾体皂苷元为原料，经微生物氧化方法大量均采用各种甾体皂苷元为原料，经微生物氧化方法大量生产生产（1973年全球甾体产

9、量达年全球甾体产量达1500吨吨）。）。n以甾体激素药物合成为基础，以甾体激素药物合成为基础，不断推出不同类别不同不断推出不同类别不同剂型激素，包括抗炎药、计划生育药、剂型激素，包括抗炎药、计划生育药、 中枢兴奋药、中枢兴奋药、降压药等降压药等，均得益于甾体激素合成的研究。，均得益于甾体激素合成的研究。 糖皮质激素类药物发展的历史糖皮质激素类药物发展的历史“制药工业史上空前未有的、最大最集中的研究活动制药工业史上空前未有的、最大最集中的研究活动”糖皮质激素糖皮质激素(GCS)(GCS)的抗炎作用机制的抗炎作用机制经典途径经典途径皮皮质激素受体激素受体热休克蛋白休克蛋白90核膜核膜mRNAnGR

10、E+GRE激素反激素反应靶基因靶基因X细胞因子胞因子诱导型一氧化氮型一氧化氮合成合成酶环氧氧酶2 (COX-2)磷脂磷脂酶 A2NK2-受体受体内皮素内皮素-1脂皮素脂皮素 -1 -受体受体内核内核酶中性中性肽链内切内切酶GCSGRE糖皮糖皮质激素激素反反应分子分子BarnesPJ.AmRevRespirDis1990.临床使用：选择合适的糖皮质激素临床使用：选择合适的糖皮质激素药物物作用持作用持续时间（小（小时）糖皮糖皮质激激素作用素作用盐皮皮质激激素作用素作用等效等效剂量量（mg）血血浆半衰期半衰期（分（分钟）短效短效可的松可的松8-120.80.82530氢化可的松化可的松8-12112

11、090中效中效强强的松的松12-3640.8560强强的松的松龙12-3640.85200甲甲强强龙12-3650.54180长效长效地塞米松地塞米松36-5420-3000.75100-300倍他米松倍他米松36-5420-3000.6100-300皮质激素皮质激素抗炎强度抗炎强度等效剂量等效剂量氢化考的松氢化考的松120强的松强的松45强的松龙强的松龙45甲强龙甲强龙 54氟羟强的松龙氟羟强的松龙54贝他米松贝他米松250.75地塞米松地塞米松250.75 糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素抗炎作用比较细胞毒药物细胞毒药物n环磷酰胺环磷酰胺( (CTX,EndoxanCTX,Endoxan)

12、: ): 常规，冲击治疗常规，冲击治疗n硫唑嘌呤硫唑嘌呤( (依木兰，依木兰，AzathioprineAzathioprine, ,AZAAZA): ): LN, KTLN, KT 2-3mg/kg/d (50-150mg/d) 2-3mg/kg/d (50-150mg/d)n苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥( (瘤可宁，瘤可宁，ChlorambucilChlorambucil) )：原发性原发性NSNS 0.1-0.2mg/kg/d 0.1-0.2mg/kg/dn雷公藤多甙雷公藤多甙: :轻度轻度LN, GPLN, GP; ; 1 mg/kg/d 1 mg/kg/d n其它：其它：氨甲喋呤（氨甲喋呤（M

13、TX):MTX):0.1mg/kg/d 0.1mg/kg/d 或或10-20mg/10-20mg/次次, ,每每2 2周周1 1次次 氮芥氮芥: :开始开始1-51-5mg/mg/次；次；5mg/5mg/次次 X 2/W; X 2/W; 累计量累计量1.51.52.0 mg/kg2.0 mg/kg新型免疫抑制剂新型免疫抑制剂n无骨髓抑制作用的免疫抑制剂无骨髓抑制作用的免疫抑制剂n 环孢环孢素素A(CsA)n他克莫斯他克莫斯(tacolimus,FK506)n雷帕霉素雷帕霉素(Rapamycin)n新型细胞毒药新型细胞毒药n吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯(MMF,Cellcept骁悉骁悉) n细胞因子

14、的单克隆抗体细胞因子的单克隆抗体n淋巴细胞的单克隆抗体淋巴细胞的单克隆抗体n其它：其它：nFTY720n冬虫夏草制剂冬虫夏草制剂环孢素环孢素APharmacokinetics and PharmacodianamicsnMW=1202，环状多肽，含，环状多肽，含11AASnCALCINEURINn环孢素环孢素A的代谢：的代谢：t ： 24（22-30）小时小时；主要在肝脏；主要在肝脏代谢；代谢；经肾排出经肾排出1-6% n环孢素环孢素A蛋白结合率：蛋白结合率：98%环孢素环孢素APharmacokinetics and Pharmacodianamicsn升高升高环孢素环孢素A血浓度药物：血浓

