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1、EGFR突变患者选择肺腺癌驱动基因的发现历程 2007肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要分类治疗关键是分子基因的检测2015EGFR-TKI二、三线治疗晚期NSCLC的临床研究ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.HirschFR,etal.JClinOncol2006;24(31):5034-42.Sun Y, et al. 2013 LancetOncologyEGFR-TKI是敏感突变患者的标准一线治疗PFS在8.413.1个月研究N EGFR TKI 类型ORR
2、(%)PFS (月)HR PFSIPASS261吉非替尼71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4284.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG 340517262.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222473.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL154厄洛替尼83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17358 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 3308阿法替尼61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636466.9 v
3、s 23.011.0 vs 5.60.28CONVINCE280埃克替尼期待期待期待Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013Yuankai Shi, et al. 2015 WCLC ORAL 17.01IIIB/IV肺腺癌病人肿瘤组织中EGFR突变阳
4、性1:1随机分组分层因素：EGFR突变（19/21外显子）EGFRPS（0-1/2）吸烟状态（不吸烟/吸烟）分期（IIIB/IV）凯美纳125mg3次/日顺铂+培美曲塞75mg/m2+500mg/m221天/周期，4周期培美曲塞500mg/m2维持治疗主要研究终点：PFS（独立评审评估）次要研究终点：ORR，DCR，OS，QoL，安全性和耐受性凯美纳对比PC方案一线治疗EGFR突变患者的III期随机对照研究?凯美纳一线EGFR突变CONVINCE研究期待今年ASCO揭晓结果ICOGEN研究：EGFR突变型亚组凯美纳OS与PFS时间(天)凯美纳(n=29)吉非替尼(n=39)P=0.761120
5、.2月20.9月00.20.40.60.81.0生存概率20040060080010000SunY,etal.2012ASCOAbstract7559.生存概率时间(天)6.9月7.8月00.20.40.60.81.02004006008001000凯美纳(n=39)吉非替尼(n=27)P=0.7885突变亚组中位PFS：凯美纳组vs.吉非替尼组(7.8月vs.5.3月，P=0.3162)无突变亚组中位PFS：凯美纳组vs.吉非替尼组(2.3月vs.2.2月，P=0.1531)ISAFE研究中EGFR突变患者凯美纳一线疗效分析疗效（%）56.3%47.1%95.2%91.5%一线治疗 N=14
6、4二线以上 N=516治疗线数治疗线数*合合计计CRPRSDPD死死亡亡ORRORRDCRDCR一线一线1441441 1808056564 43 356.3%56.3%95.2%95.2%二线二线3013018 814114112912916167 749.5%49.5%92.4%92.4%三线三线1331331 1606063638 81 145.9%45.9%93.2%93.2%四线以上四线以上82822 23131373712120 040.2%40.2%85.4%85.4%* *5例患者为其他治疗，不列入本项分析2014年CFDA批准凯美纳一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的适
7、应症CFDA批准凯美纳用于一线EGFR突变患者适应症对于明确的突变阳对于明确的突变阳性患者，首选推荐性患者，首选推荐的应为的应为TKI治疗治疗哪个EGFR-TKI更好？PD-153035， IC50: 0.025nMScience, 1994, 265: 1093-95Parke-DavisGefitinibAstraZenecaErlotinibGenentechIcontinib贝达3个TKI临床上应用PK如何？WJOG 5108L：全：全组PFS (主要主要终点点)Erlotinib vs. GefitinibN. Katakami, et al. 2014 ASCO Abstract
