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1、药物的杂质检查药物的杂质检查主要内容主要内容一般杂检查法一般杂检查法1特殊杂质检查法特殊杂质检查法2概概 述述解决以下四个问题？解决以下四个问题？1、什么是杂质？、什么是杂质？2、药物中杂质从哪里来？、药物中杂质从哪里来？3、杂质如何分类？、杂质如何分类？4、一般杂质检查项，及原理、一般杂质检查项，及原理什么是杂质？什么是杂质？v1.有有毒副作用毒副作用的物质的物质 v2. 本身无毒副作用，但本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效影响药物的稳定性和疗效的物质的物质v3.本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但效，但影响药物的科学管理影响药物的科学
2、管理的物质的物质杂质的来源杂质的来源 生产中引入生产中引入未反应原料未反应原料中间体中间体副产物副产物降解产物降解产物金属器皿金属器皿 两大来源两大来源两大来源两大来源 贮藏过程中产生贮藏过程中产生水解水解氧化氧化分解分解异构化异构化晶型转变晶型转变聚合或潮解聚合或潮解杂质的分类杂质的分类T特殊杂质特殊杂质氯化物氯化物硫酸盐硫酸盐铁盐铁盐重金属重金属砷盐砷盐水分水分易炭化物易炭化物炽灼残渣炽灼残渣有机溶剂残留等有机溶剂残留等收载在收载在15药典四部药典四部通则通则0800 一般杂质一般杂质某一个或某一类某一个或某一类生产或贮藏过程生产或贮藏过程引入的杂质引入的杂质收载在正文项下收载在正文项下杂
3、质检查方法杂质检查方法杂质限量计算杂质限量计算F药物中药物中允许杂质存在允许杂质存在的最大量的最大量F百分之几百分之几F百万分之几百万分之几(PPM)杂质的限量杂质的限量检查检查杂质的最大允许量杂质的最大允许量杂质限量杂质限量= X 100% 供试品量供试品量C标标V V标标杂质限量杂质限量= X 100% 供试品量供试品量对照法对照法一般杂质检查法一般杂质检查法F 氯化物检查法氯化物检查法F 硫酸盐检查法硫酸盐检查法F 铁盐检查法铁盐检查法F 重金属检查法重金属检查法F 砷盐检查法砷盐检查法F 溶液的澄清度检查溶液的澄清度检查F 溶液颜色检查法溶液颜色检查法F 干燥失重测定法干燥失重测定法F
4、 水分测定法水分测定法F 易炭化物检查法易炭化物检查法F 炽灼残渣检测法炽灼残渣检测法F 有机溶剂残留有机溶剂残留氯化物检查法氯化物检查法1. 原理原理 比浊法比浊法氯化物在氯化物在硝酸硝酸酸酸性条件下与性条件下与硝酸银反应硝酸银反应, 生成氯化银白色浑浊。生成氯化银白色浑浊。 Cl-+Ag+ H+ AgCl样品管对照管1.0mL用水稀释至用水稀释至50mL操作方法操作方法(对照法对照法)结果观察方法结果观察方法 暗处放置暗处放置5min5min ( (避免避免AgClAgCl分解分解) )氯化物检查法氯化物检查法供试溶液所显乳供试溶液所显乳光浅于对照溶液光浅于对照溶液符合规定符合规定注意事项
5、注意事项v氯化物浓度以氯化物浓度以50ml中含中含50-80g为宜。此范围氯化物所显示浑浊为宜。此范围氯化物所显示浑浊度明显度明显便于比较便于比较。v加加硝酸硝酸可避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银、氧化银可避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银、氧化银沉淀的干扰沉淀的干扰，且可加速氯化银沉淀的生成，并产生较好的乳浊。酸度以且可加速氯化银沉淀的生成，并产生较好的乳浊。酸度以50ml中含中含硝酸硝酸10ml为宜。为宜。v供试品如带有颜色，可采用供试品如带有颜色，可采用内消法内消法解决。（中国药典）解决。（中国药典）v供试品需供试品需过滤过滤时，需要先用含有硝酸的水洗净滤纸中的氯离子。时，需要先用含有硝酸的水洗净