15、度药物：大环内酯，大环内酯， 酮（氟）康唑；酮（氟）康唑； CCB类；氯喹，类；氯喹，cimitidine, anabolic steroid, 葡萄柚葡萄柚汁汁 (grapefruit juice) n降低降低环孢素环孢素A血浓度的药物：血浓度的药物：phenytoin,rifampicin, carbamazepine,phenobarbitonen增强增强环孢素环孢素A毒性：毒性：NSAIDS，AMYNOGLYCOSIDE，肾病综合肾病综合症症CsA的基本原理的基本原理点击查看文件点击查看文件CsA通过以下方式减少或者消除蛋白尿：通过以下方式减少或者消除蛋白尿：Meyrier A. J

16、Nephrol 1997；10（1）：1424.l非免疫抑制作用，恢复基底膜的电荷屏障和机械屏障非免疫抑制作用，恢复基底膜的电荷屏障和机械屏障l免疫抑制作用，抑制淋巴因子免疫抑制作用，抑制淋巴因子l包括白细胞介素包括白细胞介素-2的产生和释放的产生和释放l白细胞介素白细胞介素-2受体受体环孢素环孢素A应用应用n5mg/kg/d，分两次口服。分两次口服。n服药时间：饭前至少服药时间：饭前至少 1 小时。小时。GI吸收吸收35 % -40%n血浓度谷值于血浓度谷值于100-200 ng/ml （维持维持50-100 ng/ml）n3个月后可逐渐减量个月后可逐渐减量n至少服至少服3-6个月，个月，

17、或再服或再服1-2年。年。n对某些类型肾病，可用药对某些类型肾病，可用药2年以上（个别病人年以上（个别病人10年以年以上）上）。CsA应用应用指指导原原则肾病综合肾病综合症症起始剂量起始剂量根据根据肾功能功能* ，成人使用的，成人使用的剂量量为3-5mgkgd，儿童使，儿童使用的用的剂量量为100-150mg/m2/日日。可以可以联合使用合使用CsA和低和低剂量口服量口服皮皮质类固醇，特固醇，特别是存在是存在类固醇抵抗的患者。固醇抵抗的患者。对于于MN患者，如果在患者，如果在3个月的撤消个月的撤消疗法之后，没有法之后，没有见到明到明显改善，可能需要更改善，可能需要更长的的时间来取得来取得疗效。

18、效。维持持一旦出一旦出现缓解，可以解，可以缓慢地降低慢地降低剂量（每月量（每月0.5 mgkgd），以便达到），以便达到2.03.0 mgkgd的的维持持剂量。如果蛋量。如果蛋白尿再次出白尿再次出现，恢复原有，恢复原有剂量。量。停止治停止治疗在在12年后，可以小心地年后，可以小心地尝试停止使用停止使用CsA，逐，逐渐降低降低剂量（每月量（每月 0.5 mgkgd）。）。Sandimmun Neoral 基本处方资料* 不包括蛋白尿不包括蛋白尿CsA使用指使用指导原原则肾病综合肾病综合症症监测监测如果使用正确剂量的环孢素，并且在治疗期间对肾功能进如果使用正确剂量的环孢素，并且在治疗期间对肾功能进

19、行仔细地监测，保护肾功能。行仔细地监测，保护肾功能。肾功能肾功能如果在至少两次测量中，血肌酐升高到如果在至少两次测量中，血肌酐升高到30基线基线，可，可以将剂量降低以将剂量降低2550。对于基线肾功能异常的患者，治疗剂量应当从每日对于基线肾功能异常的患者，治疗剂量应当从每日2.5mgkg开始，并仔细进行监测。开始，并仔细进行监测。肾活活检对于激素依赖型对于激素依赖型MCD患者且使用患者且使用Neoral已经超过已经超过1年的年的患者应当考虑活检。患者应当考虑活检。Sandimmun Neoral 基本基本处方方资料料肾病综合肾病综合症症原发性肾病综合征原发性肾病综合征 糖皮质激素治疗糖皮质激素

