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1、抗凝药物抗凝药物 刘瑜新刘瑜新凝血系统药物凝血系统药物-抗血小板、抗凝、促凝、止血、溶栓的区别抗血小板、抗凝、促凝、止血、溶栓的区别血管损伤血管损伤血管内皮下组织暴露血管内皮下组织暴露血小板激活血小板激活(粘附、聚集、释放粘附、聚集、释放)诸凝血因子被激活诸凝血因子被激活启动凝血过程级联反应启动凝血过程级联反应血小板血栓血小板血栓血凝块（红血栓）血凝块（红血栓）纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶血凝块缩小溶解血凝块缩小溶解抗血小抗血小板药板药（+）（-）（-）促进凝血因子促进凝血因子合成合成-VK抑制凝血因子抑制凝血因子合成合成-香豆素香豆素灭活某些凝血灭活某些凝血因子因子-肝素肝素（+）尿激酶、链
2、激酶尿激酶、链激酶（-）氨甲苯酸氨甲苯酸溶栓药溶栓药抗凝药抗凝药促凝药促凝药止血药止血药凝血过程凝血过程纤纤维维蛋蛋白白原原、凝凝血血酶酶原原、组组织织因因子子、钙钙离离子子、易易变变因因子子、稳稳定定因因子子、抗抗甲甲种种血血友友病病球球蛋蛋白白、抗抗血血友友病病因因子子乙乙、斯斯多多特特柏柏劳劳因因子子（stuart-prower factor)、抗抗血血友友病病因因子子丙丙、接接触触因因子子、纤纤维维蛋蛋白白稳稳定定因因子子、是是因因子子 的活化形式，不是独立的因的活化形式，不是独立的因子。子。分类分类药物药物机制机制凝血凝血酶间酶间接抑接抑制剂制剂肝素、低分子肝素、低分子肝素（依诺肝肝
3、素（依诺肝素、那曲肝素、素、那曲肝素、达肝素等）达肝素等）肝素与抗凝血酶肝素与抗凝血酶（AT-）结合，形成肝）结合，形成肝素素AT-复合物；增强抗凝血酶复合物；增强抗凝血酶活性数百活性数百倍，抗凝血酶倍，抗凝血酶使凝血因子，如凝血酶使凝血因子，如凝血酶a、因子因子a、a、a、a和等灭活。和等灭活。维生维生素素K拮抗拮抗剂剂香豆素及其衍香豆素及其衍生物、华法林生物、华法林使肝脏微粒体内的维生素使肝脏微粒体内的维生素K失活，从而干扰失活，从而干扰维生素维生素K依赖的凝血因子包括依赖的凝血因子包括、的合成。的合成。 凝血凝血酶直酶直接抑接抑制剂制剂水蛭素及其衍水蛭素及其衍生物、比伐卢生物、比伐卢定、
4、达比加群定、达比加群直接与凝血酶直接与凝血酶a结合形成复合体，使凝血酶结合形成复合体，使凝血酶灭活。灭活。a抑抑制剂制剂利伐沙班、依利伐沙班、依度沙班、阿哌度沙班、阿哌沙班等沙班等抑制凝血因子抑制凝血因子a。抗凝血药物分类抗凝血药物分类凝血酶间接抑制剂凝血酶间接抑制剂特征特征肝素肝素低分子肝素低分子肝素平均分子量12000-150004000-6500给药途径弹丸式注射+静脉持续输注皮下注射，静脉注射是否需要调整剂量是否抗FXa活性/抗FIIa活性1:146:1与血浆蛋白结合高低与血管内皮细胞结合是否与血小板结合是否增加血管通透性是否致血小板减少+与鱼精蛋白结合1mg中和100u1mg中和10
5、0u活化纤溶作用+低分子肝素较肝素并发出血少低分子肝素所带负电荷不及肝素，与肝素结合蛋白亲和力低，不易清除，作用时间长低分子肝素较肝素对血小板作用弱，血小板减少症的发生率低低分子肝素不需要监测APTT、不需调整剂量、不需静脉持续给药不同低分子量肝素不应同时或交替使用；不同低分子量肝素不应同时或交替使用；皮下注射同等剂量是，抗凝活性钙盐皮下注射同等剂量是，抗凝活性钙盐钠盐；钙盐较少出血皮肤瘀斑；钠盐；钙盐较少出血皮肤瘀斑； 磺达肝癸钠是一种人工合成的、活化因子X选择性抑制剂。其抗血栓活性是抗凝血酶III(ATIII)介导的对因子Xa选择性抑制的结果。 通过选择性结合于ATIII，磺达肝癸钠增强了