6、滤纸中的氯离子。v供试品和对照溶液要供试品和对照溶液要平行平行进行。进行。硫酸盐的检查硫酸盐的检查原理：原理：SOSO4 422 + Ba + Ba2+2+BaSOBaSO4 4(白色浑浊白色浑浊) )与一定量标准硫酸钾溶液按同法操作所得结果比较与一定量标准硫酸钾溶液按同法操作所得结果比较酸及酸度：酸及酸度：加稀加稀HClHCl使成酸性，可防止使成酸性，可防止BaCOBaCO3 3,Ba,Ba3 3(PO(PO4 4) )2 2 形成。形成。（以以50mL50mL中含有稀盐酸中含有稀盐酸2mL2mL，pHpH为为1 1为宜为宜，酸度过高，会使硫酸钡溶解度，酸度过高，会使硫酸钡溶解度增大，影响灵
7、敏度。）增大，影响灵敏度。）SOSO4 422的浓度：的浓度：0.10.10.5mg SO0.5mg SO4 4 /50ml /50ml为宜，相当于标准硫为宜，相当于标准硫酸钾溶液（酸钾溶液（0.10.1mgSOmgSO4 4/ml /ml ）1.01.05.0ml5.0ml。注意：溶液浑浊或有色的处理方法： 与Cl检查法相似供试品显色，立即与同法制成的对照溶液比较加水溶解25ml稀HCl 4ml过硫酸铵 50mg加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液3ml加水定容铁盐检查法铁盐检查法铁盐检查法铁盐检查法原理：原理：FeFe3+3+ +6SCNFe(SCN)6 +6SCNFe(SCN)633（红色
8、）（红色）反应在反应在HClHCl酸性中进行，可防止酸性中进行，可防止FeFe3+3+水解，经验得，以水解，经验得，以50mL50mL溶液中含有盐溶液中含有盐酸酸4ml4ml为宜。为宜。FeFe3+3+的浓度：的浓度：10105050g Feg Fe3+3+/50ml/50ml为宜，相当于标准硫酸铁铵溶液为宜，相当于标准硫酸铁铵溶液 FeNHFeNH4 4(SO4)(SO4)2 212H12H2 2O O 1.01.05.05.0ml (10ml (10gFegFe3+3+/ml/ml) )（此范围时，溶液的色泽梯此范围时，溶液的色泽梯度明显度明显）FeFe的存在形式：的存在形式： FeFe2
9、+2+无此反应，需加入氧化剂无此反应，需加入氧化剂过硫酸铵过硫酸铵氧化氧化FeFe2+2+ Fe Fe3+3+，同时，同时防止由于光线使硫氰酸铁还原或分解褪色防止由于光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。或加硝酸处理，但需加热煮沸除去。或加硝酸处理，但需加热煮沸除去NONO。硫氰酸铵作用：硫氰酸铵作用：可逆反应，加过量的硫氰酸铵，可以增加生成的配位离子的稳可逆反应，加过量的硫氰酸铵，可以增加生成的配位离子的稳定性，提高反应灵敏度，同时，消除因氯化物等与铁盐形成配位化合物的干扰。定性，提高反应灵敏度，同时，消除因氯化物等与铁盐形成配位化合物的干扰。注意事项注意事项v标准硫酸铁铵配制标准硫酸铁铵配制时为防
10、止水解，需加适量硫酸时为防止水解，需加适量硫酸v供试品与对照品供试品与对照品色调不一致或呈色浅色调不一致或呈色浅：可加正丁醇或异戊醇提取：可加正丁醇或异戊醇提取v环状结构环状结构的有机药物：需经炽灼破坏后测定的有机药物：需经炽灼破坏后测定重金属检查法重金属检查法 四种方法四种方法 硫代乙硫代乙 酰胺法酰胺法 炽灼检查法炽灼检查法 硫化钠法硫化钠法 微孔滤膜法微孔滤膜法指在实验条件下，指在实验条件下，能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属盐能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属盐如银、铅、汞、镉、锑、锡、砷、锌、钴、镍等如银、铅、汞、镉、锑、锡、砷、锌、钴、镍等铅易蓄积中毒，以此为代表。铅易蓄积中毒
