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1、EGFR-TKI在肺癌一线治疗中的作用同济医院肿瘤中心同济医院肿瘤中心 张张 莉莉Contents基本治疗模式基本治疗模式1EGFR-TKI用于一线治疗用于一线治疗23 基因突变检测基因突变检测传统治疗模式传统治疗模式1.IB期以上的期以上的NSCLC术后行四周期化疗术后行四周期化疗2. 辅助化疗失败的患者行一线、二线化疗辅助化疗失败的患者行一线、二线化疗3. 无法手术切除的患者无法手术切除的患者行一线、二线化疗行一线、二线化疗Contents基本治疗模式基本治疗模式1EGFR-TKI用于一线治疗用于一线治疗23 基因突变检测基因突变检测吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗相比用于临床选择的晚期非小
2、细胞肺癌患者的一线治疗的随机开放III期研究（IPASS） 莫树锦莫树锦,1 吴一龙吴一龙,2 Sumitra Thongprasert,3 杨志新杨志新,4 储大同储大同,5 Nagahiro Saijo,6 Haiyi Jiang ,7 Claire Watkins,8 Alison Armour,8 Masahiro Fukuoka9 1香港中文大学香港中文大学; 2广东省人民医院广东省人民医院; 3Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital, Chiang Mai, Thailand; 4台大医院台大医院; 5 中国医学科学院肿瘤中国医学科学院肿瘤医院医院;
3、6National Cancer Centre Hospital East, Chiba, Japan; 7AstraZeneca, Osaka, Japan; 8AstraZeneca, Macclesfield, UK; 9Kinki University, Osaka, Japan EGFR-TKI用于一线治疗用于一线治疗IPASS研究背景研究背景 多中心，非比较的研究显示，与其他患者群体相比，多中心，非比较的研究显示，与其他患者群体相比，EGFR-TKI在亚洲人群、不吸烟在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌的轻度吸烟、腺癌的患者中疗效更好患者中疗效更好1-2 已知在上述人群中已知在上述人
4、群中EGFR突变率更高，使得根据生物突变率更高，使得根据生物标志物分析疗效成为很有吸引力的一个课题标志物分析疗效成为很有吸引力的一个课题3-5我们假设在根据临床条件选择一个患者群体（亚裔、我们假设在根据临床条件选择一个患者群体（亚裔、不吸烟不吸烟/轻度吸烟、腺癌患者）中使用轻度吸烟、腺癌患者）中使用EGFR-TKI一一线治疗可能会带来与卡铂线治疗可能会带来与卡铂/紫杉醇治疗一样的疗效，紫杉醇治疗一样的疗效，并且有生活质量和耐受性的获益并且有生活质量和耐受性的获益1 Mitsudomi and Yatabe 2007; 2Wu et al 2007; 3Paz-Ares et al 2006;
5、4Paez et al 2004; 5Lynch et al 2005 研究设计吉非替尼吉非替尼(250 mg / 天天)卡铂卡铂 (AUC 5 或或6) / 紫杉醇紫杉醇 (200 mg / m2) 3 周周#1:1随机入组随机入组 *不吸烟：吸烟数目不吸烟：吸烟数目1 意味吉非替尼组有更好的缓解率意味吉非替尼组有更好的缓解率血液学检查 #实验室指标检测的方法为中性粒细胞绝对计数、白细胞计数、血红蛋白或血小板计数从基线恶化至实验室指标检测的方法为中性粒细胞绝对计数、白细胞计数、血红蛋白或血小板计数从基线恶化至3/4度毒度毒性的患者性的患者;计算时仅包括具有基线数据以及至少一次基线后实验室检测
6、数据的患者计算时仅包括具有基线数据以及至少一次基线后实验室检测数据的患者中性粒细胞减少白细胞减少贫血血小板减少实验室参数实验室参数, n (%)#吉非替尼吉非替尼(N=599)22 (3.7)9 (1.5)13 (2.2)6 (1.0)387 (67.1)202 (35.0)61 (10.6)32 (5.5)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇(N=577)全组患者的PFSHR (95% CI) = 0.68 (0.58, 0.81) p0.0001386137431220394671410023425104812162024随机化时间随机化时间 (月月)吉非替尼吉非替尼C / P0.00.20.40.60
7、.81.0PFS概率概率患者数患者数 :吉非替尼吉非替尼(n= 386)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇(n=394)ITT 人群人群生物标记物检测对象的获得率1038同意检测生物同意检测生物标记物标记物(85%)683提供样本提供样本(56%)可评估的可评估的:EGFR 突变突变: 437 (36%)EGFR 基因拷贝数基因拷贝数: 406 (33%)EGFR 表达表达: 365 (30%)1217 随机患者随机患者(100%)取样困难，样本重量不足，只有细胞取样困难，样本重量不足，只有细胞学样本，样本取材于其他部位学样本，样本取材于其他部位各治疗组内突变状态不同的患者的PFS吉非替尼吉非替尼, HR