8、8041.厄洛替尼150mg/dqdR1:1lB/期NSCLClDNA直接测序法证明有EGFRExon19或21突变的18岁的成年患者N=256PDPDl主要研究终点:PFSl次要研究终点：OS，ORR和安全性l探索性终点：exon19和21突变亚组，以及一线/二线及以上亚组的疗效差异CTONG0901Erlotinib vs. GefitinibWu YL, et al. 2015 WCLC Abstract 2762吉非替尼250mg/dqd分组 人数 事件数 中位(月) 时间（月）无疾病进展生存（%）分组 人数 事件数 中位(月) 吉非替尼厄洛替尼无疾病进展生存（%）时间（月）分组 人数
9、 事件数 中位(月) 分组 人数 事件数 中位(月) 吉非替尼厄洛替尼总生存（%）时间（月）时间（月）总生存（%）厄洛替尼与吉非替尼相比未显示更长PFS和OSE19 与与E21相比未显示相比未显示 更长更长PFS.E19 与与E21相比显示更长相比显示更长OS.Yang JJ, et al. 2015 WCLC ACBD安全性：3级以上AE发生率厄洛替尼（4.6%）高于吉非替（0%）全球第一个直接头对头比较两个TKI药物（埃克替尼和吉非替尼）在晚期NSCLC二、三线治疗的疗效和安全性III期临床研究2013年8月LancetOncologyonline发表LancetOncology最新影响因
10、子高达25.117，临床肿瘤领域排名第一ICOGEN研究：研究：Icotinib vs. GefitinibICOGEN：研究设计Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. .主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点：总生存期(OS)客观缓解率(ORR)疾病控制率(DCR)疾病进展时间(TTP)生活质量(QoL)安全性与耐受性探索性终点：EGFR基因突变主要入组条件(N=399)l年龄：1875岁lIIIB或IV期NSCLCl预期生存12周l已接受1或2化疗方案(至少1个含铂)lPS评分2l1g个符合RECIST标准的靶病灶l各器官功能
11、状况良好吉非替尼250mgqd(n=199)凯美纳125mgTid(n=200)1:1随机评价凯美纳和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移的NSCLC患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照III期临床研究ICOGEN研究：吉非替尼vs.埃克替尼Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. PFS (m)ORR (%)DCR(%)OS(m)TTP(m)*一年OS(%)AE (%)FAS(N)突变(N)野生(N)FAS突变野生总AE*腹泻*凯美纳4.6(200)7.8(29)2.4(39)27.6595.17
12、5.413.35.158.860.518.5吉非替尼3.4(199)5.3(39)2.2(27)27.2543.174.913.93.658.270.427.6突变和野生：指EGFR突变型和野生型*有统计学显著意义不同TKI疗效的间接比较亚裔研究INTEREST亚裔亚组V-1532亚裔ISEL亚裔亚组BR21亚裔亚组ICOGEN亚裔药物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼凯美纳ORR(%)-22.51218.927.2中位PFS/TTF(周)-817.6*-18.4中位OS(月)10.411.59.513.613.3*为至治疗失败时间Kim ES,et al. Lancet 2008;372:18
13、09-1818.Maruyama R,et al. JCO 2008;26:4244-4252.Chang A, et al. J Thorac Oncol 2006; 1:847-855.Clark GM, et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 1):405s Abs. 7166.Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO.TKI药物：安全性的间接比较(所有级别不良事件)发生率(%)ICOGENISELBR21ICOGEN药物吉非替尼吉非替尼厄洛替尼凯美纳腹泻27.6275518.5恶心5.017403
14、.0皮疹49.2377640因毒性退出研究4.5552.5Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103.Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353:123-132.Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO.临床上应用3个TKI埃克替尼厄洛替尼吉非替尼疗效相似疗效相似不良反应略有差异不良反应略有差异埃克替尼厄洛替尼吉非替尼Co-primary: P