20、治疗激素激素 依赖依赖激素抵抗激素抵抗 蛋白尿缓解蛋白尿缓解 频繁频繁 复发复发 持续持续 缓解缓解有有皮质激素皮质激素的禁忌症的禁忌症无皮质类固醇禁忌症无皮质类固醇禁忌症蛋白尿蛋白尿缓解缓解在在6个月时，个月时，没有缓解没有缓解转而使用转而使用 CsA类固醇逐渐减量类固醇逐渐减量/低剂量低剂量继续使用继续使用Neoral 至少至少1- 2年年停止使用停止使用 Neoral采取对症治疗采取对症治疗CsA在成人中使用的指在成人中使用的指导原原则激素逐渐激素逐渐减量减量/停药停药继续使用激素继续使用激素添加添加NeoralCsA治疗治疗肾病综合肾病综合症症 环孢素环孢素A(CsA) 在肾病综合征中

21、的作用在肾病综合征中的作用基本原理基本原理FSGS MGN MCD 儿童患者的疗效资料儿童患者的疗效资料 成人患者的疗效资料成人患者的疗效资料成人患者的安全性资料成人患者的安全性资料 儿童患者的安全性资料儿童患者的安全性资料 普乐可复理化特征普乐可复理化特征n2424环大环内酯物，分子量为环大环内酯物，分子量为 822 D822 DTanakaHetal.JAmChemSoc1987;109:50313n可溶于有机溶剂可溶于有机溶剂 ，不溶于水，不溶于水KinoTetal.JAntibiot(Tokyo)1987;(40)9:124956n加入固体扩张剂作为赋型剂可以使其得到满意的吸收加入固体

22、扩张剂作为赋型剂可以使其得到满意的吸收 HonboTetal.TransplProc1987;19(5):172222 在体内、体外实验显示：在体内、体外实验显示：n普乐可复普乐可复 抑制白细胞介素抑制白细胞介素-2 -2 、T-T-细胞激活细胞激活与与增殖；增殖；n抑制抑制T-T-细胞依赖性抗体的生成作用比细胞依赖性抗体的生成作用比CsACsA强强，约是约是CsACsA的的 10-100 10-100 倍倍 J Immunol. 1987; 139(6):1797-1803 Transplantation 1987;44(6):729-733J Immunol. 1987; 139(6):1

23、797-1803 Transplantation 1987;44(6):729-733 Transplantation 1989; 48(2): 189-193 Surgery 1988; 104(2): 239-249 Transplantation 1989; 48(2): 189-193 Surgery 1988; 104(2): 239-249 Surgery 1989; 106(2): 444-451 Surgery 1989; 106(2): 444-451普乐可复作用机理普乐可复作用机理吸收和分布吸收和分布n口服普乐可复平均达峰时间为口服普乐可复平均达峰时间为 1.5 (0.5-

24、4)hoursn普乐可复主要吸收部位在十二指肠和空肠普乐可复主要吸收部位在十二指肠和空肠, 口服平均生物利用度口服平均生物利用度 2025% (5-67%)n 在循环系统中，普乐可复：与红血球结合力强，全血在循环系统中，普乐可复：与红血球结合力强，全血/血浆分布比例血浆分布比例 20:1n与血浆蛋白结合力高与血浆蛋白结合力高 (98.8%), 主要为白蛋白及主要为白蛋白及 a a1-酸性糖蛋白酸性糖蛋白代谢 经由肝细胞色素 P450 3A系统代谢去甲基化及去羟基化受竞争细胞色素P450 3A受体药物的影响清除主要经胆汁清除，清除前99% Prograf已被代谢 清除半衰期清除半衰期 ( (全血

25、全血) ) 总清除率（总清除率（全血全血) )肝移植患者 11.7 hrs 肝移植患者 4.05 L/h肾移植患者 15.6 hrs 肾移植患者 6.7 L/h代谢与清除代谢与清除影响普影响普乐可复可复药动力代学因素力代学因素药物细胞色素P450 3A抑制剂 可增加tacrolimus的血浓度细胞色素P450 3A诱导剂 可减少tacrolimus的血浓度血液透析 (HD)无法清除tacrolimus參考文獻：參考文獻：Immunosuppressivedrugs:Developmentsinanti-rejectiontherapy1994:89.吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯（霉酚酸酯）（霉酚酸