11、，以此为代表。重金属检查法重金属检查法2015年版ChP收载3种方法: 第一法 硫代乙酰胺法第二法 炽灼后的硫代乙酰胺第三法 硫化钠法原理：硫代乙酰胺在弱酸性条件下水解，产生硫化氢，与重金属离子生成原理：硫代乙酰胺在弱酸性条件下水解，产生硫化氢，与重金属离子生成黄黄色到棕黑色的硫化物色到棕黑色的硫化物均匀混悬液。与一定量标准铅溶液经同法处理颜色均匀混悬液。与一定量标准铅溶液经同法处理颜色比较。比较。 CH3CSNH2 + H2O CH3CONH2 +H2S H2S = 2H+ + S2 Pb2+ + S2 PbS（黄黄-黑）黑）第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法pH3.5 标准液：标准液：
12、取取Pb(NO3)2，先配成储备液，先配成储备液(为防水为防水 解），临用时再稀释成解），临用时再稀释成10ugPb/ml 标准液浓度：标准液浓度：以以1020ugPb/25ml为宜，相当于为宜，相当于标准铅溶液标准铅溶液1-2mL样品管对照管监控管同法操作注意事项：注意事项：v本法适用于溶于水、稀酸、或乙醇的药物。合适的酸度为pH3.0-3.5，硫化铅沉淀较完全。v供试品溶液有色：供试品溶液有色：在对照管中加少量稀焦糖溶液，（也可加其他无干扰的指示剂等）使两管色调一致。如果外消色法不能消除干扰，可采用内消色法。v供试品含有微量供试品含有微量Fe3+ ：会氧化H2S析出S，可加VitC 0.5
13、-1.0g，使Fe3+ Fe2+，同时在对照管中加等量的VitC，再依法测定1.该法适用于在水中难溶，或能与重金属离子形成配位化合物而影响检查的有机药物。2.标准管同法处理(空白)。3.残渣加盐酸使重金属成为氯化物，于水浴上蒸干，赶除残留盐酸。4.炽灼温度应控制在500600C 温度越高，重金属损失越多5.含钠或氟有机物（安乃近、诺氟沙星）炽灼时会腐蚀瓷坩埚，改用铂或石英坩埚第二法第二法 炽灼破坏后硫代乙酰胺法炽灼破坏后硫代乙酰胺法马弗炉马弗炉第三法第三法 硫化钠法硫化钠法v适用于溶于碱性水溶液而难溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的药物。v原理：在碱性条件下，以硫化钠为显色剂，生成PbSv方法：取
14、供试品适量+NaOH+H2O溶解+Na2S试液，与一定量标准铅液同法处理后的颜色比较v注意：硫化钠试液对玻璃有腐蚀，久置产生絮状物，应临用新配砷盐检查法砷盐检查法 古蔡氏法古蔡氏法方法方法方法方法 二乙基二硫代二乙基二硫代氨基甲酸银法氨基甲酸银法（Ag-DDC）古蔡氏法装置古蔡氏法装置Ag-DDC法装置法装置砷盐检查法砷盐检查法古蔡氏法古蔡氏法 原理：原理：金属锌与酸作用产生新生态的氢，金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中砷反应，生成砷化氢气体，遇溴与药物中砷反应，生成砷化氢气体，遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑。化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑。AsOAsO3 33 3+3Zn+9H+3Zn+
15、9H+ + AsH AsH3 3+3Zn+3Zn2+ 2+ +3H+3H2 2O O AsHAsH3 3+ 2HgBr+ 2HgBr2 2 ( (试纸试纸) ) 砷斑砷斑 砷斑：砷斑： As(HgBr)As(HgBr)3 3 ( (黄色黄色) ) AsH(HgBr)AsH(HgBr)2 2( (棕色棕色) ) As2Hg3 (棕黑色)KI、SnCl2的作用：还原五价砷醋酸铅棉花作用：吸收产生的硫化氢气体二乙基二硫代氨基甲酸银法二乙基二硫代氨基甲酸银法(Ag-DDC法法)AsH3+ 6Ag(DDC) +3吡啶 As(DDC)3 + 6Ag(胶态) +3吡啶HDDC红色胶态银目视比色法510nm