6、(大约300倍)ATIII对因子Xa原来的中和活性。 而对因子Xa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。 磺达肝癸钠不能灭活凝血酶(活化因子II)，并对血小板没有作用，不引起HIT。磺达肝葵钠磺达肝葵钠维生素维生素K拮抗剂拮抗剂 -华法林华法林 1933年，32岁的化学副教授卡尔保罗林克（Karl Paul Link），三叶草。 1940年林克从发霉的三叶草中最终分离出了具有抗凝血作用的物质，确定了它的结构并能进行人工合成，命名为“双香豆素”。 1948华法林出现。 此后的若干年内，华法林一直被作为老鼠药使用。 1951年的以外，华法林开发用于人。 1954年，华法林
7、被FDA正式批准使用。 1955年美国总统艾森豪威尔因为心脏病接受华法林治疗。从此华法林登山历史舞台。 华法林作用机制华法林作用机制凝血因子凝血因子 有活性的凝血因子有活性的凝血因子环氧型环氧型VKVK环氧化物环氧化物还原酶还原酶维生素维生素K还原酶还原酶华法林华法林竞争性抑制竞争性抑制特点：1 1、口服有效、作用强、生物利用度高、作用维持时间长；、口服有效、作用强、生物利用度高、作用维持时间长；2 2、起起效效慢慢、治治疗疗窗窗窄窄、剂剂量量变变异异性性大大、影影响响因因素素多多，需需要要实实验验室室监监测测使用。使用。临床问题：1 1、平衡获益和风险？卒中评分和出血评分？、平衡获益和风险？
8、卒中评分和出血评分？2 2、剂量的选择与调整？、剂量的选择与调整？3 3、INRINR异常升高的处理？异常升高的处理？4 4、与抗血小板药物的合用问题？、与抗血小板药物的合用问题？5 5、与肝素的桥接问题？、与肝素的桥接问题？6 6、围手术期的处理？、围手术期的处理？7 7、药物相互作用的问题？、药物相互作用的问题？华法林的特点和临床问题华法林的特点和临床问题水蛭素水蛭素比伐卢定比伐卢定阿加曲班阿加曲班达比加群酯达比加群酯来源水蛭吐液提取人工合成（水蛭素衍生物）人工合成人工合成（非肽类）是否为前体药否否否是代谢途径-肾脏肝脏肾脏给药途径静注、肌注、皮下静脉注射（不可肌注）静脉输注口服适应症AM
9、I辅助溶栓，动静脉血栓病，ATIII缺乏和血小板减少的抗凝择期PCI术抗凝慢性动脉闭塞症患者的四肢溃疡，静息痛及冷感的改善非瓣膜房颤抗凝凝血酶直接抑制剂凝血酶直接抑制剂a抑制剂抑制剂特点：特点：1、抑制凝血瀑布中单个凝血因子、抑制凝血瀑布中单个凝血因子Xa；2、固定剂量；、固定剂量；3、不需常规检测凝血功能；、不需常规检测凝血功能；4、药物和食物相互作用少；、药物和食物相互作用少；5、颅内出血并发症少；、颅内出血并发症少；6、半衰期短，停药后失效快，用药依从性要求高；、半衰期短，停药后失效快，用药依从性要求高；7、肾功能不全患者需要调整剂量；、肾功能不全患者需要调整剂量；8、尚无法评估抗凝强度
10、；、尚无法评估抗凝强度；9、无特异性拮抗剂、无特异性拮抗剂华法林华法林达比加群达比加群利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班给药途径给药途径口服口服口服口服口服口服口服口服口服口服作用靶点作用靶点维维K环氧化物环氧化物还原酶还原酶凝血酶（凝血酶（II因子）因子）Xa因子因子Xa因子因子Xa因子因子起效时间起效时间3-5天天2小时小时2-4小时小时3小时小时剂量剂量可变，可变，1次次/天天150mg，2次次/天天20mg，1-2次次/天天5mg，2次次/天天60mg，1-2次次/天天半衰期半衰期40小时小时14-17小时小时7-11小时小时8-14小时小时9-11小时小时药物相互作用药物相互作用位点位点CYP2C9P-gp转运子抑转运子抑制剂制剂CYP3A4和和P-gp转运子转运子CYP3A4CYP3A4和和P-gp转运子转运子食物影响吸收食物影响吸收-否否增加增加39%很少很少增加增加6-22%经肾脏消除率经肾脏消除率无无80%35%27%50%常规检测凝血常规检测凝血需要需要不需要不需要不需要不需要不需要不需要不需要不需要对抗剂对抗剂维生素维生素K无无无无无无无无抗凝药物的比较抗凝药物的比较请各位批评指正！请各位批评指正！Thanks for Your times!