26、酯） (MMF,Cellcept,骁悉骁悉)n适应症：适应症：n移植肾移植肾排异排异(防、治防、治)；n 狼疮性肾炎狼疮性肾炎(LN)n某些原发性肾小球肾病某些原发性肾小球肾病n特特点点:免疫抑制作用强免疫抑制作用强疗效改善，不良反应减少疗效改善，不良反应减少n剂剂量：量：1.0-2.0g/d皮质激素常规治疗皮质激素常规治疗n开始用量要足（强地松始量开始用量要足（强地松始量1mg/kg/d，每日，每日40mg以上，以上，应服应服12周以上，然后再考虑逐渐减量周以上，然后再考虑逐渐减量）；）；n减药速度要慢（一般每减药速度要慢（一般每4周后，减前量的周后，减前量的1/10）n维持用药要久：维持用

27、药要久： 对某些病变要长期应用对某些病变要长期应用 （如（如LN，需用达，需用达10-15年或更长年或更长）合理应用冲击治疗n皮质激素冲击治疗皮质激素冲击治疗何症？何何症？何时？何量？多？何量？多长？ n环磷酰胺冲击治疗环磷酰胺冲击治疗何症？何何症？何时？何量？多？何量？多长？甲基强地松冲击治疗甲基强地松冲击治疗(适应证适应证)n急进性肾炎急进性肾炎n重症狼疮活动重症狼疮活动: 狼疮脑病狼疮脑病; 肾功能急剧恶化肾功能急剧恶化; 血小板明显减少有出血倾向血小板明显减少有出血倾向; 重度左心衰竭或重度左心衰竭或心律紊乱等心律紊乱等。n重症重症ANCA相关性小血管炎相关性小血管炎: 肾功能急剧恶化

28、或咯肾功能急剧恶化或咯血等。血等。n难治性肾病综合征难治性肾病综合征(仅适于仅适于某些病理类型某些病理类型)。n移植肾急性排异移植肾急性排异(细胞性，血管性细胞性，血管性)。甲基强地松冲击治疗甲基强地松冲击治疗（用法）（用法）n1g溶于溶于200ml葡萄糖液中静脉点滴葡萄糖液中静脉点滴 (7-30mg/kg/d)n每日或隔日每日或隔日1次次, 3-5次为次为1疗程疗程n3-7日日(有时有时7-14 d)后可进行下一疗程后可进行下一疗程, 共用共用1-3个疗程个疗程。环磷酰胺冲击治疗环磷酰胺冲击治疗(适应证适应证)n狼疮性肾炎肾间质炎症重者狼疮性肾炎肾间质炎症重者n重症重症ANCA相关性小血管炎

29、相关性小血管炎n其它：其它：某些类型的原发性肾小球肾炎或某些类型的原发性肾小球肾炎或 肾病肾病 (?)，某些间质性肾炎某些间质性肾炎(?)环磷酰胺冲击治疗环磷酰胺冲击治疗（用法）（用法）n1g溶于溶于200ml葡萄糖液中静脉点滴，葡萄糖液中静脉点滴， 每月每月1次次，共，共6次，次， 然后改每然后改每3月月1次次，再，再6次次。n其他用法（略）。其他用法（略）。肾病综合肾病综合症症 预测肾病综合症的主要因素是蛋白尿对治疗的反应。蛋白尿的持续时间和严重程度是肾小球疾病进展的替代标志。Cattran DC et al. Kid Int 2001；59：148490.点击查看文件点击查看文件1. 减

30、少蛋白尿和或减少蛋白尿和或 2. 降低肾病综合症复发的频率。降低肾病综合症复发的频率。3. 保护肾脏，防止出现可能导致终末期肾功能保护肾脏，防止出现可能导致终末期肾功能衰竭的衰竭的恶化改化改变。治疗目的治疗目的免疫介导的肾脏疾病的免疫介导的肾脏疾病的治疗原则治疗原则Immune-InducedRenalDiseases:PrinciplesofTreatments n应有及时、正确的诊断应有及时、正确的诊断 (临床临床、病理病理、功能功能诊断)n正确、合理的免疫治疗方案正确、合理的免疫治疗方案( (常规疗法常规疗法, ,冲击疗法冲击疗法) )n综合治疗措施综合治疗措施( (免疫抑制免疫抑制,

31、,抗血小板抗血小板, ,抗凝抗凝, ,支持支持) )n治疗方案个体化治疗方案个体化n重视并发症的治疗重视并发症的治疗(ARF, ARF, 感染，出血等感染，出血等)n注意药物不良反应注意药物不良反应n良好的心理指导良好的心理指导肾病免疫抑制治疗的原则肾病免疫抑制治疗的原则 PrinciplesofImmunosuppressive TherapyImmunosuppressive TherapyInRenalDiseases n适应症要准：适应症要准：何种病症何种病症？n始量要足始量要足: 剂量多大剂量多大？n疗程要够：疗程要够： 疗程多长疗程多长？n减量要慢：减量要慢： 减量多慢？减量多慢？