16、测定A值干燥失重检查法干燥失重检查法干燥失重：是指药物在规定的条件下经干燥后所减失的重量。主要指水分，也包括其他挥发性杂质。1.常压干燥法常压干燥法常压恒温干燥法常压恒温干燥法 常压室温干燥法常压室温干燥法 2.减压干燥法减压干燥法 减压恒温干燥法减压恒温干燥法 减压室温干燥法减压室温干燥法 干燥失重检查法干燥失重检查法鼓鼓风风烘烘箱箱减减压压烘烘箱箱扁形称量瓶扁形称量瓶减压玻璃干燥器减压玻璃干燥器一、常压恒温干燥法一、常压恒温干燥法v本法适用于本法适用于受热易分解受热易分解或或挥发性挥发性的药物。的药物。 将将样品置干燥器内干燥至恒重样品置干燥器内干燥至恒重恒重：连续两次干燥或炽灼后重量差异
17、在恒重：连续两次干燥或炽灼后重量差异在0.3mg以下，干燥至恒重的各次称重应在继续干燥以下，干燥至恒重的各次称重应在继续干燥1h后进后进行。行。干燥温度一般为干燥温度一般为105，含结晶水的不易除去水，含结晶水的不易除去水，可升高温度。如硫酸奎尼丁可升高温度。如硫酸奎尼丁 120平铺厚度：不得过平铺厚度：不得过5mm，疏松物不得过，疏松物不得过10mm。药物含有大量的水，熔点又低，药物含有大量的水，熔点又低，105熔化，应该熔化，应该先在低温下干燥，除去大部分水后再于规定温度干先在低温下干燥，除去大部分水后再于规定温度干燥至恒重。如硫代硫酸钠燥至恒重。如硫代硫酸钠 48二、常压室温干燥法二、常
18、压室温干燥法v本法适用于本法适用于受热易分解受热易分解或或挥发性挥发性的药物。的药物。 将将样品置干燥器内干燥至恒重样品置干燥器内干燥至恒重常用的干燥剂为硅胶、硫酸、五氧化二磷常用的干燥剂为硅胶、硫酸、五氧化二磷三、减压恒温干燥法三、减压恒温干燥法v本法适用于本法适用于熔点低熔点低或或对热不稳定但能耐受一定对热不稳定但能耐受一定温度及水分难以赶除温度及水分难以赶除的药物。的药物。 减压条件下，减压条件下，可降低干燥温度和缩短干燥时间。可降低干燥温度和缩短干燥时间。 常用干燥剂有：五氧化二磷五氧化二磷吸水效力强，但P2O5吸水后产生H3PO4，若样品对酸不稳定，可能会受影响四、减压室温干燥法四、
19、减压室温干燥法v本法适用于本法适用于熔点低熔点低或或不能加热不能加热的药物。的药物。 常用干燥剂有：硅胶、硫酸、无水氯化钙、五氧化二磷等。其中五氧化二磷吸水效力最强，但P2O5吸水后产生H3PO4，若样品对酸不稳定，可能会受影响样品炽灼残渣检查炽灼残渣检查v定义：系指有机药物经炭化或挥发性无机药物加定义：系指有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼所产生的热分解后，高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质非挥发性无机杂质的硫酸盐的硫酸盐。v方法：供试品置方法：供试品置恒重恒重的坩埚中，缓缓炽灼至炭化，的坩埚中，缓缓炽灼至炭化，放冷后加硫酸湿润，低温加热至硫酸蒸气除尽后放冷后加硫酸湿润，低温加
20、热至硫酸蒸气除尽后，于，于高温（高温（700800）炽灼至完全灰化，炽灼至完全灰化，放冷，称重，放冷，称重，再炽灼至恒重再炽灼至恒重v限量一般控制在限量一般控制在0.1-0.2%，取样量为，取样量为1-2g炽灼残渣检查炽灼残渣检查v遗留的炽灼残渣遗留的炽灼残渣需留作重金属检查时需留作重金属检查时， 炽灼温度炽灼温度应控制在应控制在500-600 Cv炽灼至恒重的第二次称重应在规定温度继续炽灼炽灼至恒重的第二次称重应在规定温度继续炽灼30分钟以上分钟以上v恒重恒重连续二次称重重量差连续二次称重重量差0.3mgv含氟、钠药物对磁坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚含氟、钠药物对磁坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚-sunxinran
