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1、定稿定稿02药效学药效学本章重点内容提要本章重点内容提要药物效应的功能分类；药物作用的选择性；药物效应的功能分类；药物作用的选择性；药物的吸收作用是否等同于对全身多器官的作用药物的吸收作用是否等同于对全身多器官的作用药物作用的两重性。如何理解对因治疗的药物作用的两重性。如何理解对因治疗的“因因”？熟悉不良反应的各种类型熟悉不良反应的各种类型阈剂量，最小有效量，最大有效量阈剂量，最小有效量，最大有效量/极量，最小中极量，最小中毒量，最小致死量；毒量，最小致死量；ED50，LD50，治疗指数，治疗指数，安全指数，安全范围安全指数，安全范围量效关系，量反应，质反应；药物的效能、作用量效关系，量反应，
2、质反应；药物的效能、作用强度；量效关系曲线及其斜率强度；量效关系曲线及其斜率1.治治疗作用作用Therapeutic action (effect)(1).对因治疗对因治疗 etiological treatment(2).对症治疗对症治疗 symptomatic treatment(3).补充治疗补充治疗 supplementary therapy 注意对病因、症状的不同认识注意对病因、症状的不同认识2.不良反不良反应(1).副反副反应、副作用、副作用 side effect/reaction(2).毒性反毒性反应 toxic reaction急性毒性急性毒性慢性毒性慢性毒性三致反三致反应治
3、疗剂量；治疗剂量；剂量过大或时间过长剂量过大或时间过长轻微可逆，可预料轻微可逆，可预料多损害循环、呼吸、神经系统多损害循环、呼吸、神经系统常损害肝常损害肝,肾肾,骨骼骨骼,血液血液,内分泌内分泌致癌致癌 carcinogenesis致畸致畸 teratogenesis致突致突变 mutagenesis生命体征生命体征2.不良反不良反应(1).副反应、副作用(2).毒性反应急性慢性三致反应(6).免疫免疫(变态变态)效效应(7).特异特异质反反应 idiosyncrasy(5).停停药反反应 withdrawal reaction治疗剂量剂量过大或时间过长反跳反跳(3).继发性继发性反反应 se
4、condary reaction(4).后遗后遗反反应 residual effect 有效浓度以下有效浓度以下图图2-1使用沙立度胺使用沙立度胺(反应停反应停)的后果的后果海豹儿畸形海豹儿畸形第二节第二节 药物的量效关系药物的量效关系图2-2-2(1)药物物剂量示意量示意图阈剂量量1234常用量常用量一、一、药物的物的剂量量最大最大有效量有效量最小最小中毒量中毒量1.1.最最小小2.2.致致死死量量0剂量量EAmaxEBmaxEAmax12效效应应A疗效疗效B毒性毒性剂量剂量( (或浓度或浓度) )0 1 2 3 4 C死亡死亡图2-2-2(2)药物物剂量示意量示意图11阈剂量量22最大有效
5、量最大有效量33最小中毒量最小中毒量 44最小致死量最小致死量二、二、药理作用的量效关系理作用的量效关系在一定范围内，药物剂量的大小与在一定范围内，药物剂量的大小与药物效应的强度有关药物效应的强度有关量效关系：量效关系：药物效物效应分分类：量反应量反应质反应质反应 连续增减的量变，可测量连续增减的量变，可测量 EAmaxEBmaxEBmax12EAmax12效效应应最最大大效效应应百百分分率率AB剂量剂量( (或浓度或浓度) )对数剂量对数剂量( (或浓度或浓度) )AB1.0000.40.80.60.2图2-2-3药物作用的量效关系曲物作用的量效关系曲线(量反量反应)1、量反应、量反应 gr
6、aded response最大效应最大效应(效能效能) Maximum efficacy作用作用(效价效价)强度强度potency曲线中段斜率曲线中段斜率 slope半最大效应浓度半最大效应浓度 EC50最小有效浓度最小有效浓度 Minimum effective concentration最小有效浓度最小有效浓度 Minimum effective concentration最大效应最大效应(效能效能) Maximum efficacy作用作用(效价效价)强度强度potency曲线中段斜率曲线中段斜率 slope半最大效应浓度半最大效应浓度 EC50每日尿钠量（mmol）剂量(mg)0.11
7、0000.3300100301031ABCD图2-2-4几种利尿几种利尿药的效价的效价强度和最大效度和最大效应比比较Dose-Effect Curves图2-2-5身高身高频数分布示意数分布示意图2、质反应、质反应 all-or-none response图图2-6 2-6 质反应的频数分布和累加量效曲线质反应的频数分布和累加量效曲线半数有效量半数有效量 Median effective dose, ED50半数致死量半数致死量 Median lethal dose, LD50治治疗指数指数 Therapeutic index, TITI=LD50ED50E(%)C图图2-7 药物的安全性药物