32、何症？何症？ 何何时？n联合用药：联合用药： 如何联合？如何联合？何症？何症？ 何何时？n治疗方案个体化：治疗方案个体化：何症？何何症？何时？何量？多？何量？多长？n合理应用冲击治疗合理应用冲击治疗:何症？何何症？何时？何量？多？何量？多长？治疗方案个体化治疗方案个体化IndividualizationofTreatmentn临床表现临床表现不同不同( (蛋白尿蛋白尿，血尿，高血压，水肿等，血尿，高血压，水肿等) )同种肾病，临床表现各异同种肾病，临床表现各异；不同阶段，表现各异不同阶段，表现各异n病理表现病理表现不同不同( (类型，程度类型，程度) ) 同种肾病，病理表现各异；同种临床表现，

33、病理表现各异同种肾病，病理表现各异；同种临床表现，病理表现各异n病理生理状况不同病理生理状况不同( (肾功能，年龄，有无禁忌症等肾功能，年龄，有无禁忌症等) ) 并发症不同并发症不同 (ARF, ARF, 感染，出血等感染，出血等)n遗传遗传- -基因不同基因不同：种族差异，基因多态性种族差异，基因多态性n其它状况不同其它状况不同: 精神心理状况差异精神心理状况差异 经济消费水平差异经济消费水平差异对对CKD 防治的认识有其历史过程防治的认识有其历史过程 nCKD 病程进展病程进展“是否可逆是否可逆”-讨论已达讨论已达30年年 。n1992年黄山会议的年黄山会议的“纪要纪要”曾提出曾提出逆转或

34、延缓逆转或延缓CKD 病程进展的问题病程进展的问题。1992年黄山会议年黄山会议“纪要纪要” “九二共识九二共识” n“过去过去10余年中，我国对肾脏疾病的临床和实余年中，我国对肾脏疾病的临床和实验研究工作均有很大的发展，在很多方面已达到验研究工作均有很大的发展，在很多方面已达到或接近国际水平。或接近国际水平。n 以肾小球疾病中最常见的一类疾病以肾小球疾病中最常见的一类疾病原发性肾原发性肾小球疾病为例，若干肾病中心已应用肾穿刺活检、小球疾病为例，若干肾病中心已应用肾穿刺活检、临床、病理相结合进行诊断，指导治疗。临床、病理相结合进行诊断，指导治疗。n但也必须正视国内内科界在原发性肾脏病的诊断但也

35、必须正视国内内科界在原发性肾脏病的诊断方面存在许多混乱、治疗方面盲目性较大、治疗方面存在许多混乱、治疗方面盲目性较大、治疗方案不规范、疗效指标不明确等问题。方案不规范、疗效指标不明确等问题。”黄山会议：1992年6月，在安徽太平举办的“原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会”。1992年黄山会议年黄山会议“纪要纪要” “九二共识九二共识” n1992年黄山会议共识指出，n应应“临床、病理相结合进行诊断，指导治疗临床、病理相结合进行诊断，指导治疗”n“根据每日尿蛋白排出根据每日尿蛋白排出 量、肌酐清除率和量、肌酐清除率和/或或血肌酐治疗前、后的绝对值对比以判断疗效。血肌酐治疗前、后的绝对

36、值对比以判断疗效。”黄山会议：1992年6月，在安徽太平举办的“原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会”。n病理检查为微小病变肾病病理检查为微小病变肾病 ，可将皮激素足量用，可将皮激素足量用到到16周周 ；n 减药速度不能太快或突然停药减药速度不能太快或突然停药 ，否则不仅原有，否则不仅原有病症出现病症出现 “ 反反 跳跳 ” ，而且会出现肾上腺皮质，而且会出现肾上腺皮质功功 能不全能不全 ，每，每2 3周减原来用量周减原来用量 110左右左右 。n 每日用药每日用药20mg左右时易复发，故减药宜更慢左右时易复发，故减药宜更慢 ， 防止反跳出现。防止反跳出现。1992年黄山会议年黄山会