8、=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001事件数事件数 M+ = 97 (73.5%)事件数事件数 M- = 88 (96.7%)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103事件数事件数 M+ = 111 (86.0%)事件数事件数 M- = 70 (82.4%)04812162024随机化时间随机化时间 (月月)0.00.20.40.60.81.0PFS概率概率吉非替尼吉非替尼EGFR M+ (n=132)吉非替尼吉非替尼EGFR M- (n=91)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇EGFR M+ (n=129)卡铂卡铂/紫杉
9、醇紫杉醇EGFR M- (n=85)风险比风险比 1显示吉非替尼组较显示吉非替尼组较C/P组缓解率更高组缓解率更高71.2%47.3%1.1%23.5%有突变有突变无突变无突变EGFR 突变阳性和临床特征总总EGFR 突变阳性率突变阳性率= 59.7% (261 / 437)男性男性女性女性PS 0/1PS 0/2不吸烟不吸烟轻度曾轻度曾吸烟吸烟晚期晚期局部局部转移转移年龄年龄65 岁岁EGFR 突变突变的阳性率的阳性率49.063.060.057.160.746.957.860.256.768.5结 论本研究超过了主要研究终点，证实了吉非替尼组本研究超过了主要研究终点，证实了吉非替尼组PFS
10、优于卡铂优于卡铂/紫紫杉醇组。杉醇组。然而，然而，这种疗效随着随访时间而有所变化。在前这种疗效随着随访时间而有所变化。在前6 6个月个月C/PC/P占占优势，在后优势，在后1616个月中个月中G G占优势，这种现象可能是由于占优势，这种现象可能是由于EGFREGFR突变突变阳性和阴性的患者的疗效不同而引起的。阳性和阴性的患者的疗效不同而引起的。EGFREGFR突变是吉非替尼组优于卡铂突变是吉非替尼组优于卡铂/ /紫杉醇组的强有力的预测性紫杉醇组的强有力的预测性生物标记物。生物标记物。吉非替尼组的客观缓解率优于卡铂吉非替尼组的客观缓解率优于卡铂/紫杉醇紫杉醇两个治疗组的总生存近似（生存的后续研究
11、正在进行中，而且生存两个治疗组的总生存近似（生存的后续研究正在进行中，而且生存的结果受后续治疗的影响）的结果受后续治疗的影响）Contents基本治疗模式基本治疗模式1EGFR-TKI用于一线治疗用于一线治疗23 基因突变检测基因突变检测化疗时代:对不加选择的患者的疗效达到瓶颈,总生存12个月研究方案病例客观缓解率(%)中位生存期(月)一年生存率 (%)Kelly(SWOG9509)紫杉醇+卡铂长春瑞滨+顺铂2082022528883836Schiller(ECOG1594)紫杉醇+顺铂吉西他滨+顺铂多西他赛+顺铂紫杉醇+卡铂292288293290212117158.18.17.48.331
12、363135Scagliotti(ILCP)吉西他滨+顺铂紫杉醇+卡铂长春瑞滨+顺铂2052012013032309.89.99.5374337VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇+顺铂吉西他滨+顺铂吉西他滨+紫杉醇1591601613136278.18.86.9353226Scagliotti(JMBD)吉西他滨+顺铂培美曲赛+顺铂863862NANA10.310.341.943.5IPASS研究揭示了EGFR基因检测对晚期NSCLC一线治疗策略的重要意义MoketalESMOLBA2,2008仅有36%的患者可评价突变状态标本量不足细胞学标本，当时无法检测取下的标本中无肿瘤细胞给予具
13、有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者吉非替尼治疗是过去10年以来晚期NSCLC治疗方面的一个重大进步。-2009 ASCO大会患者应该得到更好的治疗EGFR基因突变检测是走向肺癌个体化治疗的关键用于EGFR突变检测的标本肿瘤组织肿瘤组织金标准；金标准；其它样本：其它样本： 外周血（血浆、血清）外周血（血浆、血清） 细胞学细胞学 （胸水癌细胞、痰液细胞学）（胸水癌细胞、痰液细胞学） 支气管刮取物支气管刮取物 仍需进一步研究确定这些样本在临床实践及诊断中的应用外周血标本检测结果与肿瘤组织的一致率约为50%,假阳性率为0.11. AZ Data on file18192120N-lobeTra
14、nsmembraneregionExtracellulardomain ATP binding cleftC-lobeA-loopChelixP-loopTK domainRegulatory domain突变频率分布(占所有突变的百分比)文献综述亚洲研究非亚洲研究主要突变类型文献病例数(n=1523)文献病例数(n=583)1919 外显子缺失外显子缺失51%51%93%93%58%58%90%90%2121外显子点突变外显子点突变 L858R L858R42%42%32%32%20外显子突变2%6%18外显子点突变G719A/C3%2%21外显子点突变L861Q1%1%EGFR基因敏感突变
15、的分布类型某些患者有超过一种突变类型AstraZeneca 2009编码EGFR蛋白的基因位于7号染色体上测序法与ARMS法比较测序法测序法ARMS敏感度10-30%1%FFPE标本成功率低高商用试剂盒无有流程与速度复杂/慢简单/快数据分析要求高低试剂成本低略高仪器成本高低12家可独立进行EGFR检测的医院医科院肿瘤医院北京肿瘤医院301医院307医院北京胸科医院复旦肿瘤医院上海胸科医院长海医院上海肺科医院华西医院四川省肿瘤医院中山大学肿瘤医院广东省人民医院医院检测方法中山大学肿瘤医院TaqMan法四川大学华西医院ARMS法复旦大学肿瘤医院测序法上海胸科医院ARMS法长海医院测序法301医院测序法307医院测序法医科院肿瘤医院ARMS法北京肿瘤医院dHPLC法天津肿瘤医院测序法河南省肿瘤医院ARMS法郑大附一院ARMS法广东省人民医院ARMS法测序法山西肿瘤医院河南省肿瘤医院郑大附一院天津肿瘤医院青医附院另有6家医院在准备中Thankyou!