8、的安全性Therapeutic IndexThis is a figure of two different dose response curves. You can obtain a different dose response curve for any system that the drug effects. When you vary the drug, this is the Independent variable, what you are measuring is the % of individuals responding to the drug. Here we s
9、ee the drugs effects on hypnosis and death. Notice that the effective dose for 50 % of the people is 100 mg and if you double the dose to 200 mg then 1 % of your subjects die. Thus, if you want to use this drug to hypnotize 99 % of your subjects, in the process you will kill 2-3 % of your subjects.安
10、全指数安全指数LD5 ED95LD1 ED99质反应%对数剂量lgED50 lgLD50100500药物A药物BAB图图2-8 药物的治疗指数与安全界限药物的治疗指数与安全界限安全范安全范围（距离）（距离）LD5/ED95第三第三节药物的作用机制物的作用机制1 1、理化反、理化反应酸碱度、渗透压酸碱度、渗透压2 2、参与或干、参与或干扰细胞代胞代谢补充不足或抗代谢补充不足或抗代谢3 3、影响生物、影响生物转运运离子转运等离子转运等4 4、对酶的影响的影响5 5、作用于离子通道、作用于离子通道钙、钠等钙、钠等6 6、影响核酸代、影响核酸代谢7 7、非特异性作用、非特异性作用蛋白质变性、影响膜活性
11、蛋白质变性、影响膜活性8 8、受体、受体第四第四节药物的受体机制物的受体机制一、受体研究的由来一、受体研究的由来Langley 18781905 nicotine curine1908 Erlich: receptor20世纪世纪70年代以来年代以来：匹鲁卡品：增加分泌匹鲁卡品：增加分泌阿托品：减少分泌阿托品：减少分泌作用部位作用部位接受物质接受物质二、受体的概念二、受体的概念1 1、受体、受体是一类存在于细胞的功能蛋白质，是一类存在于细胞的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的并通过
12、中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应生理反应或药理效应二、受体的概念二、受体的概念1 1、受体、受体是一类存在于细胞的功能蛋白质，能识别周围是一类存在于细胞的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应反应或药理效应配体配体ligand： 体内能与受体特异性结合的物质体内能与受体特异性结合的物质受体都有相应的配体受体都有相应的配体图2-9受体示意受体示意图图2-9受体示意受体示意图图2-9受体示意受体示意图2 2、受体的特征、受体的
13、特征 特异性特异性 饱和性和性 可逆性可逆性结合合 高高亲和力和力 生物体存在内源性配体生物体存在内源性配体 亚细胞或分子特征亚细胞或分子特征 多样性多样性3 3、受体的命名、受体的命名(1)(1)以以递质(2)(2)以以药物物乙酰胆碱，肾上腺素，胰岛素乙酰胆碱，肾上腺素，胰岛素阿片阿片( (3)以受体以受体结构或功能构或功能G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体三、受体三、受体类型和受体型和受体调节(一一)受体受体类型型1、按照受体存在的位置、按照受体存在的位置2、按照受体的、按照受体的结构和功能构和功能细胞膜细胞膜/ /细胞浆细胞浆/ /细胞核受体细胞核受体离子通道型受体离子通道型受体G-G-蛋
14、白偶联受体蛋白偶联受体具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体核受体核受体细胞因子受体细胞因子受体其它酶类受体其它酶类受体(二二)受体受体调节1、受体、受体调节的概念的概念2、向上、向上调节和向下和向下调节与配体作用过程中受体数量和敏感性的改变与配体作用过程中受体数量和敏感性的改变Up regulation / down regulation3、同种、同种调节和异种和异种调节Homospecific regulation / heterospecific regulation四、四、药物受体作用方式物受体作用方式占占领学学说备用受体学用受体学说备用受体；备用受体； 符合质量作用定律符合