37、议“纪要纪要” “九二共识九二共识” CKD治疗中某些治疗中某些“没治没治”的现象的现象n出现肾功不全（出现肾功不全（CKD 3-5期），肾病就期），肾病就“没治没治”了吗了吗？n“病理损伤重病理损伤重”（“硬化性肾炎硬化性肾炎”，“弥漫性间质纤弥漫性间质纤维化维化”），就），就“没治没治”了吗？了吗？n“糖尿病糖尿病+蛋白尿蛋白尿+血肌酐升高血肌酐升高”，就，就 “没治没治”了吗？了吗？ 实践证明并非如此！实践证明并非如此！ CKD3-4期期(G3-G4)只能等待透析只能等待透析?n由于由于CKD分期系统的明显缺陷，临床上分期系统的明显缺陷，临床上出现对出现对CKD病变程度估计过重的现象；病

38、变程度估计过重的现象；n对对CKD3期（期（G3）或）或4期（期（G4）患者放）患者放弃积极治疗的现象相当常见。弃积极治疗的现象相当常见。 CKD CRF病程发展病程发展“不可逆不可逆”？还是还是“可逆可逆”？n笼统认为笼统认为CKD “不可逆不可逆” ，对吗？，对吗？n不符合客观实际；简单化、绝对化。不符合客观实际；简单化、绝对化。nCKD 病程发展中存在许多可逆因素。病程发展中存在许多可逆因素。 n“-可逆可逆”、“不可逆不可逆” 共同存在。共同存在。n逆转、停止或延缓逆转、停止或延缓CKD 病程进展完全可能病程进展完全可能。n关键在及时抓住关键在及时抓住 “可逆可逆”因素，积极采取得力措

39、施。因素，积极采取得力措施。 认识认识CKD病程可逆转、可延缓的规律病程可逆转、可延缓的规律- “三要三不要三要三不要” n要看清要看清CKD 的阶段性进展的特点（可逆、可逆的阶段性进展的特点（可逆、可逆因素并存）；不要被血肌酐因素并存）；不要被血肌酐Scr或或eGFR 的数字的数字吓住；吓住；n要善于抓住隐藏在要善于抓住隐藏在CKD背后的背后的AKI ；不要简单；不要简单化地按照血肌酐化地按照血肌酐Scr或或eGFR水平去扣上水平去扣上“CKD某某期期”的帽子；的帽子；n要找到要找到CKD 的真正病因的真正病因；不要被虚假或次要的；不要被虚假或次要的病因所迷惑。病因所迷惑。肾小球肾炎或肾病的

40、免疫抑制治疗肾小球肾炎或肾病的免疫抑制治疗 Immunosuppressive Therapy in Glomerular DiseasesImmunosuppressive Therapy in Glomerular Diseases n微小病变型肾病微小病变型肾病(MCD)n膜性肾病膜性肾病(MN)n局灶节段性硬化局灶节段性硬化(FSGS)n狼疮性肾炎狼疮性肾炎(LN)n新月体肾炎新月体肾炎(CN) 微小病变型肾病微小病变型肾病(MinimalChangeDisease,MCD)n病理特点：病理特点：光镜光镜(-), IF(-); EM: 足突融合足突融合n临床特点：临床特点： 小儿、老年

41、多见，一般有小儿、老年多见，一般有NS; 激素治疗大多数有效：激素治疗大多数有效：小儿一般小儿一般4-64-6周后完全缓解，周后完全缓解， 成人多数成人多数8-168-16周完全缓解（周完全缓解（76%76%） 部分患者有部分患者有反复发作反复发作，或有，或有激素依赖激素依赖 或或 激素抵抗激素抵抗。 反复发作反复发作：缓解后半年内复发：缓解后半年内复发 2 2次以上次以上 激素依赖激素依赖：减量过程中复发，或停药：减量过程中复发，或停药2 2周后复发周后复发 激素抵抗激素抵抗：首次或再次治疗时无反应：首次或再次治疗时无反应。微小病变型肾病微小病变型肾病MinimalChangeDisease

42、,MCDn初治初治: 可单用激素，剂量可单用激素，剂量(Pred,0.5-1.0mg/kg/d)；完全缓解后，一般至少再用药完全缓解后，一般至少再用药6-8周。周。n复治复治:一般应联合用药一般应联合用药(Pred+CTX或其它免疫抑制药物或其它免疫抑制药物)有时也可用有时也可用Pred+CsA n 下述三种病人应加强观察、治疗：下述三种病人应加强观察、治疗：反复发作反复发作, 激素依赖激素依赖, 激素抵抗激素抵抗n激素抵抗的原因激素抵抗的原因 Pred.Pred.剂量不足剂量不足( (因副作用明显未给足因副作用明显未给足, ,.).)； 隔日给药隔日给药( (药物作用发挥欠佳药物作用发挥欠佳