15、FS, TTF and OS at 24 monthsSecondary: ORR, DCR, QoL at 24 monthsLUX-lung 7EGFR M+ NSCLC adenocarcinomaECOG PS 01First-line setting Afatinib 40 mg/day Gefitinib 250 mg/day Randomization 1:1Primary: PFSSecondary: OS, PROLUX-Lung 8Squamous NSCLCECOG PS 01Second-line setting (post chemo)Afatinib 40 mg/d
16、ay Erlotinib150 mg/dayRandomization 1:1LUX-Lung7andLUX-Lung8IrreversibleversusreversibleEGFRblockadeLUX-Lung 7: http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01466660?term=1200.123&rank=1;LUX-Lung 8: http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01523587?term=1200.125&rank=1;Goss G, et al. Ann Oncol 2012;23(9):ix174,
17、 509TiP.1.00.80.60.40.20.003692712时间 (月)阿法替尼N=398厄洛替尼N=3972.6(2.0-2.9)1.9(1.9-2.1)0.81(0.69-0.96)0.0103中位PFS (月)(95% CI)HR (95% CI)3985010013930145223973420199171011阿法替尼厄洛替尼处危险患者PFSLUX-Lung7andLUX-Lung8IrreversibleversusreversibleEGFRblockadeLUX-Lung 7 afatinib VS gefitinib PFSLUX-Lung 8 afatinib VS
18、 erlotinib PFS 少见突变临床如何处理EGFR突变精确定位:EGFR少见突变(占比812%)Yasuda H et al. Lancet Oncol. 2012. 13(1): e23-3167例患者接受阿法替尼治疗分三组Lancet Oncol 2015 Published Online June 5, 201520外显子插入突变18-21外显子少见突变原发T790M突变阿法替尼治疗少见突变：LUX-lung2,3,6合并分析75例患者Lux-lung2,3,6合并分析：阿法替尼治疗少见突变的疗效结论：阿法替尼对某些类型的少见突变是有效的，特别是G719X,L861G和S768I
19、，但其他类型，特别20外显子插入及原发T790M突变获益较少Lancet Oncol 2015 Published Online June 5, 2015PFS:10.7个月OS19.4个月常见突变合并少见突变:第一代TKI澳大利亚研究：常见突变合并少见突变(G719X和L861Q)效果相对于少见突变的腺癌患者，常见突变合并少见突变(G719X和L861Q)对TKI治疗更加敏感。（bothP0.001）Lohinai Z et al. J Thorac Oncol. 2015. 10(5): 738-46. EGFR少见突变小结u常见突变19deletion和L858R占EGFR突变的90%，
20、少见突变约占10%u少见突变中G719X，L861Q和S768较为常见（67%），对EGFR-TKI治疗也较敏感，第二代TKI疗效更优。uAfatinib对T790M突变合并少见突变和20外显子插入突变的疗效较差，ORR约为15%和10%，PFS约23月NCCN指南调整EGFR敏感突变新添加exon20(S7681)，目前指南推荐的EGFR敏感突变包括19缺失和21外显子（L858R,L861),外显子18（G719X，G719），20(S768I)突变。针对TKI敏感的EGFR突变添加了exon20(S768I)TKI未来面临的问题？如何将TKI从姑息治疗到治愈治疗延伸RADIANT研究CT
21、ONG1104研究Kelly K, et al. J Clin Oncol, J Clin Oncol 33DFS厄洛替尼辅助治疗vs安慰剂46.4vs28.5月P=0.041EGFR突变患者第一代靶向药物耐药机制1、靶基因改变；2、旁路、下游通路激活；3、表型转化；4、机制不明；5、药理学方面的问题第一代EGFRTKI的耐药机制第一代ALK抑制剂的耐药机制Sequist LV，et al. Sci Transl Med 2011，23；3（75）Doebele RC, et al. Clin Cancer Res 2012; 18(5):1472-1482.NSCLC靶向治疗发展历程与方向三代耐药后，一代及二代TKIs的疗效？更侵袭的耐药？今天今天与不久的将来未来？一代TKI一代TKI下一代TKI化疗下一代TKI化疗下一代TKI内容小结u随着肺癌个体化治疗的发展，目前对于晚期NSCLC患者，多程化管理患者，使患者最大化受益，合理科学使用TKI药物u在对于EGFR基因突变阳性患者，应优先给予TKI治疗u对于中国临床应用的几种TKI，研究显示疗效相当，埃克替尼安全性更优u少见突变约为512%，针对这部分患者，可尝试选择阿法替尼类药物治疗uTKI与化疗的合理组合，是科学合理保障uTKI获得性耐药后的处理，是TKI治疗的方向，期待后续专家介绍谢谢聆听！