15、质量作用定律药物药物：亲和力，内在活性：亲和力，内在活性 四、四、药物受体作用方式物受体作用方式占占领学学说备用受体学用受体学说速率学速率学说二二态模型学模型学说 静息态，活化态静息态，活化态 符合质量作用定律符合质量作用定律 A+R* AR* 效应效应B+R BR 无效应无效应KD D(RTDR)DR经推推导得得DDDRKDRTDDDRKDRTEE maxDRDRERTR DRDRKD DR综合合应用：用：依依质量作用定律量作用定律DDDRKDRTEE max当当D KD时时,DR RT当当DR50%RT时时,KD D亲和力指数和力指数 pD2 log KD内在活性内在活性: 决定决定药物的
16、最大效物的最大效应DRRTEE max图图2-10 2-10 三种药物对受体的亲和力和内在活性三种药物对受体的亲和力和内在活性A A 三药与受体的亲和力不等，但内在活性相等三药与受体的亲和力不等，但内在活性相等B B 三药与受体的亲和力三药与受体的亲和力( (pD2)pD2)相等，但内在活性不等相等，但内在活性不等pD2xpD2ypD2zE(%)Cxyz A BA BE(%)log C10050pD2abc五、作用于受体的五、作用于受体的药物分物分类激动药激动药 较强较强 强强 100% 100% 部分激动药部分激动药 较强较强 弱弱 00100%100%拮抗药拮抗药 较强较强 无无 0 0亲
17、和力亲和力 内在活性内在活性表表2-12-1作用于受体的作用于受体的药物分物分类1.分类分类2 2、拮抗、拮抗药对激激动药量效曲量效曲线的影响的影响竞争性拮抗争性拮抗药拮抗参数拮抗参数pA2竞争作用争作用强度度药物性物性质图2-11竞争性拮抗争性拮抗药对激激动药量效曲量效曲线的影响的影响E(%)C激动药与拮抗药并用时，拮抗药使加倍浓度的激动药仅引起激动药与拮抗药并用时，拮抗药使加倍浓度的激动药仅引起原浓度激动药的效应，此时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值原浓度激动药的效应，此时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药B=0E(%)LgA(mol/L)10050图图2-12 2-12
18、 非竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响非竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响 有非竞争性拮抗药B时，激动药A的量效曲线B=2B=4图图2-13 2-13 有部分激动剂有部分激动剂B B时，激动剂时，激动剂A A的量效曲线的量效曲线 有非竞争性拮抗药B时，激动药A的量效曲线部分激动剂部分激动剂六、药物作用与信号转导六、药物作用与信号转导1.配体跨膜调节胞浆基因表达配体跨膜调节胞浆基因表达 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素/ /性激素性激素/ /维生素维生素D/D/甲状腺素甲状腺素2.配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶 胰岛素胰岛素/ /表皮生长因子表皮生长因子/PDGF/PDGF
19、等等3.配体门控离子通道配体门控离子通道 N N胆碱受体胆碱受体/GABA-A/GABA-A受体受体/ /甘氨酸受体甘氨酸受体4.G蛋白的信号转导蛋白的信号转导图图2-14 2-14 药物激活受体的方式药物激活受体的方式图图2-15 G2-15 G蛋白偶联受体蛋白偶联受体CaMDAGiGDPi*RiACsGDPs*GTPGTPGTP GDPGTPGDPATP cAMP5AMPPDE-+Na+Na+Cl-Cl-RsRRRRAPKAPKTPTH(1)H(2)H(3)Hi (5)Hs(4)(8) H(7) H(6) HPLAAAPGsCa2+GPLCGCPIPIP3CPKHGTPcGMPGPKRCa2+MLCKCaME图图2-16 2-16 药物作用与信号转导药物作用与信号转导 (1)配体跨膜调节胞浆基因表达；(2)配体跨膜激活的酪氨酸激酶；(3)配体门控离子通道；(4)激活腺苷酸环化酶；(5)抑制腺苷酸环化酶；(6)调节离子通道；(7)激活钙和肌醇磷脂通道；(8)激活鸟苷酸环化酶七、第二信使七、第二信使1、cAMP2、cGMP3、肌醇磷脂肌醇磷脂 PiP2 4、Ca2+ATPcAMP5AMPACGs:,D1,H2Gi: ,D2,M2PKA1,H1,5-H2,M1,M3 DAGIP3PKCCa2+释放释放激活激活PKCPKCThe end结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！53