43、) )； 严重水肿严重水肿 (药物吸收欠佳药物吸收欠佳)；有某些并发症有某些并发症( (如如RVTRVT肾肾V V血栓形成血栓形成) )需要不使用需要不使用类固醇类固醇的疗法的疗法肾病综合肾病综合症症 微小病变性肾病微小病变性肾病 （MCD） www.GPPonticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov；12 （5）：327341. MCD 占儿童占儿童肾病病综合合症症的的90和成人肾和成人肾病综合征的病综合征的20 。MCD 一般不会导致一般不会导致肾功能衰竭。肾功能衰竭。l皮质类固醇皮质类固醇（CS） 对于成人患者和儿童患者，对于成人患者和儿童患者，都是一线治疗。

44、都是一线治疗。l 50 的成人和儿童患者会复发。的成人和儿童患者会复发。l 由于可能发生严重不良事件，不能长期使用由于可能发生严重不良事件，不能长期使用皮皮质类固醇质类固醇。 l 对于对于皮质类固醇皮质类固醇依赖性患者和频繁复发的患依赖性患者和频繁复发的患者，细胞毒性药物可能会起作用。者，细胞毒性药物可能会起作用。 l 风险效益比不支持长期在风险效益比不支持长期在MCD儿童患者儿童患者中中使使用细胞毒性药物。用细胞毒性药物。膜性肾病膜性肾病Membranous(Glomerulo)Nephropathy(MN)n临床特点：临床特点：中老年多见，一般有中老年多见，一般有NS；1/4病例可自发缓解

45、病例可自发缓解; 部分病例伴发肿瘤；部分病例伴发肿瘤； 多数患者对激素治疗不敏感多数患者对激素治疗不敏感 n病理特点：病理特点：光镜光镜: GBM钉突钉突(II期期)；GBM增厚增厚(III/IV期期)； IF:IgG、C3沉积为主沉积为主; EM: 上皮下上皮下E-D沉积沉积n治疗方案治疗方案：看法尚不统一；经验尚不成熟；看法尚不统一；经验尚不成熟； 方法有待改进方法有待改进 膜性肾病的治疗膜性肾病的治疗n期：约半数可缓解，应予正规期：约半数可缓解，应予正规激素加细胞毒药物激素加细胞毒药物治疗。治疗。n至至期：可予期：可予皮质激素皮质激素+CsA(或或CTX)；n治疗参考指标：治疗参考指标：

46、如如24小时尿蛋白小时尿蛋白4g达达6-12个月个月,或或6g达达6-9个月个月或或8g达达6个月个月,或或肾功能损伤（非晚期）肾功能损伤（非晚期）可予强化免疫抑制治疗可予强化免疫抑制治疗:皮质激素皮质激素+CTX(或瘤可宁或瘤可宁)或或皮质激素皮质激素+CsA或或其它方案其它方案(如如MP冲击疗法冲击疗法)膜性肾病免疫抑制治疗的探讨膜性肾病免疫抑制治疗的探讨n环孢素环孢素A治疗治疗：4-5mg/kg/d 多数可缓解。多数可缓解。3/4患者在停患者在停CsA后仍缓解（达后仍缓解（达20个月）个月）nMP冲击治疗冲击治疗+免疫抑制剂免疫抑制剂（瘤可宁）：（瘤可宁）：3年内，年内， NS缓解和肾功

47、能稳定疗效明显缓解和肾功能稳定疗效明显n其它其它：单用单用CTX或瘤可宁（效差）或瘤可宁（效差） 强地松强地松+CTX (或瘤可宁或瘤可宁)（部分有效）（部分有效） 霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF）？）？局灶节段肾小球硬化局灶节段肾小球硬化(FSGS)、系膜毛细管性肾炎系膜毛细管性肾炎(MPGN)及及系膜增生性肾炎系膜增生性肾炎(MsPGN)nFSGS、 MPGN、重症重症MsPGN ”尚无理想治疗方案尚无理想治疗方案” 。n对肾功能良好者，可采用对肾功能良好者，可采用激素及细胞毒药物激素及细胞毒药物正规治疗。正规治疗。n“四联治疗四联治疗”(激素、细胞毒药物、抗凝药及血小板解聚药激素、细胞毒药物

48、、抗凝药及血小板解聚药): 疗程完成后（仅少数显效）应及时减撤药物疗程完成后（仅少数显效）应及时减撤药物n需继续探讨较为满意的治疗方案和治疗药物需继续探讨较为满意的治疗方案和治疗药物 （如（如MP冲击治疗冲击治疗，CsA治疗等治疗等）局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化Focal-SegmentalGlomerulosclerosis(FSGS)原发性原发性FSGSn典型典型FSGSn变异变异FSGS： 肾小球顶部损害肾小球顶部损害 原肾小球病变恶化肾小球病变恶化 原发性典型原发性原发性继发性继发性FSGSn病毒感染病毒感染n药物滥用药物滥用n肾小球肥大肾小球肥大 镰状细胞性贫血，肥胖镰状

49、细胞性贫血，肥胖 n肾单位数目减少肾单位数目减少 返流性肾病返流性肾病,间质性肾炎间质性肾炎 n胆固醇结晶栓塞等胆固醇结晶栓塞等局灶节段性硬化局灶节段性硬化(FSGS)的治疗的治疗n治疗原发病治疗原发病n皮质激素皮质激素 CTX(CTX(或其它免疫抑制剂或其它免疫抑制剂) ) n环孢素环孢素A A治疗：疗效较好，经验尚少治疗：疗效较好，经验尚少n其它：其它：肾病综合肾病综合症症 局灶节段硬化性肾病局灶节段硬化性肾病 （FSGS） www.GPPonticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov；12 （5）：327341.在在诊断后十年内，断后十年内，50的的FSGS患者

50、患者发展展为肾功能衰竭功能衰竭l许多使用多使用皮皮质类固醇固醇（CS）治治疗的患者的患者 复复发 一次。一次。l FSGS 通常通常对短期使用短期使用皮皮质类固醇固醇没有反没有反应。l 因此，因此，皮皮质类固醇固醇的的疗程程较长（例如，建（例如，建议采用采用6个月的个月的疗程）。程）。l 许多患者不能耐受多患者不能耐受皮皮质类固醇固醇疗法。法。l 在成人在成人中中，与，与皮皮质类固醇固醇相比，相比，烷化化剂不会增加不会增加缓解的可能性。解的可能性。需要不使用皮质类固醇的疗法需要不使用皮质类固醇的疗法狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗n治疗治疗目标：控制狼疮活动目标：控制狼疮活动;促使促使LN缓解

51、。缓解。n至至型型LN：皮质激素皮质激素+CTX，争取同时达标。，争取同时达标。n型型LN:皮质激素皮质激素+CTX;必要时予必要时予MP冲击疗法冲击疗法如伴有急性肾衰，可透析治疗；如伴有急性肾衰，可透析治疗； 狼疮活动控制后，肾功能也常能恢复狼疮活动控制后，肾功能也常能恢复。n型型&型型LN：应以控制狼疮活动为主要目标；：应以控制狼疮活动为主要目标；兼顾保护肾兼顾保护肾功能。不宜过分追求肾炎疗效。功能。不宜过分追求肾炎疗效。急进性肾炎和新月体肾炎急进性肾炎和新月体肾炎(RPGNandCrescentGlomerulonephritis)n特点：特点： “亚急性亚急性”肾衰；新月体肾衰；新月体

52、50%; n原发性原发性RPGN (分型分型) I型：型：Anti-GBM(+)(无咯血无咯血)II型型：免疫复合物免疫复合物(+)III型型：ANCA(+)IV型型：Anti-GBM(+)伴伴ANCA(+)V型：型：抗体抗体(-)n继发性继发性RPGN结结 语语n对肾病应及时、正确地作出诊断对肾病应及时、正确地作出诊断 (临床病理诊断临床病理诊断)n应制定正确、合理的治疗方案，包括应制定正确、合理的治疗方案，包括 正确应用免疫抑制治疗正确应用免疫抑制治疗 重视综合治疗措施重视综合治疗措施( (免疫抑制免疫抑制, ,抗血小板抗血小板, ,抗凝抗凝, ,支持支持) ) 注意治疗方案个体化注意治疗方案个体化n掌握环孢素掌握环孢素A等新免等新免疫抑制药疫抑制药的特点与正确的特点与正确应用应用n其它：其它：防治并发症，营养指导，心理指导，防治防治并发症，营养指导，心理指导，防治 药物不良反应药物不良反应等等消消 灭灭稻草人稻草人现象！现象！